Mutação e Herança autossomica

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Thayane Oliveira
Genética - 2º Ciclo
MUTAÇÃO E POLIMORFISMO
• MUTAÇÃO
♡CONCEITO
Definido como uma mudança na
sequência do DNA que provocam
doenças genéticas, e que são um
tanto raras, com uma frequência
menos que 1% na população geral;
Geralmente é rara e causadora de
doenças.
♡CARACTERÍSTICAS
Podem afetar tanto as cels de
linhagem germinativa quanto as
células somáticas; mutações nas cels
somáticas podem levar ao CA.
•Nomenclaturas
- Alelos: sequências diferentes de
um mesmo gene;
-Locus: lugar específico em que um
gene se localiza no cromossomo;
-Genótipo: alelos que estão
presentes em um dado locus
•Tipos de Alelos
Tipo Selvagem ou Alelo
comum: alelos
predominantes em mais da
metade dos indivíduos de
uma população.
Variantes ou Mutantes: tem a
presença de uma mutação,
uma alteração permanente
na sequência de nucleotídeos
ou na disposição do DNA.
♡ ORIGEM E FREQUÊNCIA DOS
DIFERENTES TIPOS DE MUTAÇÕES
- Surgem no proc.da ÷ celular, como
na replicação, reparo e
recombinação do DNA,
mitose/meiose.
- Mutações Germinativas são
bastante raras na população, e sua
frequência final na população ao
longo do tempo dependerá do acaso
e princípios de herança e de
genética de populações.
- Mutações Somáticas ocorrem em
todo o corpo, mas não pode ser
transmitido à geração seguinte, esse
tipo de mutação são encontradas
nos genomas da maioria dos CA de
adultos, com frequência e padrões
computacionais específicos para
diferentes tipos de câncer .
♡CLASSIFICAÇÃO DAS MUTAÇÕES
● Mutações
Cromossômicas: São
mutações que deixam
os cromossomos
intactos, mas alteram
o número de
cromossomos de uma
célula;
Mutações que produzem alteração
no número de cromossomos devido
a erros de segregação
cromossômica. É a mais observada
em humanos.
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*Consequência de muitos desses
eventos no desenvolvimento, são
tão graves que os fetos resultantes
são aportados de modo espontâneo
logo após a concepção sem serem
detectados.
● Mutações Regionais:
São mutações que
mudam apenas uma
parte do cromossomo;
As mutações que afetam a estrutura
ou organização regional dos
cromossomos podem surgir por
vários caminhos diferentes. As
duplicações, deleções e inversões de
DNA com alta homologia de
sequência situados em mais de um
local em uma região do cr.
● Mutações Gênicas (ou
de DNA): São
alterações na
sequência de DNA, que
envolvem a
substituição, seleção
ou inserção de DNA,
variando 1 nucleotídeo
único até um limite
definido;
As mutações de DNA, incluindo
subst.de um par de bases, inserção e
deleção, podem originar-se por dois
mecanismos básicos: erros
introduzidos durante a replicação do
DNA ou mutações decorrente de
uma falha no reparo correr o do
DNA. Muitas dessas mutações são
espontâneas e surgem durante os
processos normais de replicação e
rapto do DNA, enquanto outras são
induzidas por agentes mutagênicos.
♡ TIPOS DE MUTAÇÕES E SUAS
CONSEQUÊNCIAS
•SUBSTITUIÇÕES DE NUCLEOTÍDEOS
● Mutações de sentido
trocado (Missense):
alteram o código em uma trinca de
bases e causam a substituição não
sinônimas de um aa por outro
produto gênico, ou seja, alteram o
aminoácido. São denominadas assim
porque alteram o sentido da
codificação do gene ao especificar
um aa diferente. (Ex: G>A
(Gly380Arg) a glicina está sendo
substituída por arginina). Como
consequência, a proteína resultante
pode não funcionar adequadamente
● Mutações sem sentido
(Nounsense):
causa a substituição de um códon
normal por um dos três códons de
parada. Como consequência a
proteína fica inviável, perde a função
porque devido ter um códon de
parada prematuro ela fica em um
tamanho menor, chamada proteína
truncada, que é uma proteína não
funcional; O RNA por estar com a
mutação, vai estar alterado fazendo
com que ele fique mais instável
diminui o RNAm e, então, a
tradução não é possível.
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● Mutações que afetam a
transcrição, o processamento
e tradução do RNA:
interferem com o splicing normal,
quando ocorre alguma mutação nos
sítios de splicing; criação de sítios
alternativos, nesta mutação os sítios
criados devido às mutações vai
competir com os sítios normais o
que irá atrapalhar o splicing e,
consequentemente, o RNAm não
estará maduro o suficiente para
traduzir; mutações pontuais que
podem contribuir para doenças ao
alterarem a estabilidade DO RNAm
ou reduzindo as qnts de produtos
proteicos produzidos.
● Mutações de novo:
são as alterações que surgem num
indivíduo sem que nenhum dos seus
progenitores apresente a mesma
alteração; ocorrem devido a idade
paterna, relacionada às células
germinativas, que os homens têm
constantes, mas que com o tempo
há uma alta chance de ter filhos com
alterações genética
♡TAXA DE MUTAÇÃO
*Características que interferem:
- Tamanho do gene; quanto maior,
maior a chance de mutações no
gene
- Suscetibilidade de certas
sequências de nucleotídeos; sítios
not spot são os locais do genoma
que mais ocorrem mutações
- Diferenças sexuais e efeitos da
idade nas taxas de mutação
● POLIMORFISMO
♡CONCEITO
São variações na sequência de DNA
que são mais comuns na população.
Geralmente comuns e benignas;
acontece em doenças multifatoriais.
- São variações no genomas,
depende da frequência em que
ocorre, ou seja, quando a mutação
afeta mais de 1% da população.
Serve como marcador para
determinar as doenças.
♡POLIMORFISMOS DE
NUCLEOTÍDEO ÚNICO (SNPs)
- São os mais simples e mais
comuns.
- É a substituição de 1 ou outro par
de bases em uma localização
específica no genoma.
- Um locus caracterizado por um SNP
geralmente tem apenas dois Alelos
que correspondem a 2 bases
diferentes que ocupam uma
localização específica no genoma. A
distribuição de SNPs é desigual em
todo o genoma, são encontrados
mais SNPs em regiões não
codificantes do genomas, em
íntrons. Porém há SNPs que ocorrem
em gene e outros elementos
funcionais do genoma; SNPs em
regiões codificadoras são:
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- Sinônimos, que não alteram a
sequência de as prevista para a
proteína codificadora
- Não- sinônimos, que alteram a
sequência de as.
HEREDOGRAMA
● HEREDOGRAMA
É uma representação gráfica da
transmissão das características
genéticas entre as gerações.
♡NOMENCLATURAS
•Probando é o indivíduo que
apresenta a característica, individuo
estudado/afetado
•Consulente é o indivíduo que busca
informações (p.ex., ir ao geneticista
para ver se tem probabilidade de ter
filho com Down)
•Parentes de 1°grau pais, irmãos,
filhos
•Parentes de 2°grau avós, netos,
tios, sobrinhos, meio irmãos
•Parentes de 3°grau primos
•Casais que têm um ou mais
antepassados em comum são
consanguíneos
•Caso isolado quando o probando é
o único afetado da família
•Caso esporádico quando o caso é
isolado é resultado de uma mutação
nova no probando.
HERANÇA AUTOSS. RECESSIVA E
DOMINANTE
♡INTRODUÇÃO
- O padrão de herança visto em
distúrbios monogênicos depende
principalmente de dois fatores:
• Localização cromossômica do locus
gênico, ou seja, se está em um
autossomo (cr. 1 a 22), em um
cromossomo sexual (cr. X e Y) ou no
genoma mitocondrial.
• Se o fenótipo é dominante ou
recessivo
♡CLASSIFICAÇÃO
Podemos dividir as alterações
genéticas em:
1. Distúrbios monogênicos,
quando tem a mutação em
um único gene;
(ACONDROPLASIA)
2. Distúrbios cromossômicos,
alteração nos cromossomos
(SINDROME DE
DONW,TURNER)
3. Distúrbios multifatoriais,
possui vários fatores/aspectos
envolvidos, sendo fatores
genéticos, ambientais;
(DOENÇA CARDÍACA,
DIABETES)
4. Distúrbios mitocondriais são
relacionados com as
mitocondrias
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♡CARACTERÍSTICAS
-Dominante: refere-se a um alelo ou
um fenótipo que é expresso nos
homozigotos (AA ou aa) e
heterozigotos (Aa); apenas o alelo
dominante é expresso no fenótipo
heterozigoto.
-Recessivo: refere-se a um alelo ou
fenótipo que é expresso apenas
quando em homozigose; o alelo
recessivo não se expressa no
fenótipo heterozigoto.
- Se ocorrer a expressão fenotípicade ambos os alelos de um locus em
um heterozigoto, a herança é
denominada CODOMINANTE.
- dominante PURA, não tem
diferença fenotipicamente ou pela
gravidade da doença se a pessoa é
heterozigota ou homozigoto
- dominante INCOMPLETA, tem
diferença se o indivíduo é
heterozigoto ou homozigoto;
exemplo- acondroplasia
♡FATORES QUE AFETAM O
FENÓTIPO
● Expressividade: herança
caracterísica a manifestação
do gene não determina
fenótipos tão definidos, mas
sim uma gradação de
fenótipos
→ Uniforme: Quando um alelo
expressa sempe um unico tipo de
fenótipo
→ Variável: Quando a expressão
do alelo resulta no aparecimento de
vários padrões de fenótipos ou
varios graus de expressão
● Penetrancia: probabilidade de
que um gene possua uma
expressão fenotípica. Eu
tenho, eu expresso
→ Completa: Gene produz
fenótipo correspondente sempre
que estiver presente em condições
de se expressar
→ Incompleta: Apenas uma
parcela dos individuos com o mesmo
genótipo expressa o fenótipo
correspondente
♡HERANÇA AUTOSSÔMICA
RECESSIVA
- A doença autossômica
recessiva ocorre apenas em
indivíduos com dois alelos
mutados e nenhum alelo
selvagem (aa). Tais
homozigotos devem herdar
um alelo mutado de cada um
dos genitores, sendo cada um
deles heterozigoto para
aquele alelo.
-Os alelos mutados podem ser
transmitidos de portador para
portador ao longo de várias gerações
sem aparecer em estado
homozigoto ou causar doença
evidente.
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- A presença de tais genes recessivos
escondidos não é revelada até que
um portador case com outra pessoa
que também seja portadora do alelo
mutado no mesmo locus e os dois
alelos deletérios sejam herdados por
um dos filhos, ou seja, os pais, se
não tiverem a doença expressa,
precisam ambos carregar o alelo
(Aa)
● Características
- Um fenótipo autossômico
recessivo, se não for isolado, é
encontrado tipicamente na
irmandade do probando e não nos
seus pais, sua prole ou outros
parentes.
- Homens e mulheres são afetados
em proporções aproximadamente
iguais.
- Os pais de uma criança afetada são
portadores assintomáticos dos alelos
mutados
- Os pais de uma pessoa afetada
podem, em alguns casos, ser
consanguíneos. Isso é
particularmente provável se o gene
responsável por essa condição for
raro na população.
♡HERANÇA AUTOSSÔMICA
DOMINANTE
- O risco e a gravidade de
doenças transmitidas de
forma dominante para a prole
dependem de, se um ou
ambos os genitores são
afetados e, se esse caráter é
dominante puro ou
dominante incompleto.
- Distúrbios autossômicos
dominantes podem ocorrer entre
dois heterozigotos (Aa x Aa) para a
mutação ou, mais frequentemente,
entre um heterozigoto para a
mutação (Aa) e um homozigoto para
o alelo normal (aa)
● Características
- O fenótipo geralmente aparece em
todas as gerações e uma pessoa
afetada tem um genitor afetado
- A partir de um genitor afetado,
qualquer criança tem o risco de 50%
de herdar a característica.
- Familiares fenotipicamente
normais não transmitem o fenótipo
aos seus filhos.
- Homens e mulheres são
igualmente passíveis de transmitir o
fenótipo para os filhos, seja qual for
o gênero.
- Uma proporção significativa de
casos isolados e de casos
esporádicos se deve a mutações de
novo
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♡EFEITO DA MUTAÇÃO NA FUNÇÃO
PROTEICA
● Mutação de perda de função:
- Mutação em um gene que leva a
perda de função daquela proteína,
então vai influenciar na doença, essa
doença que está relacionada com
aquela proteína; a severidade da
doença relaciona-se com a qntd da
função perdida (Ex: síndrome de
Turner, por ter ausência de um
cr.sexual tem-se uma perda/redução
de função; alfa-talassemia;
retinoblastoma)
● Mutação de ganho de função
- Intensificam a função de uma
proteina; são divididas em 2classes:
1. Mutações que aumentam a
produçao de proteína normal
-Aumento de dosagem genica(Ex:
síndrome de Down; doença de
alzheimer familiar; doença de
Charcot-Marie-Tooh tipo A)
2. Mutações que intensificam
uma função normal de uma
proteína
(Ex: acondroplasia- Mutação em
FGFR3)
● Mutações que conferem
novas propriedades:
- Mutação que não altera a sua
funçao normal; (Ex: anemia
falciforme= altera o formato da
hemácia mas não a função)
♡EXPRESSÃO GENICA
HETEROCRONICA OU ECTÓPICA
● Expressão genica
Heterocronica:quando a
expressão é em momento
inadequado
(por exemplo, persistencia
hereditária da Hb fetal)
● Expressão genica Ectópica: é a
expressão de um gene onde
ele, normalmente, não é
expresso; local diferente do
normal.
(por exemplo, a proliferação celular
= oncogênese= câncer)
♡PLEIOTROPIA
- Processo em que um gene atua na
manifestação de diversas
características (por exemplo,
Síndrome de Marfan)