Teoria dos receptores farmacológicos

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Teoria dos receptores farmacológicos
· Introdução
Fármaco é uma substância de estrutura química definida e quando é administrado ao animal possui um efeito biológico;
Teoria moderna: medicina alternativa não tem uma estrutura química identificado ou efeito definido do que ele causa;
Medicamento: conjunto de fármaco que é associado à único composto (solvente), que é associado a vários princípios ativos com vários fármacos na sua composição;
Droga: compostos químicos com algum grau de dependência (intorpecência)
Ex: opiácidos(morfina) analgésico, usado de maneira indiscriminada, gerando um efeito de independência.
Histórico: desde os primórdios, uso de substâncias antigas p/ combate de doenças ou sintomas.
Farmacologia moderna: século 19, após o conhecimento da teoria celular e de como as substâncias químicas modificavam a resposta celular. Mas a farmacologia desenvolveu muito pouco (aspecto cristão).
1920, descoberta de microorganismos, descobrindo novos fármacos de maneira eficiente.
Homeopatia: diluições para efeito terapêutico (medicina alternativa), mas a farmacologia ganha espaço.
1990, farmacologia contemporânea em diversas áreas, cirurgia por exemplos.
· Receptores de onde os fármacos atuam
 Dose x concentração
BS: Um medicamento pode ser uma determinada dose, mas tem uma concentração (princípio ativo) que se assemelha a outros medicamentos comdoses diferentes.
Importante: Fármacos produzem efeitos em doses e concentração extraordinariamente baixas.
 Uma concentração baixa pode ser uma quantidade significativa de moléculas;
1 Gota de fármaco (10elevado-10 mol/L) contêm 3x10elevado9 moléculas ativas
Com isso, dose baixa com alta concentração de moléculas ativas com efeito terapêutico significativo. 
1) Uma molécula do fármaco deve interagir com um constituinte celular p/ provocar uma resposta fisiológica;
2) Números de moléculas próprias do organismo excede o n° de moléculas dos fármacos;
3) Distribuição aleatória dos alvos farmacológicos e distribuição não uniforme dos fármacos;
Fármacos Alvos farmacológicos (proteínas)
Via oral-distribuição-metabolização-excreção.
OBS: a distribuição não é uniforme relacionada ao fármaco, ex: diretamente p/ o local de ação.
O alvo é um receptor (proteína), preso na membrana celular da célula alvo.
· Alvos farmacológicos primários (natureza protéica)
1) Receptores
2) Enzimas (catalizadores de reações químicas p/ produzir algum produto)
3) Moléculas carreadoras (transporte), na membrana celular, fármaco ativando ou inibindo o transportador de molécula
4) Canais iônicos, permeabilidade celular, impulso nervoso (bloquear ou ativar)
Exceções:
· Diuréticos e purgativos osmóticos;
Substância que alteram a osmolaridade extracelular, provocando um efeito de diurese pelo sistema renal ou repurgativo no sistema digestivo
· Antiácidos;
Neutraliza a acidez estomacal, não interage diretamente em proteínas
· Agentes quelantes e carvão ativado.
Captura substâncias tóxicas no organismo.
Receptor
· Moléculas-alvo p/ mediadores solúveis (fisiológicos)
Hormônios, fatores de crescimento celular, produzidos pelo organismo p/ poder regular a atividade celular, tecido, órgão etc
 
Respostas traduzidas pelo receptor fisiológico
Traduzir e transmitir informações do mediador solúvel p/ poder o tecido responder 
· Qualquer moléculas alvo p/ fármaco (estranho)
Moléculas externas e estranhas (fármaco) que podem atuar nesses receptores, esse deixando de ser fisiológico e passar a ser
um alvo de um fármaco
 
 Alvo farmacológico
· Interação célula-célula (biologia molecular)
 
 Respondem a células
O receptor responde a célula (receptor celular) , não mais um fármaco e nem um mediador. 
· Proteínas carregadoras (receptor p/ LDL)
Lipoproteína de baixa densidade, existe receptor específico p/ absorver o colesterol na membrana celular;
Controle do metabolismo do colesterol.
Receptor Fisiológico
Ligação e ativação
 Força e frequência dos batimento
Receptor B adrenérgico que existe nas células, o ligante endógeno dele é a adrenalina ou epinefrina (cotacalemina produzida pelo organismo). O receptor tem uma cascata de transdução de sinal p/ poder ativar internamente a resposta celular do mediador solúvel quer obter desse tecido;
Ex: receptor tipo beta, presente no músculo cardíaco, e quando o receptor se liga a adrenalina ou epinefrina, irá provocar uma cascata de sinal. E geralmente irá obter força e frequência dos batimentos cardíacos. Para isso ocorrer no receptor fisiológico, a adre. Ou epi. Terá que se ligar ao receptor e provocar a sua ativação (efeito ou resposta fisiológica);
Na ausência da Epinefrina, o receptor permanece funcionalmente silencioso, (desativado) e não terá aumento da força ou frequência cardíaca.
Receptores Farmacológicos
Recebe a presença de um fármaco estranho, mediador não fisiológico, provocando alguns efeitos no receptor farmacológico;
Agonista: “ativam receptores”. Mimetizando o efeito da adrenalina (resposta positiva naquela resposta celular);
Antagonista: “combinam com receptores sem ativação e bloqueiam os agonistas”.
Quando se liga, mas não ativa o receptor, não mimetiza a ação da adrenalina;
Podendo bloquear um agonista (fármaco)ou até a própria adrenalina (mediador endógeno natural).
· Especificidade dos fármacos
Mediado por fármaco ou mediador endógeno, alto grau p/ a molécula alvo com o fármaco;
Qualquer moléculas-alvo para fármaco exibem alto grau de especificidade ao ligante.
Mediador endógeno
O angiotensinogênio é ativado (clivado) em angiotensina I, através da enzima renina (proteína), sendo ela extremamente específica p/ o angiotensinogênio p/ formar o produto da angiotensina;
Ex: Um fármaco pode se ligar especificamente a renina e inibi-la, podendo reduzir parcial ou totalmente a formação de angiotensina I. 
Depois da angio I é convertida pela enzima ECA em angio I;
Pode usar um fármaco e inibir especificamente essa enzima ECA e bloquear a formação de angio II;
Ex: derivados do captopril (inibidor da enzima ECA) da angio;
A angio II age via receptor AT1, AT2, tendo um fármaco p/ inibir a interação da angio II com os receptores antagonistas;
A especificidade é importante para garantir o efeito mediadores solúveis naturais, fisiológicos e como parar mediar a atuação dos fármacos que são substâncias exóticas.
Ponto de ligação e especificidade
 (local de ação)
Nenhum fármaco age com especificidade total (moléculas ou mediadores)
Pontos distintos de ligação (fora do alvo) 
Efeitos colaterais
Ex: tomar Dipirona p/ dor de cabeça (alvo), se usado por muito tempo ocorre (resposta gastrointestinal), podendo ser perigoso (ponto distinto de ligação), não agindo de maneira de especificidade total.
Interação Fármaco-receptor
A ocupação de um receptor por um fármaco pode ou não resultar na ativação
O que é ativação: altera o comportamento do receptor e desencadeia uma resposta (transdução de sinal);
As vezes uma molécula pode ligar ao receptor e não ativar;
E outros ocupam e ativam; 
Sendo importante para a resposta tecidual, seja ela terapêutica ou fisiológica.
A ligação e a ativação são duas etapas distintas:
No antagonista, enquanto ele estiver ocupando, irá impedir que outro fármaco (agonista) ou mediador, atrapalhando a ativação do receptor fisiológico ou farmacológico;
A ocupação é o sucesso de um fármaco de ocupar um receptor, é controlado pela afinidade (especificidade);
Quanto melhor a afinidade química do fármaco pelo receptor, melhor a sua ocupação e consequentemente melhor a sua eficácia;
Ativação: representado pela eficácia, melhor a resposta fisiológica máxima.
Fármacos com alta potência 
Alta afinidade
Baixas concentrações.
 Agonista Antagonista
Fármaco que ocupa o receptor com certo grau de afinidade, mas não causa a ativação. (eficácia nula).
Fármaco que se liga aoreceptor farmacológico e ocupa uma boa afinidade e ativa um certo grau de eficácia. 
 Agonista pleno Agonista parcial
Variável afinidade, mas com uma taxa de ativação (eficácia) reduzida.
Fármaco com alta afinidade, ótima taxa de ocupação e que resulte uma eficácia máxima (resposta celular completa).
Receptores de reserva
Agonistas plenos: resposta máxima mesmo que estes estejam ligados a menos de 100% de receptores;
Evolução dos tecidos p/ economizar a secreção de hormônios e transmissores à custa da disponibilidade de mais receptores;
Menor dose para efeito máximo.
Antagonista competitivo
Ocupação do receptor pelo agonista em dada concentração do mesmo será reduzida.
Bloqueando a atividade do agonista ou mediador natural no receptor;
Mesmas concentrações do agonista e antagonista no gráfico (mesma taxa de ocupação de 50%) equilíbrio;
Reversível, pois pode desocupar;
Bloqueando a ocupação e consequentemente a ativação.
Se aumenta agonista restabelecer a ocupação (resposta do tecido) 
Antagonismo superável (reversível)
Mais comum
Antagonista competitivo irreversível
Ocupação do receptor pelo agonista em dada concentração do mesmo não ocorre.
Se maior agonista não restabelece a ocupação (resposta do tecido)
 
Antagonismo insuperável (irreversível)
Menos comum (aspirina e omeprazol)
O antagonista fica definitivamente no receptor, assim o tecido não tem resposta;
Aspirina: anti-inflamatório, quando inibe a enzima, ocorre a inibição irreversível (não funciona mais);
Omeprazol: inibidor de bomba presente no estômago p/ diminuir a produção de ácido no estômago, se ligando uma vez na bomba, provoca sua paralização de maneira irreversível, não voltando mais a funcionar.
Agonistas parciais e conceito de eficácia
Resposta gradual;
Agonistas abaixo de 100 no gráfico são os parciais;
O pleno tem o total de 80% a mais de receptores ocupados;
Parciais: Mesmo ocupando 100% dos receptores, a taxa de eficácia é reduzida;
Vantagem: que ele pode atuar eficientemente em algumas doenças que não tem o grau de severidade muito grande.
Eficácia: é a força do complexo agonista receptor em desencadear uma resposta tecidual;
Eficácia intrínseca (cada fármaco tem intrinsicamente a sua eficácia).
Ativação constitutiva e agonismo inverso
 
É quando os receptores responsáveis por exemplo, por aumentar a vasoconstrição da artéria que aumenta a pressão, eles respondiam sem a presença de um mediador sem o ligante (receptores ativos de maneira constante, mesmo sem o ligante); Vale dizer q mesmo sem um fármaco ou mediador está ocupando um receptor, eles estariam 100% ativados; Observada em alguns tipos de doenças raras.
O agonista inverso se liga ao receptor e desativa;
São substâncias ou fármacos que se ligam ao receptor que está passando problema de ativação constitutiva e ao se ligar, eles provocam uma ocupação e desativação do receptor; São fármacos mais modernos pra tratar doenças relacionadas a ativação constitutiva; Taxa de eficácia negativa.
Modelo de dois estados de receptor
O receptor pode estar no estado de repouso ou estado ativado (resposta);
Agonista: tem a resposta;
Antagonista: se liga ao receptor, seja ele ativado ou em repouso, provoca a sua inativação (parada na resposta celular);
Agonista inverso: ao se ligar na célula, por que tem problema na ativação do receptor, ele vai provocar uma maior permanência desse receptor no estado em repouso;
Agonismo tendencioso
A) Fármaco ao se ligar aos receptores, têm a mesma resposta (a. convencional);
B) Fármaco ao se ligar ao receptor, pode provocar uma exacerbação daquela resposta do tipo 1 ou 2, dependendo do tipo de receptor que se liga (a. tendencioso);
 Efeitos adversos em alguns fármacos a depender do indivíduo (outros com maior resposta).
Modulação alostérica (não competitiva)
Presente em fármacos em que atuam em carreadores de transporte, principalmente de íons. Onde esse transportador sensível de algum tipo de neurotransmissor natural, onde são acoplados em algum canal iônico (receptores nicotínicos ou muscarínicos);
Não irá atuar diretamente no receptor, modulam a atividade e eficácia do transportador.
Outras formas de antagonismo
Antagonismo químico (dimercaptol e infliximabe); 
capta o mercúrio da pessoa intoxicada; neutralizar um mediador inflamatório diminuindo a doença bacteriana
Antagonismo farmacocinético (varfarina-fenitoína);
Anticoagulante p/ trombo (mas em excesso pode haver sangramento); aumenta a metabolização e excreção da varfarina. 
Bloqueio da relação receptor-resposta (cetamina e receptor NMDA);
Anestésico intravenoso (Bloqueia receptor) nmda 
Antagonismo fisiológico (histamina-Omeprazol).
Mediador endógeno p/ produção de ácido clorídrico no estômago, o omeprazol bloqueia a produção do ácido.
Resistência
Dessensibilização (taquifilaxia) e tolerância
Alteração dos receptores ; 
quando usa a muito tempo (organismo muda estruturalmente).
Translocação de receptores; 
uso constante, a célula pode tirar o receptor da superfície. 
Depleção de mediadores;
Grande uso, pode afetar na sinalização intracelular.
Alteração no metabolismo dos fármacos;
Velocidade de metabolização do organismo depois do uso constante.
Adaptação fisiológica.
Pode diminuir sua absorção, aumentar a vel. de metabolização (efeito terapêutico não será alcançado).
Existem vários mecanismos para perder sua eficácia de médio a longo prazo!
Natureza dos efeitos farmacológicos
 
 
~12g de álcool puro
330ml de cerveja
100 ml de vinho
30 ml de destilado