Hiperplasia adrenal congênita - Definição, Genética, Clínica, Diagnóstico, Tratamento.

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Hiperplasia adrenal congênita por deficiência da enzima 21-hidroxilase
SLIDE 3 INTRODUÇÃO
As hiperplasias adrenais congênitas consistem em um grupo de distúrbios autossômicos
recessivos, decorrentes de mutação genética, que afetam as vias metabólicas da biossíntese de
cortisol e aldosterona, pela deficiência de enzimas necessárias, interferindo adequado
funcionamento das glândulas adrenais.
A deficiência da enzima 21-hidroxilase como resultado de mutações no gene CYP21A2 é
a forma mais comum de hiperplasia adrenal congênita (HAC). Essa deficiência impede a
produção de cortisol em quantidades suficientes para inibir a secreção do hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH) pela hipófise, resultando no acúmulo do precursor
17-hidroxiprogesterona e aumento na síntese de andrógenos adrenais.
Para entender um pouco melhor sobre a doença em si, é importante relembrarmos um
pouco da fisiologia da adrenal e a função dos hormônios secretados por suas glândulas.
SLIDE 4
As adrenais fazem parte do sistema endócrino e dividem-se em duas partes: córtex
(camada externa, de cor amarelada devido à presença de colesterol) e medula (parte central). São
duas glândulas endócrinas situadas na cavidade abdominal, acima de ambos os rins. A principal
função das glândulas suprarrenais é a produção de hormônios, os quais participam da regulação
dos níveis de sódio, potássio e água do organismo, do metabolismo dos carboidratos e nas
respostas do corpo em situações de stress.
Quanto à função dos hormônios adrenais: Aldosterona regula o balanço entre o sódio e o
potássio; Cortisol à hormônio corticosteroide envolvido na resposta ao estresse e que regula o
metabolismo da glicose e da gordura, entre outras funções; Deidroepiandrosterona (DHEA) à
Precursor da testosterona e dos estrógenos; Catecolaminas, especialmente a adrenalina e a
noradrenalina à esses hormônios regulam o sistema nervoso autônomo, que controla importantes
funções do corpo humano como frequência cardíaca, respiração, digestão, entre outras.
SLIDE 5 Imagens ilustrativas da localização da glândula suprarrenal, que fica localizada acima
dos rins. A outra imagem mostra também a localização e a sua divisão em córtex e medula, e
mostra também as zonas funcionais do córtex.
SLIDE 6
Voltando para a Hiperplasia Adrenal Congênita, sabemos que é uma doença autossômica
recessiva e é caracterizada pelo comprometimento do cortisol metabólico e da síntese de
https://drauziovarella.uol.com.br/corpo-humano/rim/
https://www.todamateria.com.br/hormonios/
aldosterona, como mencionado anteriormente. Em 90 a 95% dos casos, a HAC é causada por
uma mutação no gene CYP21A2 localizado no cromossoma 6p21.3, que codifica a enzima
21-hidroxilase que atua na produção de cortisol e aldosterona, por conseguinte, uma redução na
produção desses hormônios, e um aumento de ACHT. Também pode ser causada pela deficiência
da enzima 3𝛽-hidroxiesteróide desidrogenase, por mutação no gene HSD3B2 (cromossomo 1),
por deficiência da enzima 11𝛽-hidroxilase(segunda causa no mundo/Rara no Brasil), por
mutação no gene CYP11B1 (cromossomo 8), ou por deficiência da enzima
17-alfa-hidroxilase(segunda causa mais comum no Brasil) por mutação do gene CYP17A1
(presente em 10q24.3). Os seus achados clínicos incluem insuficiência adrenal, hiperplasia
adrenal, ambiguidade genital, infertilidade, hipertensão, hipovolemia, e baixa estatura, variando
de acordo com a gravidade da doença e com o sexo do paciente.
SLIDE 7 HISTÓRICO
Em 1865, Luigi de Crecchio, um anatomista napolitano, relatou a primeira descrição
documentada de um paciente com deficiência de 21-hidroxilase. Na autópsia, o cadáver foi
descrito como tendo fusão lábio escrotal, um falo curvo de 10 cm com hipospádia, testículos não
descidos bilaterais, uma vagina, útero, trompas de falópio, ovários e glândulas adrenais
acentuadamente aumentadas. Este indivíduo tinha genitália ambígua no nascimento,
supostamente apresentada como um homem ao longo de sua vida adulta, e presumivelmente
morreu de insuficiência adrenal em seus 40 anos durante um episódio de vômito, diarreia e
prostração. Pouco mais de 100 anos depois, em 1957, a forma não clássica da deficiência de 21
hidroxilase foi descrita por Jacques Decourt, Max-Fernand Jayle e Ettiene Baulieu.
SLIDE 8 EPIDEMIOLOGIA
A incidência global de HAC descrita na literatura é de 1:15.000 em recém‐nascidos
vivos. A prevalência de HAC‐NC é estimada em 1:1.000 indivíduos. Em 2/3 dos casos das
formas clássicas, a perda de sal afeta ambos os gêneros e os sintomas começam na segunda
semana de vida, reforça a importância do diagnóstico precoce. No Brasil, a prevalência varia de
1:10.000 a 1:18.000 nascidos vivos.
Slide 10 -ASPECTOS GENÉTICOS
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA : A maioria dos indivíduos afetados são
heterozigotos compostos com diferentes mutações em cada alelo. O fenótipo dos indivíduos
afetados geralmente reflete o resíduo da atividade enzimática mais branda.
O Gene CYP21A2 codifica a 21-hidroxilase (uma enzima do citocromo P450 tipo II de
495 aminoácidos) está localizado no locus do complexo principal de histocompatibilidade, no
braço curto do cromossomo 6p21. 3.
O CYP21A2 ( anteriormente denominado P450c21B, CYP21B e CYP21), possui um
pseudogene o CYP21A1P, um subproduto não funcional da função do gene tradicional, que foi
formado a partir da pressão seletiva durante a evolução, não codifica uma proteína, devido à
presença de aproximadamente 11 mutações deletérias em sua codificação. A localização e a alta
taxa de homologia entre o gene ativo e seu pseudogene (compartilham aproximadamente 98% de
homologia de sequência de nucleotídeos), facilita o desalinhamento que resulta em recombinação
entre o gene ativo e o pseudogene e favorece as mutações. OBS:Algumas figuras possuem a
nomenclatura antiga do gene ativo, CYP21 ou 21A2, denominado atualmente de CYP21A2 e
seu pseudogene CYP21P ou 21A1P atualmente CYP21A1P.
Slide 11
O gene CYP21A2, juntamente com os genes serina/treonina quinase RP, complemento
C4, e tenascina TNX, são organizados como uma unidade genética denominada módulo RCCX
(RP, C4, CYP21, TNX). Com exceção de C4, cada um dos outros genes funcionais (RP1,
CYP21A2 e TNXB) tem um correspondente altamente homologo pseudogene (RP2, CYP21A1P
e TNXA). Este arranjo foi provavelmente causado por uma duplicação ancestral. C4A e C4B
(codificam o quarto componente do complemento sérico); TNXR (codifica tenascina X,
glicoproteínas da matriz extracelular); RP ( codifica proteínas fosfatases, serina/treonina).
Slide 13 Transferência das mutações genéticas do CYP21A1P, para CYP21A2 por:
A conversão gênica ocorre por emparelhamento desigual dos genes durante a meiose.
Neste caso ocorre a troca de somente uma fita de DNA entre os genes CYP21A2 e CYP21P,
transferindo sequências deletérias do pseudogene para o gene ativo. A conversão gênica foi a
segunda mutação identificada no gene CYP21A2, a primeira mutação a ser descrita foi a deleção
do gene ativo, que será abordada posteriormente na apresentação.
Obs. A figura possui a nomenclatura antiga.
Slide 14 Foram descritas mais de 40 mutações em ponto responsáveis pela deficiência
da 21 OH.Destas 9 são as mais frequentes, e estão presentes no pseudogene sugerindo que foram
transferidas para o gene ativo, através de eventos de microconversões, devidas ao
emparelhamento desigual destes genes durante a meiose.
Exemplos - P30L : ocorre devido à troca de uma citosina por uma timina, mutação
missense.
- Del 8 pares de base: deleção de 8 pares de bases no exon 3 leva a uma alteração no
código de leitura e codifica uma enzima completamente ineficiente.Associada a forma perdedora
de sal.
-I 172N (exon 4) resulta de uma substituição de timina por adenina, originando a troca de
aminoácido. Possui atividade enzimática, permite que seja produzida uma pequena quantidade de
aldosterona, é associada à forma virilizante.
-Val281L (mais comum e mais branda) (exon 7) A substituição de uma guanina por
timina causando uma troca conservativade aminoácidos, o que origina uma substituição na
conformação da proteína, e redução da atividade enzimática. Associada a forma não clássica.
Slide 15 Deleção do gene CYP21A2, foi a primeira mutação descrita responsável pela
deficiência da 21OH. Em decorrência de um emparelhamento desigual dos cromossomos durante
a meiose, ocorre a formação de um alelo com duplicação da unidade C4B-CYP21A1P e outro
com perda desta unidade, que é o alelo responsável pela HAC-21OH. Assim, o alelo resultante é
um híbrido onde a porção 5’ apresenta a sequência do CYP21P e seu extremo 3’ a sequência do
CYP21.
Obs. A figura possui a nomenclatura antiga dos genes
Slide 16
A exclusão completa de CYP21A2 que se estende para o gene TNX pode acarretar uma
forma recessiva de Ehlers-Danlos syndrome (EDS) causada por deficiência de tenascina –X, - A
EDS é normalmente causada por mutações autossômicas dominantes no colágeno, mas as formas
recessivas podem ser causadas por mutações em genes para fatores modificadores do colágeno, como
o TNX, que está associado e estabiliza as fibrilas de colágeno. Manifestações clínicas,
hipermobilidade de pequenas e grandes articulações .
Slide 17 Relação genótipo fenótipo
A HAD representa um espectro de heterogeneidade fenotípica, com uma correlação
genótipo-fenótipo observada em aproximadamente 90% dos casos. As mutações no gene CYP21A2
podem provocar diferentes tipos de danos a enzima 21- hidroxilase, podendo causar desde prejuízos
que comprometem totalmente o seu funcionamento até efeitos menos drásticos que ainda
possibilitam certo grau de atividade catalítica.
Estudos de mutagênese in vitro permitem quantificar a redução da atividade enzimática
conferida por cada mutação e sua correlação com as diferentes formas clínicas da doença. Foi
realizada uma classificação de acordo com os efeitos sobre a atividade enzimática, zero (Grupo
Nulo), menor que 2% (Grupo A), entre 2 e 10 % (Grupo B) e entre 20 e 60% (Grupo C). Sendo SW
(perdedora de sal); SV ( simples virilizante); NC ( não clássica).
SLIDE 18 FISIOPATOGENIA
A enzima 21-hidroxilase (21-OH) participa da síntese dos glicorticóides (cortisol) e
mineralocorticóides (aldosterona). Sua ação é converter a progesterona em desoxicorticosterona
(DOCA) que posteriormente resultará em aldosterona e converter a 17-OH-progesterona
(17OHP) em 11-desoxicortisol (S), que por sua vez é convertido em cortisol.
A redução da atividade da 21-OH acarreta a diminuição da síntese de cortisol, desse
modo o cortisol não inibe por feedback negativo a liberação do hormônio liberador da
adrenocorticotrófica (ACTH), ocorre desregulação do Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
resultando em estimulação crônica do córtex adrenal pelo ACTH, acarretando hiperplasia adrenal
e superprodução dos precursores do cortisol. Esses precursores são desviados para a biossíntese
dos andrógenos, que não necessita da atividade da 21OH, causando os sinais de virilização
característicos em indivíduos com esta deficiência enzimática.
O Excesso de 17-hidroxiprogesterona “transborda” para a via do andrógeno, acarreta no
feto: XX -Virilização da genitália ( altamente sensível a esteróides durante o desenvolvimento
fetal ).XY-normalmente não é aparente no nascimento porque os testículos fetais produzem
testosterona que é um andrógeno muito mais potente que o DEAH ( Deidroepiandrosterona).
● Mutação- Deficiência da enzima 21OH- prejuízo da síntese de cortisol e
aldosterona- Desregulação do Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal- Hiperplasia da
adrenal-Aumento da concentração de progesterona e 17OH- Via androgênica.
SLIDE 24 - Tipos de HAC
● HAC por deficiência da 21-hidroxilase (90% de todos os casos)
● ↓ secreção de aldosterona → perda de sal → hiponatremia,
hiperpotassemia e maior atividade da renina plasmática (catalisa
angiotensinogênio → angiotensina I → angiotensina II nos pulmões e
rins → ↑reabsorção de Na+ e HCO3-; ↑vasoconstrição das arteríolas, que
↑ pressão arterial);
APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Classificada em clássica ou não clássica, uma vez que os sinais e sintomas se sobrepõem, a
classificação em subcategorias tem pouca significância clínica.
SLIDE 28 - Infância até um ano
Diferenciam conforme o sexo
♀: os elevados níveis de androgênios afeta o desenvolvimento da genitália externa em neonatas
46,XX, iniciando ainda no primeiro trimestre.
• Clitóris aumentado;
• Grandes lábios parcialmente fundidos;
• Presença do seio urogenital no lugar das aberturas da uretra e do canal vaginal
separadamente.
O útero, as tubas uterinas e ovários são formados normalmente.
Na forma mais severa, deficiência na produção de cortisol intra-uterina pode afetar o
desenvolvimento da medula adrenal, levando à deficiência de adrenalina.
SLIDE 29 - Crianças acima de 1 ano
• Surgimento de pelos pubianos (normalmente antes dos 4 anos);
• Crescimento linear acelerado (normalmente antes dos 4 anos);
• Meninas podem apresentar citóris expandido ou seio urogenital, não percebidos
anteriormente.
A imagem ajuda a perceber quão precoce pode ser a puberdade
em afetados com as formas mais graves da HAC, tendo as faixas de idade normais como referência.
SLIDE 30 - Adolescência e idade adulta
Indivíduo de idade óssea adulta e tratado a vida toda como do
sexo masculino.
Implicações de eventos adversos na prática clínica
Em razão das disfunções hormonais podem ocorrer eventos adversos ao longo da vida
dos pacientes com HAC.
A maior parte deles deve-se à deficiência de cortisol e pelo desafio de substituir os
glicocorticoides e evitar exposição excessiva a esses medicamentos (suprimir o execesso de
andrógenos induzido pela corticotropina de maneira adequada).
• SLIDE 34 - Crise adrenal
Na maioria das vezes é desencadeada por doenças infecciosas e outros fatores
agudizantes, como cirurgias, traumas e desidratação.
Apesar de pacientes com HAC não clássica apresentarem leve redução dos níveis de
cortisol, crises adrenais nesses casos têm sido reportadas apenas no contexto da terapia com
glicocorticoide resultado de supressão iatrogênica (má prática médica – uso inadequado de
glicocorticoide) secundária do eixo hipotálamo-pituritária-adrenal.
Itens destacados são os mais frequentes; a avidez por
sal, apesar de não ser muito frequente, é sinal típico, quando presente, do quadro de crise adrenal.
• SLIDE 35 - Crescimento e desenvolvimento deficientes
O gráfico ilustra que pacientes com HAC normalmente apresentam
estatura abaixo da média populacional, apesar de a maioria deles estar dentro de uma faixa considerada normal.
• SLIDE 36 - Aspectos psicológicos e efeitos cerebrais
Válido ressaltar que nem todos os distúrbios apontados apresentam maior prevalência em
portadores de HAC com significância estatística comprovada.
Os desafios variam conforme o sexo, porém todos os pacientes estão sujeitos ao estresse
emocional de conviver com uma doença crônica e suas manifestações.
• SLIDE 37 - Subfertilidade
Desafios para a concepção em mulheres com HAC clássica:
• Impedimentos anatômicos (fusão lábioescrotal e presença do seio urogenital impedem a
relação sexual vaginal reconstrução cirúrgica estenose vaginal pode causar dispareunia = dor
durante/ após relações sexuais);
• Distúrbios hormonais (o maior obstáculo é a elevada produção de progesterona pela
adrenal, além de altos níveis de andrógenos, oligovulação/ anovulação e ovários policísticos
secundária);
• Efeitos psicológicos (evitar relacionamentos – estigma).
SLIDE 41 DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
ULTRASSONOGRAFIA: A detecção ultrassonográfica do sexo fetal pode ser útil para decidir
se deve usar procedimentos invasivos, como PVC e amniocentese para cariótipo fetal, quando a
morfologia anormal da genitália externa é observada. A determinação ultrassonográfica do sexo
do feto pode ser feita nas primeiras 12 a 14 semanas.
DETERMINAÇÃO SEXUAL: O diagnóstico do sexo baseado no cariótipo da célula fetal
também pode ser realizado pela amplificação de regiões específicas do cromossomo Y (gene
SRY) Detecção de sequências do cromossomoY fetal do DNA extraído do plasma materno, é
um procedimento não invasivo muito útil nessas gestações com risco de HAC devido à
deficiência de 21OHase.
TESTES BIOQUÍMICOS – LÍQUIDO AMNIÓTICO: é possível a verificação de níveis
elevados de 17hidroxiprogesterona (17OHP) no líquido amniótico da mãe com feto portador de
deficiência de 21OHase, pois a produção de esteroides no feto começa na segunda metade do
primeiro trimestre. A massa adrenal aumenta significativamente nessa data, com pico em
aproximadamente 15 semanas de gravidez. Como a urina fetal contribui para o líquido amniótico
a partir do segundo trimestre da gestação, quando a glândula adrenal já começou a funcionar,
isso permitiu a identificação de fetos com hiperplasia adrenal congênita após a semana 14, o que
abriu caminho para a DP dessa condição.
SLIDE 42 TRIAGEM NEONATAL
O objetivo prioritário da triagem para Hiperplasia Adrenal Congênita é a detecção precoce dos
casos graves das formas clássicas, perdedoras de sal e virilizante simples.
Teste de triagem em papel‑filtro A coleta de sangue para triagem da Hiperplasia Adrenal
Congênita deverá ser realizada em papel-filtro entre o 3º e 5ª dias de vida, quando existe
estabilização da função hormonal do recém-nascido (RN) e a possibilidade do diagnóstico e
tratamento precoces dos casos positivos. Se for necessário realizar a coleta em maternidade, ela
só deverá ser feita após 48 horas de vida. Será feita a quantificação da 17-hidroxi-progesterona
(17-OHP) nas amostras de sangue colhidas em papel-filtro de todas as crianças e determinados
limites de emergência para convocação direta para consulta médica. Como os valores da 17-OHP
podem variar em crianças submetidas a situações de estresse perinatal e/ou com baixo peso ao
nascimento, deverão ser estabelecidos valores de corte ajustados para o peso, em 4 faixas: ►
Peso >= 2.500g ► Peso entre 2.499g a 2.000g ► Peso entre 1.999 a 1.500g ► Peso < 1.499g.
Testes confirmatórios em soro: Os exames confirmatórios - 17-OHP (Radioimunoensaio ou
espectrometria de massa), cortisol, androstenediona, testosterona, sódio e potássio (ionograma) -
deverão ser realizados em amostra de sangue venoso, obtida o mais precocemente possível, após
os resultados positivos iniciais.
SLIDE 43 IMAGEM As medidas da 17-OHP serão avaliadas de acordo com o fluxograma,
considerando o percentil 99 dos valores para a população de neonatos, estabelecida em estudo
piloto a ser realizado previamente à implantação da triagem no programa regional. O
recém-nascido que apresentar valores da 17-OHP ≤ percentil 99 será considerado normal.
Valores ≥ 2 x percentil 99 serão considerados altamente suspeitos e as crianças receberão
convocação de emergência para consulta médica e realização de testes confirmatórios para a
elucidação diagnóstica. Se for detectado aumento moderado da 17-OHP, com valores ≥ percentil
99 e ≤ 2 x percentil 99, a dosagem em papel será repetida e a conduta será de acordo com o
fluxograma. Os níveis de 17-OHP de crianças não afetadas podem estar elevados em situações
de estresse (recém-nascidos internados, com infecção, prematuridade, etc.) podendo gerar
diagnósticos falsos positivos.
SLIDE 44 DIAGNÓSTICO NA MULHER ADULTA
Enquanto mulheres adultas com a FC já carregam o diagnóstico de D21OH desde a infância, a
maioria daquelas com a FNC só será identificada e investigada se e quando apresentar
manifestações clínicas de hiperandrogenismo (incluindo irregularidade menstrual) e/ou
infertilidade.
O marcador diagnóstico da D21OH é a 17-hidroxiprogesterona sérica (17OHP), precursor
imediato da 21-hidroxilase. Para contornar as flutuações dos seus valores, a coleta para 17OHP
deve ser feita na fase folicular precoce, em torno das 8 horas da manhã. Níveis basais muito
elevados da 17OHP (em geral 20 a 100 vezes o valor máximo de referência) são diagnósticos
para a FC da D21OH, porém valores basais pouco elevados e mesmo normais podem ocorrer na
FNC. Da mesma maneira, mulheres com diagnóstico clínico de hiperandrogenismo não
relacionado à D21OH podem ter níveis basais de 17OHP pouco elevados.
SLIDE 45 IMAGEM Para essa diferenciação, níveis de 17OHP dosados 60 minutos após a
administração intravenosa de ACTH sintético (cosintropina) mostram-se críticos; após estímulo,
o valor de corte da 17OHP tradicionalmente utilizado no diagnóstico da FNC é de 1.000 ng/dL
(observar figura). Contudo, valores abaixo de 1.000 ng/dL não discriminam heterozigotos para
D21OH de indivíduos genotipicamente normais.
Embora a dosagem de 21-deoxicortisol (21DF, esteroide resultante da 11b-hidroxilação da
17OHP) possa ser um melhor marcador para a identificação de heterozigotos na população
normal, a genotipagem da CYP21A2 ainda é o padrão-ouro para essa diferenciação.
SLIDE 46 TRATAMENTO
O tratamento tem por objetivo suprir as deficiências de glicocorticoide e mineralocorticoide e
controlar os sinais/ sintomas da hiperandrogenemia, além de evitar a crise de insuficiência
adrenocortical, preservando a altura final e a fertilidade. O tratamento está indicado para todos os
casos na forma clássica e na forma não clássica da HAC só deverá ser indicado para pacientes
sintomáticos.
CORTICOTERAPIA: Tanto na criança como na mulher adulta, o objetivo do tratamento é
administrar a dose mínima efetiva de GC capaz de bloquear o aumento de ACTH e,
consequentemente, normalizar a concentração de andrógenos. Na FC, a terapia deve ser
continuada na vida adulta, mas na FNC sugere-se que o tratamento deva ser feito apenas nas
mulheres com manifestações de hiperandrogenismo significativo (incluindo avanço na idade
óssea) e/ou infertilidade.
SLIDE 47 FÁRMACOS
SLIDE 48 TRATAMENTO COSMÉTICO: Mulheres com D21OH apresentam um quadro
secundário de SOP decorrente do excesso de andrógenos adrenais. Caso a mulher não queira
engravidar, ou naquelas com a FNC cujos sinais de hiperandrogenismo sejam mais leves, o
tratamento pode ser feito de maneira similar ao da SOP. O uso de contraceptivos orais (elevando
a SHBG e reduzindo os níveis de testosterona livre) e/ou espironolactona (pelo seu efeito
antiandrogênico ao nível do receptor de andrógenos) pode ser uma boa opção terapêutica. No
entanto, deve-se salientar que essas possibilidades são apenas paliativas, procurando atenuar as
manifestações do hiperandrogenismo. Outras opções mecânicas como depilação, eletrólise, laser
e cremes tópicos (eflornitina) podem ser utilizadas, isoladas ou em combinação, para a melhora
temporária do hirsutismo.
CORREÇÃO CIRÚRGICA DA GENITÁLIA EXTERNA: tem como objetivo proporcionar o
aspecto da genitália próximo ao normal assim como sua funcionalidade. A cirurgia deverá ser
realizada precocemente e sempre que possível antes dos dois anos de idade. Recomenda-se que
esta cirurgia seja realizada por cirurgião pediátrico experiente em unidade contendo equipe
multidisciplinar especializada. Após dois anos de idade, qualquer tipo de genitoplastia precisa ser
precedida de avaliação psicológica para determinação da identidade de gênero.
ADRENALECTOMIA BILATERAL: Embora possa ser opção de tratamento definitivo em
mulheres com a FC e infertilidade, a adrenalectomia bilateral deve ser indicada apenas
excepcionalmente, em especial naquelas pacientes com boa aderência, mas refratárias à terapia
medicamentosa. O uso eventual desse procedimento deve-se ao maior risco cirúrgico e
anestésico, além do importante risco potencial de insuficiência adrenal total.
ASPECTOS PSICOSSOCIAIS E PSICOSSEXUAIS: O tratamento de mulheres com FC e FNC
exige uma atenção especial aos aspectos psicossociais e psicossexuais. Esses aspectos dizem
respeito a: avaliação da atribuição de gênero; períodos das intervenções médicas; melhor
momento para se realizar a cirurgia corretiva, bem como seus resultados e consequências; a
sexualidade e a orientação sexual e a maneira como as pacientes deverão receber as informações
acerca do seu diagnóstico – a gestão das informações. A literatura é unânime em afirmar que a
qualidade de vida das mulheres com D21OH depende diretamenteda maneira como esse manejo
é ou foi feito.
ORIENTAÇÃO GENÉTICA: a orientação e/ou aconselhamento genético devem ser oferecidos
às famílias com filhos afetados e pacientes aptos a procriação.
SLIDE 49 FERTILIDADE: Estudos demonstram que a fertilidade e a fecundidade encontram-se
reduzidas nas mulheres com a FC da D21OH. Existem vários fatores que podem explicar essa
situação: (a) alterações anatômicas do introito vaginal decorrentes da virilização genital e de
sequelas da correção cirúrgica, (b) manutenção da hipersecreção androgênica com consequente
anovulação crônica e (c) distúrbios de imagem corporal, levando a dificuldades de
relacionamentos. Outro aspecto relevante relaciona-se aos níveis excessivos de 17OHP e
especialmente de progesterona, que podem interferir no processo de implantação do embrião; em
geral, valores de progesterona mantidos abaixo de 60 ng/dL favorecem a fertilidade nessas
pacientes.
Em contraste com a FC, a fertilidade na FNC encontra-se menos afetada e pode estar relacionada
principalmente ao desbalanço hormonal causado pelo hiperandrogenismo adrenal. Como já
referido, mulheres com a FNC apresentam disfunção ovariana e anovulação, caracterizando um
“estado SOP-like”. Relatos recentes demonstraram que o uso de GC nessas pacientes está
associado a uma menor taxa de abortamento, enfatizando a importância da corticoterapia nas
mulheres com a FNC que tenham a fertilidade comprometida.
Slide 50: Aconselhamento genético: em se tratando desse assunto, os riscos de possuir a doença
são os mesmos para ambos os sexos. Nesse caso, se APENAS um dos pais forem afetados pela
doença, todos os filhos serão portadores. Se um dos pais for portador e o outro afetado, metade
dos filhos será portadora e a outra metade será afetada.
Slide 51: Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas: Em 15 de Janeiro de 2010, o Ministério da
Saúde criou a PORTARIA Nº 16, onde há o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES
TERAPÊUTICAS - HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA. O objetivo da portaria é
explanar o conceito geral da Hiperplasia Adrenal Congênita, critérios de diagnóstico, critérios
de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação . A
portaria também assegura que é competência dos gestores estaduais e municipais do Sistema
Único de Saúde - SUS estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer
os fluxos para o atendimento dos indivíduos com HAC em todas as etapas descritas no Anexo da
Portaria.
CLINICAL TRIAL
Slide 52:Clinical trial: Primeiramente, fizemos uma pesquisa na plataforma clinicaltrial.gov com
o nome ´´Congenital Adrenal Hyperplasia´´ usando o filtro concluída .
Então achamos 26 estudos e fizemos a leitura dos títulos e das respectivas intervenções, do
status da pesquisa, e do perfil das pessoas que participaram das pesquisas. Depois de termos feito
a leitura, excluímos os estudos concluídos sem resultado, em fase 1 ou 2,que não se restringiam
apenas a hiperplasia adrenal congênita (HAC) ou que não estavam relacionados à testagem de
medicamentos. Então restou apenas um estudo que tem por nome: Comparação de
Chronocort® com terapia glicocorticoide padrão em pacientes com Hiperplasia Andrenal
Congênita
Slide 53: Esse estudo mostra que o medicamento testado (Chronocort®), é uma preparação de
liberação modificada de hidrocortisona. Esse estudo é o maior estudo intervencionista já
concluído em pacientes com HAC e teve início em 22 de fevereiro de 2016, terminando em 28
de julho de 2018.
Tal medicamento está sendo revisado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e pela
Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) do Reino Unido com
previsão de liberação para venda a partir do primeiro trimestre desse ano.
Esse estudo teve quatro ensaios de Fase I, um ensaio de Fase II em 16 pacientes com HAC nos
EUA em 2014 e um ensaio de Fase III em 122 pacientes com HAC na Europa e nos EUA.
Slide 54: Então, o estudo resultou em um artigo chamado: Hidrocortisona de liberação
modificada na hiperplasia adrenal congênita de publicação em 29 de Janeiro de 2021. O
artigo relata o estudo de fase 3 o qual durou 6 meses, e um estudo de extensão o qual durou 18
meses. O artigo teve por objetivo: Observar se a hidrocortisona de liberação modificada
(chronocort), que imita a secreção fisiológica de cortisol, poderia melhorar o controle da doença
HAC
Slide 55: Com relação à descrição do estudo, observou-se o seguinte: Os pacientes foram
recrutados em 10 centros (7 países) de fevereiro de 2016 a janeiro de 2018.
● 122 pacientes adultos com HAC foram recrutados no estudo de fase 3.
● 91 pacientes participaram do estudo de extensão, sendo que estes foram compostos por
pacientes que concluíram a fase 3 + pacientes convidados que participaram da fase 2
● Todos os pacientes tinham acima dos 18 anos e era portadores da HAC
Slide 56: No estudo de fase 3, antes dos testes começarem, os pacientes tiveram seus níveis de
17-hidroxiprogesterona (17-OHP) e androstenediona (A4) medidos de 2 em 2 horas durante 24
horas (esses hormônios ANDROGÊNIOS foram medidos pois eles costumam ser altos em quem
tem HAC), além disso, foram medidos composição corporal, altura, peso e circunferência da
cintura . Em seguida, metade dos pacientes receberam doses de medicamento placebo (terapia
padrão) e a outra metade recebeu Chronocort. A titulação dos medicamentos eram as mesmas
para os dois grupos. Depois, o teste de 24 horas e as medidas corporais foram repetidas mais 3
vezes, sendo após 4 semanas, após 12 semanas e após 6 meses. Após esses testes, as dosagens
dos medicamentos eram alteradas de acordo com as alterações dos níveis de 17-OHP e A4.
Slide 57: Já no estudo de extensão, os participantes fizeram uso apenas do Chonocort de modo
que, a dose inicial foi a dose de hidrocortisona equivalente à sua dose no momento da inscrição
no estudo de extensão. A dose de Chonocort era alterada de acordo com os resultados
hormonais e sintomas de substituição ou substituição insuficiente. A cada 3 meses do teste de
extensão, era feita a dosagem dos níveis de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) do paciente às
09:00 horas .
Slide 58 e 59: Esses slides falam dos resultados do teste, sendo que o slide 59 mostra em tabela
os resultados do slide 58, o que facilita a compreensão dos alunos. Assim, já vamos pular p o
slide 59 : esse slide mostra que o medicamento Chonocort teve melhor eficácia nos seguintes
pontos : ótimo controle sérico do andrógeno 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) às 9 horas do
dia,redução na dose diária média de medicamento após o estudo de extensão, restauração da
menstruação em 7 pacientes (apenas 1 paciente teve restauração da menstruação com terapia
padrão), e capacidade de gerar filhos em 3 pacientes .
Slide 60: Assim, o estudo concluiu o seguinte: o Chronocort® melhorou o controle bioquímico
da doença em adultos com redução na dose de esteróides ao longo do tempo e benefício relatado
pelo paciente. Na tabela à esquerda, observamos, pelas bolinhas em escuro, que o nível de
androgênios ao longo do dia foi menor para os pacientes que usaram Chronocort®.