Esteatose hepática

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Lara Santos – Medicina FTC 
→ Doença Hepática Metabólica: 
• Um grupo distinto de doença hepática é atribuível a distúrbios do metabolismo, 
tanto adquiridos quanto hereditários. O distúrbio metabólico adquirido mais 
comum é a doença hepática gordurosa não alcoólica. 
 
→ Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica (DHGNA): 
• A DHGNA representa um espectro de distúrbios que têm em comum a presença de 
esteatose hepática (fígado gorduroso), em indivíduos que não consomem álcool ou o 
fazem em quantidades muito pequenas (menos de 20 g de etanol/semana). 
• O espectro de DHGNA inclui esteatose hepática simples, que com o passar do 
tempo, pode progredir para EHNA, com desenvolvimento subsequente de fibrose e 
cirrose. 
 
 
➔ Epidemiologia: 
• A doença hepática gordurosa não 
alcoólica é a hepatopatia crônica mais 
comum do mundo. 
• O termo “esteato-hepatite não 
alcoólica” (ou sua sigla comum 
EHNA) é muitas vezes utilizado para 
designar as características clínicas 
evidentes de lesão hepática, tais como 
as transaminases séricas elevadas, 
porém, a designação DHGNA é 
preferida, com o termo esteato-
hepatite ficando reservado para as 
características histológicas de lesão 
do hepatócito. As características 
histológicas da DHGNA são mais 
consistentemente associadas à síndrome metabólica. 
• A DHGNA contribui para a progressão de outras doenças hepáticas, como a 
infecção por hepatite B e C. Cada vez mais, a DHGNA contribui para aumentar o 
risco de carcinoma hepatocelular, embora, ao contrário da hepatite viral crônica e 
doença hepática alcoólica, ela possa muitas vezes fazer isso na ausência de formação 
de cicatrizes significativa. 
 
➔ Morfologia: 
• A esteatose patológica é definida como envolvendo mais do que 5% de hepatócitos. 
Gotas pequenas, médias e grandes de gordura, predominantemente os 
triglicerídeos, acumulam-se dentro dos hepatócitos, assim como fazem na esteatose 
alcoólica. 
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• Na extremidade mais clinicamente benigna do espectro, não há inflamação hepática 
apreciável, morte de hepatócitos ou cicatrização, apesar da elevação persistente das 
enzimas hepáticas no soro. 
• A EHNA quase que completamente se sobrepõe, em suas características 
histológicas, à hepatite alcoólica. Na EHNA, em comparação com a hepatite 
alcoólica, as células mononucleares podem ser mais proeminentes do que os 
neutrófilos, e os corpos de Mallory-Denk são frequentemente menos proeminentes. 
 
• A esteatofibrose na DHGNA mostra precisamente as mesmas características e 
progressão, como na doença hepática alcoólica, embora a fibrose portal possa ser 
mais proeminente. 
• A cirrose pode se desenvolver, sendo muitas vezes subclínica por anos, e, quando 
estabelecida, a esteatose ou a esteato-hepatite podem ser reduzidas ou mesmo estar 
ausentes. 
• Atualmente, considera-se que mais de 90% da “cirrose criptogênica” descrita 
anteriormente represente a DHGNA “escondida”. 
• ADHGNA pediátrica difere significativamente da DHGNA observada em adultos. 
Normalmente as crianças apresentam uma esteatose mais difusa, mais fibrose portal 
do que fibrose central, e infiltração mononuclear portal e parenquimal, mais do que 
neutrófilos no parênquima. 
 
➔ Patogenia: 
• Os dados disponíveis sugerem um modelo de dois eventos para a DHGNA. 
→ Resistência à insulina que dá origem à esteatose hepática. 
→ Lesão oxidativa hepatocelular resultando em necrose celular hepática e as reações 
inflamatórias secundárias. 
• Em geral, a esteatose hepática, assim como a obesidade, resulta de um excesso de 
alimentação rica em calorias, diminuição de exercícios e mecanismos 
genéticos/epigenéticos. Os dados indicam que os indivíduos com DHGNA comem 
mais refeições rápidas (fast food) e fazem menos exercícios. 
• O xarope de milho rico em frutose, um adoçante barato quase onipresente em 
alimentos industrializados, também parece promover a resistência à insulina. 
• Em indivíduos com resistência à insulina e síndrome metabólica estabelecidas, o 
tecido adiposo visceral não só aumenta, como também se torna disfuncional, com 
redução da produção do hormônio lipídico, a adiponectina, e aumento da produção 
de citocinas inflamatórias, tais como o TNF-α e a IL-6. Essas mudanças, por sua 
vez, provocam a apoptose do hepatócito. As células carregadas de gordura são 
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altamente sensíveis aos produtos de peroxidação lipídica gerados por estresse 
oxidativo, o que pode danificar as membranas mitocondriais e plasmáticas, 
causando a apoptose. 
• A diminuição da autofagia também contribui para a lesão mitocondrial e formação 
de corpos de MalloryDenk. A produção, pelas células de Kupffer, de TNF-α e 
TGF-β ativa as células estreladas, o que leva diretamente à deposição de tecido 
cicatricial. A ativação de células estreladas também ocorre através da via de 
sinalização hedgehog, em parte, através da ativação de células T natural killer. De 
fato, o nível de atividade da via de sinalização de hedgehog está correlacionado com 
o estágio de fibrose na DHGNA. 
 
➔ Fisiopatologia: 
• Esteatose é o resultado de um desequilíbrio entre a ENTRADA e a SAÍDA de 
lipídios no fígado. A preponderância da ENTRADA em relação à SAÍDA poderia 
ser explicada somente pela Resistência Insulínica (RI), pois: 
→ A RI induz aumento da lipólise periférica; 
→ A RI induz aumento da captação hepática de lipídios; 
→ A RI induz uma diminuição na beta-oxidação mitocondrial; 
→ A RI induz aumento na biossíntese de triglicerídeos. 
• A grande causa da resistência insulínica é um desequilíbrio entre o TNF-ALFA e a 
ADIPONECTINA. A preponderância do TNF-alfa sobre a Adiponectina também é 
capaz de atuar diretamente no fígado, promovendo: 
→ Aumento na captação hepática de lipídios; 
→ Diminuição da beta-oxidação. 
• Então, tanto a causa (desbalanço entre TNF-alfa e adiponectina) quanto a 
consequência (resistência insulínica) concorrem para o desenvolvimento do 
acúmulo hepatocelular de lipídios, a Esteatose Hepática. 
 
➔ Desenvolvimento da inflamação: 
• Ácidos graxos em excesso são verdadeiras toxinas! A sobrecarga do citoplasma 
hepatocitário é capaz de ativar alguns sistemas enzimáticos, como a via da IKK-
beta, que fosforila e ativa o fator de transcrição NFkB, que por sua vez se dirige ao 
núcleo e induz a célula a sintetizar TNF-alfa e Interleucina-6. 
• O TNF-alfa em altos níveis dentro do fígado exerce uma série de efeitos locais... O 
mais importante deles é a disfunção da mitocôndria, que em vez de oxidar os ácidos 
graxos (beta-oxidação), começa a fazer a peroxidação destas substâncias. Ácidos 
graxos peroxidados são poderosas Espécies Reativas de Oxigênio (ERO)!!! São 
estas ERO que promovem o estresse oxidativo responsável pelo desenvolvimento 
de Esteato-Hepatite. 
 
➔ Aspectos Clínicos: 
• A esteato-hepatite pode justificar queixas vagas e inespecíficas, como fraqueza e 
mal-estar. Os pacientes que descobrem a doença na fase cirrótica, apesar de ainda 
poderem ser assintomáticos, com frequência referem os sinais e sintomas inerentes 
a esta síndrome. 
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• Ao exame físico, o achado mais frequente (75%) é uma hepatomegalia firme, indolor 
(fígado gorduroso). Obviamente, quando um paciente já cirrótico procura o médico, 
é comum encontrarmos estigmas de hipertensão portal e insuficiência hepática 
crônica. 
• Aqueles com esteatose simples geralmente são assintomáticos. A apresentação 
clínica é frequentemente relacionada com outros sinais e sintomas da síndrome 
metabólica, (hipertensão, DM, obesidade e hiperlipidemia). 
• Estudos demonstraram que praticamente todos os pacientes com EHNA têm 
resistência à insulina. Valores anormais de ferritina são observados em cerca de 
50% dos pacientes com EHNA, e um nível elevado de ferritina pode ser um 
marcador de resistência à insulina da EHNA. 
• Doenças virais, autoimunes e outras doençasmetabólicas do fígado devem ser 
excluídas antes que o diagnóstico possa ser realizado. 
• Outros apresentam sintomas gerais, como fadiga ou desconforto abdominal do lado 
direito causado pela hepatomegalia. 
• Pela associação entre EHNA e a síndrome metabólica, a doença cardiovascular é 
uma causa de morte frequente em pacientes com EHNA. 
• O objetivo do tratamento de indivíduos com EHNA é reverter a esteatose e 
prevenir a cirrose, corrigindo os fatores de risco subjacentes, tais como a obesidade 
e a hiperlipidemia, e também tratar a resistência à insulina. 
• A EHNA também aumenta o risco de carcinoma hepatocelular, assim como outras 
doenças metabólicas. 
 
➔ Exames laboratoriais: 
• Quando elevadas, as aminotransferases (AST e ALT) e a gama-GT não costumam 
ultrapassar 4 vezes o limite superior da normalidade. Quando seus níveis estiverem 
acima de 10 vezes o normal, devemos considerar outros diagnósticos. 
• Vale lembrar que um hepatograma normal não descarta a existência de DHGNA. 
Inclusive, a ausência de alterações laboratoriais também não descarta a existência 
de EHNA (que pode ser grave e já apresentar algum grau de cirrose). 
• AST e ALT estão elevadas no soro em aproximadamente 90% dos pacientes com 
EHNA. Apesar das elevações enzimáticas, os pacientes podem ser assintomáticos. 
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Em geral, a ALT está mais elevada do que a 
AST e as aminotransferases estão apenas 
levemente alteradas. 
• A relação AST/ALT costuma ser normal 
na DHGNA (isto é, < 1). Valores > 1 (e, 
principalmente, > 2) são sugestivos de 
doença hepática alcoólica. Não obstante, é 
importante ter em mente que, quando a 
DHGNA evolui para cirrose, a relação 
AST/ALT pode se inverter e ficar > 2. 
 
➔ Exames de Imagem: 
• Três métodos de imagem têm capacidade para detectar a Esteatose, mas nenhum 
consegue dizer se existe ou não esteato-hepatite (inflamação do parênquima 
hepático). Exames de imagem podem revelar acúmulo de gordura no fígado. No 
entanto, a biópsia hepática é o método diagnóstico mais confiável para DHGNA e 
EHNA, e para avaliar a cicatrização. 
• A tomografia computadorizada de abdome é considerada o método menos sensível. 
Neste exame, o melhor indicador da presença de esteatose hepática é uma diferença 
entre os coeficientes de atenuação do fígado e do baço. 
• A ultrassonografia é sem dúvida o exame de imagem mais realizado na prática. É 
barato, disponível, e tem uma boa especificidade para o reconhecimento de um 
fígado gorduroso. 
• A ressonância nuclear magnética é o exame mais acurado na avaliação não invasiva 
da esteatose hepática! É menos disponível e mais caro que os demais, porém, o 
emprego da espectroscopia no estudo do tecido hepático ajuda a identificar e 
quantificar a fibrose. 
 
➔ Biópsia: 
• A biópsia hepática representa o método de escolha para solucionar dúvidas 
diagnósticas, confirmar a presença de esteato-hepatite e estratificar com precisão o 
grau de cirrose. 
• A biópsia não apenas confirma o diagnóstico, mas também fornece importantes 
dados prognósticos. 
• Devemos indicar biópsia, por outro lado, nas circunstâncias em que o risco de 
evolução desfavorável (pela existência de fibrose/cirrose) for comprovadamente 
mais alto. As principais são: 
(1) Idade > 45 anos, principalmente se houver obesidade e/ou diabetes mellitus; 
(2) Estigmas de cirrose hepática (ex.: sinais e sintomas de falência hepatocelular e/ 
ou hipertensão porta); 
(3) AST/ ALT > 1. 
 
 
 
 
 
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➔ Tratamento: 
• A base do tratamento da doença hepática gordurosa é a perda de peso e o exercício, 
o que costuma ser difícil obter nessa população. 
• Como auxiliar para perda de peso, foi constatado que o orlistate, que é um inibidor 
reversível da lipase gástrica e pancreática, resulta em uma pequena redução do peso 
corporal e, em geral, é bem tolerado. Seu principal efeito adverso é a diarreia, que 
acomete os pacientes que não seguem à risca a dieta 
• A cirurgia bariátrica tem sido usada e demonstra um notável sucesso; todavia, 
trata-se obviamente de uma manobra bastante drástica para a indução da perda de 
peso. 
• Os estudos recentes concentraram-se na presença de resistência à insulina no 
centro dos mecanismos fisiopatológicos da DHGNA. As tiazolidinedionas como 
fármacos são inibidores do PPAR gama, que melhoram a sensibilidade à insulina no 
adipócito e no músculo esquelético, por meio da suprarregulação de proteino-
quinases específicas envolvidas na redução da síntese de ácidos graxos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Referências: 
• Bases patológicas das doenças – Robbins e Cotran 9ª edição 
• Medcurso 2018 – Hepato volume 1 
• Medicina Interna de Harrison – 18ª edição