Farmacologia na Endocrinologia Parte 1

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Gustavo Moreno T19
Aula 9: Farmacologia na Endocrinologia Parte 1
Inter-relações dos hormônios hipotalâmicos-hipofisários-glândulas periféricas
	Hormônio hipotalâmico
	Hormônio hipofisário
	
Órgão alvo
	Hormônio da glândula periférica e outros estímulos
	Hormônio liberador de somatotrofina (GHRH)
	Somatotrofina ou GH
	Fígado, osso, adipócitos, músculo
	IGF1, grelina gástrica, secretagogos, obesidade, terapia estrogênica
	Somatostatina
	Inibe GH e TSH
	-
	-
	Hormônio liberador de corticotrofina (CRH)
	Adrenocorticotrofina (ACTH)
	Córtex da adrenal
	Glicocorticoides, mineralocorticoides, androgênios
	Hormônio liberador de tireotrofina (TRH)
	Tireotrofina (TSH)
	Tireoide
	T4, T3, calcitonina
	Hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH ou LHRH)
	Hormônio folículo estimulante (FSH) Hormônio luteinizante (LH)
	Ovários e testículos
	Testosterona, estrogênio, progesterona, inibinas
	Hormônio liberador de prolactina (TRH)
	Prolactina
	Mama, outros tecidos
	Sucção dos mamilos
	Inibidor da prolactina
	Prolactina
	-
	-
	
	Vasopressina (ADH)
	Vasos sanguíneos, rins
	
	
	Ocitocina
	Útero
Mamas
	Sucção dos mamilos
Funções fisiológicas dos hormônios hipofisários:
	Hormônio do crescimento (GH):
	Aumento longitudinal da estatura, aumento da densidade mineral óssea, ganho de massa muscular, aumento da filtração glomerular, diferenciação de pré-adipócitos, desenvolvimento e função do sistema imunológico
	Adrenocorticotrofina (ACTH):
	Aumento da síntese e secreção de glicocorticoides, mineralocorticoides e androgênios adrenocorticais, ação melanócito estimulante
	Tireotrofina (TSH):
	Aumento do tamanho e vascularização da tireóide, estimulação da secreção de T3 e T4
	FSH:
	Crescimento folicular ovariano, esteroidogênese em células da granulosa (produção de 17-B-estradiol), crescimento testicular, estímulo da maturação do esperma, aumento das concentrações testiculares de testosterona
	LH:
	Síntese de androgênios em células da teca,
ovulação, aumento da produção de testosterona por células de Leydig testiculares
	Prolactina (PRL):
	Aumento da produção de leite, diferenciação de glândulas mamárias e produção de proteínas lácteas (caseína e lactoalbumina), participação na regulação do equilíbrio hidrossalino, maturação folicular e esteroidogênese gonadal
	Ocitocina: 
	Aumento das contrações uterinas em trabalhos de parto, dilatação da cérvice uterina, excitação sexual e orgasmo, contrações das células mioepiteliais mamárias, favorecem a ejeção de leite.
	ADH:
	Vasoconstrição, aumento da PA, aumento do
tônus arterial e resistência periférica, diminuição da perda sanguínea, aumento da reabsorção renal de água e diminui a diurese.
Distúrbios da tireoide:
Hipotálamo – secreção de TRH (estimula tireotrofos e lactotrofos) ⇒ liberação hipofisária de TSH; síntese de TSH ⇒ Gs e Gq ⇒ Tireóide (T4 / T3) ⇒ Tecidos periféricos
*Gs →captação do iodeto, a transcrição da tireoglobulina, ativação da tireoperoxidase e atividade do simportador Na-iodeto.
*Gq → regulação do efluxo de iodeto, produção de peroxidase e iodação da tireoglobulina
Síntese e secreção de hormônios tireoidianos:
6 etapas:
I. Transporte ativo do Iodeto através da membrana basal para dentro da célula foliculares para dentro da célula tireoidiana (captação), estimulada pelo TSH.
II.  Oxidação do iodo e iodação dos resíduos tirosina da tireoglobulina (TG), formando o MIT e DIT.
III. Acoplamento das moléculas de iodotirosina à tireoglobulina para formar T3 (1MIT + 1 DIT) e T4 (2 DIT).
IV. Proteólise da TG com liberação de iodotirosinas.
V. Desiodação das iodotironinas dentro da célula tireoidiana com conservação e reutilização do iodo liberado.
VI. Em alguns casos 5’-desiodação intratireoidiana de T4 em T3. 80% T3 origina-se da deiodinação nos tecidos periféricos (desiodinase tipo 1).
Ações dos hormônios tireoidianos:
-Efeitos no desenvolvimento do feto
-Aumenta o consumo de oxigênio e geração de calor (Aumento Taxa de metabolismo basal)
-Efeitos cardiovasculares – aumento da contratilidade muscular, aumento do tônus diastólicos, aumento dos receptores beta adrenérgicos
-Efeitos simpáticos – aumento dos receptores beta adrenérgicos, amplia a ação das catecolaminas
-Efeitos pulmonares – mantém as respostas normais a hipóxia e hipercapnia
-Aumento de O2 para os tecidos
-Estimulam motilidade gastrointestinal
-Aceleram a renovação esquelética, aumento da síntese de proteínas estruturais, ativação de osteoclastos e osteoblastos.
-Estimulam a síntese e degradação do colesterol (aumento dos receptores de LDLc)
Hipotireoidismo
-Síndrome clínica decorrente da redução da concentração ou da ação dos HT no organismo com prejuízo das atividades biológicas
-Classificação:
–Primário (99% dos casos)
–Secundário (estímulo insuficiente da tireóide pelo TSH) → problema na hipófise
–Terciário (estímulo insuficiente dos tireotrofos pelo TRH) → problema no hipotálamo
-Pode ser classificado em congênito ou adquirido (causa mais frequente é autoimune → tireoidite de Hashimoto)
-Hipotireoidismo clínico → TSH elevado e T4 total e livre reduzido!!
-Hipotireoidismo subclínico → TSH elevado e T4 total e livre normal!!
Obs: na maioria das vezes são assintomáticos ou tem sintomas que não são expressivos
Obs: O tratamento começa quando o paciente apresenta TSH >10 ou quando tem manifestação clínica com valores entre 5 e 10, ou quando o paciente com idade fértil que tenha intenção de engravidar e esteja assintomática, mas, mesmo assim tenha valores entre 5 e 10.
Tratamento:
Levotiroxina sódica**:
-Meia vida longa
Facilmente convertida a T3 – facilita a titulação de dose e reduz risco de induzir ao hipertireoidismo.
-A absorção oral varia entre 40 a 80%, principalmente em jejuno e íleo proximal.
Melhor absorção em jejum*
-Reduz absorção
Alimentos, soja e fibras dietéticas
-Dose indicada: 1,0 a 1,7 ug/kg (peso ideal)
Ajustes a cada 4 a 6 semanas (iniciar com a menor dose e vai acompanhando até atingir a normalidade com exames laboratoriais)
-Meta terapêutica → TSH e T4 dentro da faixa da normalidade (THS 0,5 - 2 // T4L 1 - 1,8)
Interações medicamentosas: 
*Fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos, sertralina – aceleram o metabolismo hepático → pode necessitar ajuste da dose.
*Amiodarona, betabloqueadores e glicocorticóides: inibem a conversão periférica de T4 em T3 (diminuem T3 circulante e aumento de TSH) → aumento de dose
*Colestiramina antiácidos, carbonato de cálcio, sulfato ferroso – reduzem a absorção no TGI → tomadas distante do horário da levotiroxina (pelo menos 1 a 2h)
*Os excipientes utilizados na composição do comprimido podem interferir na absorção da levotiroxina, por isso em caso de troca na marca utilizada deve-se repetir os exames em 4 a 6 semanas para avaliar a necessidade de ajustes.
*Euthyrox, levotiroxina genérica e synthroid contém lactose como excipiente
Hipertireoidismo:
Definição:
Tireotoxicose decorrente de hiperatividade da glândula tireóide (aumento da produção)
	–Tireotoxicose: manifestações clínicas do excesso dos hormônios tireoidianos na circulação periférica
–Hipertireoidismo: manifestações clínicas decorrentes do aumento da produção da glândula (e nem sempre a tireotoxicose é decorrente do aumento da atividade da glândula)
Causa:
-Doença de Graves: autoimune (TRAB) – principal causa
*TRAB +, pode ter anti-TPO elevado
-Bócio multinodular tóxico (+ em idosos / “hipertireoidismo de evolução lenta”)
-Adenoma tóxico (nódulo funcionando de maneira autônoma, ele produz excesso de hormônio bloqueando o restante da glândula)
-Induzido por iodo – fenômeno de Jod-basedow (excesso de iodo)
-Mola hidatiforme
-Adenoma produtor de TSH (muito raro - ocorre menos de 1% dos adenomas)
Diagnóstico:
-Hipertireoidismo clínico: TSH suprimido com T4 eT3 elevados
-Hipertireoidismo subclínico: TSH suprimido com T4 e T3 normais
-Na presença de nódulos palpáveis:
Ecografia de tireóide (características benignas ou malignas – PAFF)
Cintilografia (nódulo hiperfuncionante?)
Tratamento:
-Medicamentoso
-Iodo radioativo – I131 (casos refratários)
-Cirúrgico (casosrefratários)
Tratamento:
Tionamidas:
-Inibem a atividade de enzima tirosina-peroxidase, reduzindo a organificação do iodeto e o acoplamento de iodotironinas – reduzindo a produção de T4 e T3
-Indicação: 
Doença de Graves, bócio multinodular (se contraindicação cirúrgica ou I131), preparatório para tratamento cirúrgico ou I131
⇒Metimazol (Tapazol): 
Tempo de ação mais prolongados a tomada ao dia, dose de 30 a 40 mg/dia
⇒Propiltiouracil: 
Além da inibição da tirosina-peroxidase, inibe a deiodinação periférica do T4 em T3; 
Tempo de ação curto (3 tomadas/d); dose 300 a 400 mg/dia (preferência em gestantes, porque tem menor transferência placentária)
-Reação adversa:
Mais frequente: rash cutâneo, urticária, náuseas, vômitos, incômodo epigástrico, artralgia, parestesia, perda de cabelo, cefaleia e mialgia
Mais grave: aplasia medular, hepatite, periarterite e síndrome semelhante ao lúpus eritematoso sistêmico.
Associar uso de betabloqueadores:
-Úteis para reduzir os sinais de tireotoxicose reduzindo a conversão periférica de T4 em T3
-Propranolol: 20 a 80 MG a cada 6 a 12 horas
-Atenolol: 50 a 100 mg a cada 24 horas
Obs: Quando reduz os níveis de TRAB é prognóstico bom (significa que paciente está bem)
 
Hiperprolactinemia:
-Prolactina é produzida pela hipófise, e é inibida pela dopamina e estimulada pelo estradiol e TRH. A sucção do mamilo faz a estimulação para a liberação. Tem a ação de diferenciação das mamas, dos ductos, desenvolvimento dos tecidos glândulas e síntese de proteínas do leite e enzima lactogênio.
Causas:
Fisiológicas:
Gestação, amamentação, estresse exercício físico, refeição, estímulo mamário, estímulo de parede torácica, período neonatal e macroprolactinemia
Farmacológica
Antipsicóticos, antidepressivos (inibidores da recaptação de serotonina, inibidores da monoamina oxidase, tricíclicos), anti-histamínicos, cocaína, anfetaminas, benzodiazepínicos, medicamentos que bloqueiam os receptores dopaminérgicos.
Patológicas:
Distúrbios endocrinológicos: hipotireoidismo primários, SOP, doença de Addison (aumento do ACTH)
Doença não endocrinológica: IRC, insuficiência hepática, LES; anorexia nervosa, epilepsia (pós crise convulsiva), doenças hipotalâmicas e de haste hipofisária e tumores.
Diagnóstico:
-Confirmar a hiperprolactinemia (repetir a dosagem de PRL)
-Excluir a causa medicamentosa
-Excluir a gravidez em mulheres em idade fértil – beta-HCG
-Excluir outras causas secundárias: TSH, creatinina, transaminases
-Hiperprolactinemia sem quadro clínico, excluir macroprolactinemia
-Se forem excluídas todas as causas anteriores, solicita-se uma ressonância magnética (RM) de hipófise.
-Investigar as consequências da hiperprolactinemia: (LH, FSH testosterona ou estrogênio.
Se houver macroadenoma hipofisário, testar outros eixos hormonais hipofisários (acromegalia 30% e cushing 10% co-secreção) e campimetria visual.
	Macroadenoma → > 1 cm // Microadenoma < 1cm
Tratamento:
Objetivo:
-Restaurar níveis hormonais, cessar a galactorreia, restaurar a fertilidade e prevenir osteoporose.
-Induzida por drogas: suspensão da medicação
-Hipotireoidismo: reposição com L-Tiroxina.
Prolactinomas:
-Preferencialmente tratamento medicamentoso (é o único)
Agonista do receptor da dopamina:
–Cabergolina: primeira escolha, maior afinidade pelo receptor D2, tempo de ação prolongado
Dose: 0,5 - 3,5 mg/semana (2x ou mais – tolerabilidade)
Efeitos adversos: náuseas, vômitos, hipotensão postural, síncope, cefaléia e congestão nasal.
–Bromocriptina: tempo de ação curto (3 tomada/dia); menor resposta (não seletivo para D2), efeitos adversos mais intenso
Obs: Não é mais utilizado.
Seguimento do paciente:
Em tratamento com agonista dopaminérgicos (usar em casos de micro e macroadenomas)
Repetir os exames laboratoriais a cada 30 - 90 dias
RNM depende da gravidade do caso:
A cada 3 a 6 meses, se macroprolatinoma
Para microprolactinoma, repetir a cada ano ou a cada 2 anos
Dose da medicação titulada, buscando a normalização dos níveis normais de prolactina e a redução hormonal
Nos pacientes com quadro visual, a reavaliação por exames neuro, oftalmológico deve ser realizada em dias, pois se não houver melhora, a cirurgia está indicada
Depois da normalização dos níveis de prolactina, o seguimento com prolactina sérica e a ressonância magnética anualmente até bianual, se houver estabilidade clínica.
Os pacientes que obtêm controle clínico, com normalização da prolactina e redução de >50% do tamanho do tumor nos macroprolactinomas, ou desaparecimento do tumor (nos microprolactinomas), sem invasão de seio cavernoso, nem proximidade do quiasma óptico, pode manter tratamento clínico suspenso por 2 anos.
Hiperfunção somatotrófica:
	Somatostatina
	Inibe o GH e TSH 
Células secretoras localizam-se na região periventricular, mediatamente acima do quiasma óptico.
	GHRH
	Estimula GH (GHRH é secretado em pulsos e faz com que ocorra secreção em pulsos do GH) – pulsos maiores e mais intensos durante a noite
GH tem ação principal a nível hepático, que estimula a síntese do IGF-1.
IGF-1 age nas cartilagens de crescimento, nos adipócitos, nas células musculares e órgãos
Gigantismo:
Produção excessiva de GH e IGF-1 em idade prépuberal ou puberal resultando em aumento do crescimento longitudinal
Acromegalia:
Produção excessiva de GH e IGF-1 em idade adulta resultando em crescimento de extremidades e partes moles
Mais frequente comparado ao gigantismo
Acromegalia:
Sintomas:
–Alteração craniofacial ⇒ espessamento da calota craniana e do couro cabeludo, protrusão frontal, acentuação dos malares, aumento do nariz, orelhas e lábios, sulcos nasolabiais mais proeminentes, macroglossia, prognatismo e diastema.
–Extremidades ⇒ aumento das mãos, com dedos em “salsicha”, síndrome do túnel do carpo e aumento dos pés, com aumento do número dos sapatos.
–Sistema osteoarticular ⇒ disfunção da ATM, crepitação, limitação de movimentação e artralgias.
–Pele e gêneros ⇒ espessamento da pele, com acentuação das pregas e cicatrizes, hiperidrose, aumento da oleosidade, hipertricose, acantose nigrans, papilomas cutâneos (skin tags) que podem ser sinal de paciente ter lesão tumoral em cólon.
–Respiratórios ⇒ apneia do sono
–Endócrinos ⇒ hiperprolactinemia por efeito haste, DM e hipopituitarismo.
–Psicológicas ⇒ alterações de humor, humor embotado, depressão
–Organomegalias ⇒ aumento de tireoide, cardiomegalia, hepatomegalia, esplenomegalia e intestino redundante.
–Sintomas constitucionais ⇒ fraqueza, fadiga e letargia
–Efeito de massa tumoral ⇒ cefaléia, déficit visual, hipopituitarismo, hiperprolactinemia não tumoral (haste)
Dosagem do GH basal e IGF-1***!!
Obs: se for escolher um dos dois exames, escolhe o IGF-1, devido a sua excreção ser mais constante comparada com o GH basal, que é liberado de forma de “pulsos”.
Recomendações para o diagnóstico:
-Iniciar com dosagem de GH basal e IGF-1 séricos
-Excluir acromegalia se GH <0,4 ng/ml e IGF-1 normal para a idade
-Quando GH basal e IGF01 são indubitavelmente elevados, o TOTG não é obrigatório. 
-Excluir acromegalia se durante o TOTG com GH < 0,4 em qualquer um dos tempos
-Raros casos de acromegalia podem apresentar supressão do GH abaixo de 0,4 durante o TOTG associado, no entanto, a níveis elevados IGF-1
-Após o diagnóstico laboratorial, realizar RNM preferencialmente ou TC de sela túrcica
Tratamento:
-Preferencialmente cirúrgico*
-Objetivo: ressecção ou controle da massa tumoral com preservação do restante da função adenohipofisária, prevendo de recidivas e controle das complicações (cardiovasculares, respiratórias e metabólicas); reduzir a mortalidade
-Tratamento cirúrgico → microcirurgia transesfenoidal
Microcirurgia transesfenoidal:
*Dosagens de GH durante o TOTG e IGF-1 um mês após o procedimento
*Cura: quando o valor menor do GH for < 0,4 com IGF-1 normal para a idade
*Se GH < 0,4 e IGF-1 elevado = repete o IGF-1 três meses após a cirurgia, se IGF-1 normalizar, a gente considera cura. Se não normalizar, a gente considera que paciente não atingiu a cura com o tratamento cirúrgico e vai precisarde tratamento complementar
*3 a 6 meses após a cirurgia repete RNM e nos pacientes com critérios de cura, mantém acompanhamento com GH basal e IGF-1 a cada 6 meses. Nos pacientes que não atingiram critérios de cura, associa medicamento
-Tratamento medicamentoso:
Análogos da somatostatina:
Agonista dopaminérgico
Antagonista do receptor do Gh
Radioterapia
Obs: são mais para tratamento complementar
Medicamentos:
–3 classes de fármacos que podem ser não houver resposta à cirurgia ou não poderem ser operados
Análogos da somatostatina:
Controle inibitório da secreção do GH é primeiramente mediado pela somatostatina inibindo a secreção do GH e a diferenciação celular por ação nos receptores SST (receptor acoplado à proteína G).
→Octreotida 1º geração: ação em receptor tipo 2, SC, 2 a 3x/dia, rápida absorção, absorção máxima de 0,4h, meia vida de eliminação entre 1,7 a 1,9h, duração de ação de até 12h
→Octreotida lar (1º geração): microesferas com distribuição mais uniforme que faz com que sua meia vida seja mais prolongada. Administração por via IM a cada 4 semanas por 3 meses.  Se após esse período o GH > 2,5 e IGF-1 elevado e sintomas clínicos não controlados, elevar a dose para 30 mg a cada 4 semanas. Reações adversas: diarréia, colelitíase, dor abdominal e flatulência.
→Lanreotide (somatuline): (1º geração) atuam no receptor SSTR2 e SSTR5, meia-vida de 23 a 30 dias, via SC profunda, doses 60, 90 e 120mg. 
90mg 4/4 semanas por 3 meses. Se após esse período, GH > 2,5ng/ml, IGF-1 elevado e sintomas clínicos não controlados: ajustar para 120 mg a cada 4 semanas. Reações adversas: diarréia, colelitíase, dor abdominal, náuseas e reações no local da injeção.
→Paseriotide (Signifor): (2º geração) agonista multireceptor (SSTR5, SSTR1, SSTR3, SSTR2); 40 mg/SC a cada 4 semanas, pode ser aumentado para 60 mg, se não houver resposta após 3 meses. 
Reações adversas com incidência acima de 20% são diarreia, colelitíase, hiperglicemia e diabetes melito
Agonista dopaminérgico:
→Cabergolina: administração 1 a 2x/semana, dose varia entre 0,5 a 7mg/semana
Pode associar se não teve resposta clínica
Antagonista do receptor do GH:
→ Pegvisiomanto (somavert): dose de ataque de 40mg, SC, seguido de 10mg/dia a partir do dia seguinte da dose de ataque
Radioterapia
Eixo Hipotálamo-hipófise-adrenal:
–Zona Glomerulosa: sob controle da angiotensina II, potássio, e em maior grau ACTH. Age no equilíbrio hídrico, contém RE liso abundante 
–Zona Fasciculada: sob controle do ACTH, quantidades abundantes de gotículas lipídicas, produz glicocorticóides.
–Zona Reticulada: sob controle do ACTH, desenvolve-se na vida pós-natal, produz andrógenos.
–Zona Medular: sob controle do sistema nervoso autônomo (simpático).
Biossíntese de esteróides adrenais:
Obs: lembrar que são derivados do colesterol
Glicocorticóides: (sistema e efeito)
Vão ter receptores no interior das células
	Metabólico
	Degrada a proteína muscular e aumenta a excreção de nitrogênio; aumenta a gliconeogênese e os níveis plasmáticos de glicose; aumenta a síntese hepática do glicogênio; diminui a utilização dos aminoácidos; aumenta a mobilização de gorduras; redistribui a gordura; apresenta efeitos permissivos sobre o glucagon e efeitos catecolamínicos.
	Hemodinâmico
	Mantém a integridade vascular e a reatividade; mantém a responsividade aos efeitos pressores das catecolaminas;
mantém o volume hídrico.
	Função imune
	Aumenta a produção de citocinas anti-inflamatórias; diminui a produção de citocinas pró-inflamatórias; diminui a inflamação ao inibir a produção de prostaglandinas e leucotrienos; inibe os efeitos inflamatórios da bradicinina e da serotonina; diminui as contagens circulantes dos eosinófilos, basófilos e linfócitos (efeito de redistribuição); compromete a imunidade mediada por célula; aumenta as contagens dos neutrófilos, das plaquetas e das hemácias.
	Sistema nervoso central
	Modula a percepção e a emoção; diminui a liberação do CRH (hormônio de liberação da corticotrofina) e do ACTH (hormônio adrenocorticotrófico).
Hiperfunção adrenal – Síndrome de Cushing:
-Sinais e sintomas associados à exposição prolongada (crônica) e níveis inadequadamente altos de glicocorticóides (exógeno iatrogênica – ou endógeno)
-Doença endógena é rara (5 - 10 casos por milhão/ano): com hipersecreção sustentada de cortisol; perda do ritmo circadiano e perda do feedback normal do eixo H-H-A;
-Exógena: causa mais comum (prevalência de 50% em usuários crônicos GC – oral, inflamatório, dérmico ou oftálmico).
-Quando temos essa suspeita dx precisamos interrogar sobre medicamentos 
Causas:
ACTH-Dependente:
 –Síndrome de Cushing: sexo feminino, idade entre 20 a 40 anos, hipercortisolismo
moderado de evolução lenta, hiperandrogenismo não muito pronunciado quando presente
–Secreção ectópica de ACTH: sexo masculino, idade entre 40 a 60 anos, hipercortisolismo grave e de instalação rápida, com miopatia, hipocalemia com alcalose metabólica, tumor produtor de ACTH que pode ser óbvio como carcinoma pulmonar de pequenas células, feocromocitoma ou não tão óbvio como tumor carcinoide brônquico
ACTH - independente:
–Adenoma adrenal: sexo feminino, idade > 40 anos, hipercortisolismo puro, com androgênios baixos ou indetectáveis
–Carcinoma adrenal: principal causa de síndrome de cushing em crianças, mas também ocorre em adultos. Secreção de múltiplos hormônios (cortisol, androgênios, precursores de esteroidogênese, estradiol), perda de peso, dor abdominal ou em flanco, massa tumoral palpável.
Diagnóstico:
1. Confirmação do hipercortisolismo  com perda do ritmo circadiano: 
Uso de 2 de 3 testes à CUL (3x > VR); cortisol salivar 23h (2x > VR) e supressão com dexametasona (suprimidos quando os valores < 1,8 mcg/dl)
2. Definição da dependência do ACTH: 
Níveis indetectáveis (<10 picogramas/ml) = Sd. Cushing ACTH independente (TU adrenal produtor de cortisol);
ACTH normal / normal alto/ elevado (ACTH geralmente > 15 pg/ml) = sd de Cushing dependente (Doença de Cushing o ACTH está inapropriadamente elevado – ausência do feedback negativo pelos níveis elevados de cortisol).
3. Definição da etiologia: exame de imagem.
Tratamento:
Cirurgia é o tratamento de escolha*
Adenohipofisectomia – na doença de Cushing
Adrenalectomia – TU adrenal
Radioterapia é a 2º escolha
Medicamentos:
Terapia combinada tende a ser mais eficaz, uso de menores doses de cada fármaco, efeito sinérgico, redução da ocorrência de efeitos adversos.
Tratamento medicamentoso:
Usado em DC persistente ou recorrente
Pacientes com contraindicação à cirurgia
Pré-operatório ou enquanto aguardam resultado da radioterapia
Inibidores da esteroidogênese adrenal
Moduladores da secreção de ACTH
Bloqueadores do receptor de GC
Tratamento – inibidores da esteroidogênese adrenal:
	Cetoconazol 400 - 1200mg/dia
	-Bem tolerado, boa eficácia, tem escapes. Inibe a colesterol desmolase, 11beta-hidroxilase e 17-ala-hidroxilase.
-Fenômenos de escape pode ocorrer em até 23% dos casos.
-Efeitos colaterais: sintomas gastrointestinais, erupções cutâneas, aumento das transaminases, hepatite (raramente), ginecomastia, redução da libido em homens.
	Metirapona 500 - 600mg/dia:
	-Potente inibidor da síntese do cortisol da aldosterona (4h após dose inicial); inibição da 11-beta-hidroxilase; cuidado para evitar hipoadrenalismo. 
-Início de ação mais rápido que o cetoconazol.
-Risco de hipocortisolismo maior do eu com o cetoconazol.
-Efeitos colaterais: náuseas, dor abdominal, hirsutismo, acne e irregularidades menstruais em mulheres (por elevação da testosterona).
	Mitotano 
1500 - 9000mg/dia:
	-Ação de início tardio (+ prolongada); sem escape; efeitos colaterais
gastrointestinais e neurológicos dose-dependentes frequentes; uso
em casos mais graves (ca adrenal); armazenado no tecido adiposo
por 2 anos.
-Efeito adrenolítico adicional.
-A dose deve ser titulada gradativamente.
-Risco de hipocortisolismo maior do que com a metirapona.
-Efeitos colaterais: sintomas gastrointestinais, distúrbios
neurológicos, aumento de transaminases, hipercoleserolemia.
-Pacientesdevem esperar 5 anos após a suspensão para engravidar.
	Etimodato
	Anestésico (derivado imidazólico), o único disponível para uso via IV; rápido início de ação; útil quando necessário rápida redução da cortisolemia e a VO é problemática; inibe múltiplas etapas da esteroidogênese; 
(0,03mg/kg), seguida por uma infusão continua, na dose de 0,03 a 0,3 mg/kg/h; significante supressão após as primeiras 5 horas e efeito máximo após 11 horas.
Tratamento – neuromoduladores da secreção de ACTH:
Neuromoduladores da secreção de ACTH:
–Cabergolina:
Agonista dopaminérgico - maior afinidade D2, dose de 1 a 7 mg/semana, bem tolerada.
Efeitos colaterais: cefaleia, hipotensão, tontura, congestão nasal, desconforto GI leve
–Ácido retinóico:
Dose de 20 a 80mg, uso limitado devido aos efeitos colaterais
–Pasireotida:
Análogo da somatostatina, dose de 40 a 60mg, SC, 4/4 semanas. 
Efeitos colaterais: náuseas, diarreia e hiperglicemia
Antagonista do receptor de GC:
–Mifepristona:
Bloqueia o receptor com afinidade 10x maior que os GC, doses de 300 a 1200 mg/dia, controle de eficácia é por parâmetros clínicos
Insuficiencia Adrenal
-Síndrome clínica caracterizada por deficiência de glicocorticoide e/ou mineralocorticóide
-Mais frequente em adultos
-Sem predileção por sexo
-Pode ser primária ou secundária e a manifestação pode ser aguda ou crônica
Primária:
Resultado de afecções com destruição de 90% ou mais do córtex adrenal
Autoimune, secundária a infecção tuberculosa, fúngica ou viral, neoplasias, trombose, adrenoleucodistrofia
Secundária:
Deficiência de ACTH e/ou CRH, resultando em atrofia adrenal, porém a função da camada glomerular pode estar preservada (controle pelo SRAA)
Manifestações clínicas:
	Aguda
	Crônica
	-Agitação.
-Confusão.
-Febre.
-Dor abdominal, vômitos.
-Hipotensão arterial à choque.
-Hiponatremia.
-Hipoercalemia à arritmias.
-Acidose metabólica.
	-Cansaço, fraqueza e depressão.
-Anorexia, perda de peso.
-Tontura e hipotensão postural.
-Náusea, vômito, diarreia e dor abdominal.
-Anemia normocítica, linfocitose e eosinofilia.
Apresentação clínica → insuficiência aguda (Crise Addisoniana/Crise Adrenal)
Lembrar que a aguda é uma emergência endocrinológica!!!*
Quadro clínico de apresentação súbita
Quadro de choque: hipotensão, hipovolemia, alteração do nível de consciência
Sinais e sintomas: dor abdominal, vômitos, apatia, fraqueza, febre
Exame laboratorial: hiponatremia, hipercalemia, acidose metabólica, hipercalcemia, hipoglicemia, eosinofilia, uremia
Investigação laboratorial:
Tratamento:
–Administração de glicocorticóides
-Crise addisoniana: corticoide, correção da desidratação, hipovolemia e anormalidade eletrolítica
–Hidrocortisona: dose de 50 a 200mg/m2/dia, EV, 6/6h por 24h. Se paciente estável, diminuir gradativamente doses do quarto ou quinto dia (50mg/dL) a cada 6h
Dose de manutenção:
Hidrocortisona –  10 a 15 mg/m²/dia
Prednisona – 3 a 5 mg/m²/dia ou 5 a 7,5 mg/d;
Fludrocortisona – 0,05-0,2 mg/m2/dia
Monitorar: hipotensão postural, edema, sódio e potássio, renina plasmática
–Prednisona 5 mg ⇐⇒ prednisona 5 mg ⇐⇒ hidrocortisona 20 mg ⇐⇒ dexametasona 0,75 mg
Manutenção IA primária: situações especiais:
1. Doença febril aguda / estresse leve: 2 a 3x dose usual de glicocorticoide
2. Emergência / trauma / stress grave: hidrocortisona EV – esquema = crise
3. Procedimento invasivos / cirurgias eletivas
Estresse cx leve: hidrocortisona 25mg/d
Estresse cx moderado: 50-70mg/d
Estresse cx elevado: 150mg/d; 8/8h por 1-3 dias.
Esquema de retirada de uso de glicocorticoide:
Terapia aguda com corticoide  (menos que 7 a 14 dias): não desenvolvem supressão do eixo H-H-A. O tratamento pode ser suspenso sem a necessidade de esquema de redução
Terapia crônica:
-Com corticoide: reduzir rapidamente a dose terapêutica para uma dose fisiológica e, em seguida, proceder retirada mais lenta para permitir a recuperação do eixo
-Com doença: monitorar sinais de reagudização da doença
-Sem doença: se sintomas de insuficiência adrenal – aumentar a dose ou manter CG por mais tempo.
Reduzir 20% da dose a cada 2 a 4 dias até atingir a dose fisiológica
Diminuir para metade da dose fisiológica em 2 a 4 semanas
Dosar o cortisol sérico matinal e ACTH mensalmente até atingirem valores normais.
Quando os valores estiverem normais, suspender corticoide
Teste de estímulo rápido com ACTH mensalmente até a resposta do cortisol pós- estímulo ser normal (valor pós estimulo > 20 mcg/dL ou > 10 mcg/dL em relação ao valor basal)
Se não for possível, considera como tendo suspensão do eixo H-H-A até 1 ano após a suspensão do corticóide. Mantém suspenso o glicocorticoide, mas orienta o paciente que mesmo assim ele pode ter uma crise adrenal nesse período
Neurohipófise:
Hormônios → ocitocina e ADH
–Ocitocina: contração uterina e ejeção do leite pelas glândulas mamárias
–ADH (vasopressina) – hormônio antidiurético, estimula a reabsorção de água nos rins, controle de secreção.
Diabetes Insipidus:
-Síndrome clinicamente caracterizada pela excreção de volume excessivo de urina diluída
-Poliúria (volume urinário > 50 ml/kg/24 horas) + urina hipotônica (osmolalidade urinária < 300 mOsm/kg) + polidipsia (ingesta de líquidos > 3L/dia)
Obs → Poliúria + urina hipotônica + polidipsia!!
-Se o acesso à água for interrompido ocorre aumento da osmolaridade plasmática com manifestações neurológicas (irritabilidade, confusão, ataxia, hipertermia e coma).
Mecanismo:
-Deficiência na síntese de ADH
-Diminuição da sensibilidade renal ao ADH
-Excessiva degradação ao ADH
	Poliúria ( > 2,5ml/kg/h)
Excluir: hiperglicemia, diurético, fluidos, GH
-Clínico: sede, poliúria, craving, abrupto (24-48h)
+
-Bioquímico: dens U <1005, Osm U < 200, Na normal ou elevado.
Avaliação diagnóstica: 
*Deficiência de produção do ADH = DI central
*Deficiência nos receptores = DI nefrogênico
Copeptina basal:
Obs: molécula secretada junto com o ADH
Se der um resultado parcial podemos fazer exame com copeptina para diferenciar se é DI central ou nefrogênico
Tratamento:
DI Central e gestacional:
Análogo sintético do ADH:
Desmopressina ou DDAVP:
Droga de meia vida prolongada com ação de 6 a 24h; ação adicional = aumenta fator VIII de coagulação
Apresentação:
Solução intranasal 0,1 mg/ml – 0,1 ml = 10ug
Spray nasal 10ug/jato
Dose inicial 5ug a 10ug a noite
Crianças < 2 anos: 1,25ug (0,0125ml)
Crianças > 2 anos: 2,5ug (0,025ml) 1 a 2x ao dia
Dose final varia baseado na resposta clínica
DI leve a moderado: 1 a 2 doses de 10ug/dia
DI grave: 10 a 20ug 2 a 3x/dia
Efeitos colaterais:
Pouco frequente e dose dependente
Cefaléia, náusea, epistaxe, rinite, rubor facial, cólicas abdominais e angina
Cuidado em pacientes coronariopatas e hipertensos
Comprimidos: 0,1 e 0,2 mg; dose 0,2 a 0,6 mg/dia; maior custo, menos efeito colateral (cefaléia, epigastralgia e náuseas).
Ampolas: 4 ug/ml (EV ou SC)
DI Nefrogênico:
Não tem tratamento específico, vai depender da doença de base
Tratar a doença de base: corrigir os distúrbios hidroeletrolíticos ou suspender as drogas
A abordagem utilizada no tratamento é produzir depleção volumétrica leve para reduzir o volume urinário e a noctúria, ou dilatação da bexiga e dos ureteres.
Opções terapêuticas:
	Diuréticos 
	-Tiazídicos 25-100mg/d; crianças 2-4mg/kg/d  
-Amilorida 10-20mg/d, crianças 0,3mg/kg/d – para minimizar a hipocalemia causada pelos tiazídicos).
-Hiponatremia e hipovolemia relativas promovidas pela associação dos diuréticos e da dieta hipossódica desencadeiam um mecanismo compensatório renal de reabsorção de sódio nos ductos renais proximais, com reabsorção concomitante de água, reduzindo assim o volume urinário.
	AINE
	-Efeito antidiurético por aumentar a concentração urinária ao
inibir a síntese de PGE2.
	Inibidores seletivos da COX-2 
	-Indometacina*
-Dose: 100-150mg/dia em 2 a 3 tomadas
-Deve ser usado apenas em falha terapêutica com os diuréticos.