Antiepiléticos: Tipos e Indicações

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Antiepiléticos
EPILEPSIA
Transtorno neurológico crônico caracterizado por crises
súbitas e espontâneas associadas à descarga anormal,
excessiva e transitória de células nervosas.
O sítio de descarga e sua extensão são fatores
determinantes da sintomatologia clínica.
Varia desde a perda da consciência por poucos
segundos até crises generalizadas prolongadas.
Epilepsia Convulsão
Desordem cerebral
crônica caracterizada por
crises epilépticas
recorrentes não
provocadas em
consequência de
descargas neuronais
excessivas.
Episódios finitos de
disfunção cerebral
resultantes de descargas
anormais de neurônios
cerebrais. Causa: febre,
traumatismo, etc.
Tratamento farmacológico similar
CONVULSÃO
- Crise durante a vida ou uma série de crises num
certo espaço de tempo que não se repetiu mais.
- Crises na vigência de processos patológicos em
atividade (meningite, distúrbios metabólicos,
fenômenos hipóxicos) e que desaparecem após
a eliminação dos mesmos.
- Crises ocasionais em função de certas situações
específicas (hipoglicemia, convulsões febris).
FISIOPATOLOGIA DA EPILEPSIA
Fisiológico: potencial de ação, disparos sincrônicos no
cérebro normal.
Epilepsia: curto-circuito cerebral, descargas
exacerbadas.
Neurotransmissores:
- GABA: neurotransmissor inibitório, principal
receptor, associado ao canal de Cl.
- Glutamato: neurotransmissor excitatório, se liga
à receptores AMPA, NMDA, Cainato.
Fisiopatologia da epilepsia:
Pode ocorrer:
- Aumento do influxo de sódio = aumentar o
potencial de ação
- Aumento do influxo de cálcio = exocitose do
glutamato
- SV2A: proteína relacionada com a fusão da
vesícula sináptica = exocitose do glutamato
- Receptores NMDA e AMPA nos neurônios
pós-sinápticos.
Alvo dos medicamentos:
- Inibição dos canais de sódio = redução do
potencial de ação e descargas exageradas.
- Bloqueio dos canais de Ca = redução da
exocitose do glutamato.
- Inibição da atividade da proteína SV2A =
redução da exocitose do glutamato.
- Inibição da ação dos receptores AMPA e NMDA.
- Inibição da estrutura (GAT1) que recapta o
GABA = acúmulo de GABA
- Inibição da GABA-transaminase (enzima que
degrada GABA) = acúmulo de GABA
TIPOS DE CRISE EPILÉPTICA
Crise parcial ou focal
- Crise parcial simples: sem prejuízo da
consciência
- Crise parcial complexa: com prejuízo da
consciência
Crise generalizada
Maior propagação
1. Tônico-clônica (CTCG) (grande mal): perda da
consciência, seguida das fases tônica (de contração
contínua) e clônica (de contração e relaxamento
rápidos)
2. Ausência (pequeno mal): perda breve, abrupta e
autolimitante da consciência (3 a 5 seg)
3. Clônicas e Mioclônicas: episódios curtos de
contração muscular que podem recorrer por vários
minutos
4. Tônicas: aumento do tônus nos músculos
extensores, (<60 seg).
5. Atônicas: ataques de queda, essas crises se
caracterizam pela perda súbita de tônus muscular.
6. Espasmos infantis
Fase tônica: rigidez e espasmos de membros
(inconsciente), 1 a 2 min
Fase clônica: abalos musculares não sincronizados
(inconsciente), 1 a 2 min. Não tem controle sobre
esfíncteres (evacuação e urina). Salivação e
movimentação involuntária da língua
Crises de ausência:
A crise de ausência (1) é causada por um ciclo
auto-sustentador de atividade gerada entre as células
talâmicas e corticais (2). Os agentes antiepiléticos
impedem esse ciclo tálamo-cortical sincrônico (3)
através de sua ação sobre dois alvos moleculares. O
clonazepam, um benzodiazepínico, potencializa os
canais de GABA no núcleo talâmico reticular,
diminuindo, assim, a ativação dos neurônios reticulares
inibitórios e a hiperpolarização dos neurônios
retransmissores talâmicos. Os inibidores dos canais de
cálcio do tipo T, como a etossuximida e o ácido
valpróico, impedem a atividade em rajada dos neurônios
retransmissores talâmicos, que é necessária para a
ativação sincrônica das células corticais.
TERAPIA FARMACOLÓGICA
Objetivos:
- Controle das crise
- Garantir adesão ao tratamento
- Qualidade de vida
- Preferencialmente: MONOTERAPIA
BLOQUEADORES DE CANAIS DE NA+
Fenitoína
Carbamazepina
Lacosamida
Lamotrigina*
Topiramato* → Mecanismos mistos
Valproato*
Inibem a geração de potenciais de ação rapidamente
repetitivos (descarga elétrica exacerbada).
FENITOÍNA
INDICAÇÕES: CTCG (crises tônico-clônicas
generalizadas), crises parciais
Anticonvulsivante não sedativo mais antigo (1938)
Variabilidade farmacocinética: análise da concentração
plasmática pode ser necessária
Dose inicial 300 mg/dia → se necessário aumentar 25 a
30mg → 400 mg/dia = toxicidade
Potente indutor enzimático (interação com vários
medicamentos)
OBS: não deve ser prescrita em crises de ausência →
pode exacerbar
EFEITOS ADVERSOS:
- Hiperplasia gengival
- Hirsutismo
- Traços faciais grosseiros
- Diplopia e ataxia – diminuir dose
- Osteomalácia (vit D)
- Teratogênese
- Sedação
CARBAMAZEPINA
INDICAÇÕES: CTCG, crises parciais
Indutor enzimático (interação)
OBS: não deve ser prescrita em crises de ausência
pode exacerbar
EFEITOS ADVERSOS:
- Diplopia
- Ataxia
- Hiponatremia
- Teratogênese
- Anemia aplásica e agranulocitose (casos fatais)
INTOXICAÇÃO AGUDA:
- Coma
- Irritabilidade exacerbada
- Convulsões
- Depressão respiratória
LACOSAMIDA
INDICAÇÃO: adjuvante no tratamento de crises parciais
com ou sem generalização secundária > 16 anos
EFEITOS ADVERSOS:
- Tontura
- Cefaleia
- Náuseas
- Diplopia
- Teratogenicidade: não há estudos adequados
em mulheres.
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CA+2
Etossuximida
Gabapentina
Pregabalina
Lamotrigina*
Topiramato* (mecanismos mistos)
Bloqueando canais de Ca = diminuição do glutamato.
ETOSSUXIMIDA
INDICAÇÃO: Específico para Crises de Ausência
EFEITOS ADVERSOS:
- Distúrbios do TGI (dor, náuseas e vômito)
- Sedação
- Erupções cutâneas.
GABAPENTINA E PREGABALINA
INDICAÇÕES:
Gabapentina: CTCG, crises parciais, crises
generalizadas
Pregabalina: crises parciais
Mecanismo de ação:
- Diminui a entrada de Ca+2 = diminui glutamato
pré-sináptico
- Análogo estrutural do GABA: não atua em GABA
EFEITOS ADVERSOS:
- Sonolência
- Tontura
- Ataxia
LAMOTRIGINA
INDICAÇÕES: CTCG, crises generalizadas, crises
parciais, crises de ausência
MECANISMO DE AÇÃO:
- Inativação de canais de Na+
- Bloqueio de canais de Ca+2
- Diminuição do glutamato
EFEITOS ADVERSOS:
- Tontura
- Cefaleia
- Diplopia
- Náuseas
- Sonolência
- Exantema cutâneo (reduzido com a introdução
lenta do fármaco)
Diminuição da dose se adicionar valproato.
Risco de urticária, que pode evoluir para reação grave.
FÁRMACO QUE ALTERA SV2A
Levetiracetam
LEVETIRACETAM
INDICAÇÕES:
- Crises parciais com ou sem generalização >16
anos
- Adjuvante em crises parciais (> 6 anos), CTCG
(>6 anos), crises mioclônicas (>12 anos)
Interações medicamentosas mínimas
Toxicidade:
- Nervosismo
- Tontura
- Depressão
- Convulsões
BLOQUEADORES DE RECEPTORES DE GLUTAMATO
Topiramato
Fenobarbital* → AMPA
Lamotrigina*
Felbamato → NMDA
TOPIRAMATO
INDICAÇÕES: CTCG, crises parciais, crises
generalizadas, crises de ausência, enxaqueca
Mecanismo de ação:
- Antagonista do receptor de glutamato
- Bloqueador de canal de Na+
- Diminuição de correntes de cálcio
- Potencializa GABA
EFEITOS ADVERSOS:
- Tontura, parestesias, nervosismo, distúrbios
cognitivos
- Miopia aguda e o glaucoma (necessária
interrupção)
- Teratogênico em modelos animais.
FÁRMACOS QUE AUMENTAM GABA
Fenobarbital
Benzodiazepínicos
Vigabatrina
Tiagabina
Ácido Valpróico e Valproato*
FENOBARBITAL
Barbitúrico
INDICAÇÕES: CTCG, crises parciais, crises
mioclônicas, crises generalizadas, convulsões
neonatais, estado de mal epiléptico
Mecanismo de ação:
- Potencializa a ação do GABA
- Diminuição da excitação mediada pelo glutamato
Potente indutor enzimático
Causa tolerância
EFEITOS ADVERSOS:
- Sedação, irritabilidade e hiperatividade em
crianças, agitação e confusão em idosos.
BENZODIAZEPÍNICOS
INDICAÇÕES:
Diazepam e lorazepam: Estado de mal epiléptico, crises
em salvas
Clonazepam: Crises de ausência, crises mioclônicas,
espasmos infantis
MECANISMO DE AÇÃO:
- ↑ frequência de aberturado canal de Cl-
- Potencializa a ação do GABA nos seus
receptores
Causam dependência e tolerância.
TIAGABINA
INDICAÇÃO: Coadjuvante em crises parciais
Mecanismo de ação:
- ↓ recaptação do GABA (Bloqueia GAT-1)
- ↑ nível de GABA disponível na fenda sináptica
EFEITOS ADVERSOS: tontura, astenia, sonolência,
náusea, nervosismo, tremor, dores abdominais.
VIGABATRINA
INDICAÇÃO: Coadjuvante em crises parciais complexas
refratárias
MECANISMO DE AÇÃO:
- Inibe GABA-transaminase
- Aumenta GABA
EFEITOS ADVERSOS:
- Sonolência
- Tontura
- Psicose
- Perda dos campos visuais
ÁCIDO VALPRÓICO E VALPROATO
INDICAÇÕES: CTCG, crises parciais, crises
generalizadas, crises de ausência, crises mioclônicas
MECANISMO DE AÇÃO:
- Inibição de canais de Na+
- Bloqueio de receptor NMDA
- Aumento de GABA
Inibidor enzimático: interação com outros
anticonvulsivantes.
EFEITOS ADVERSOS:
- Náuseas, vômito, dor abdominal – dose
- Ganho de peso
- Queda de cabelos
- Tremores
- Teratogênese
- Hepatotoxicidade.
ANTIEPILÉTICOS E GESTAÇÃO
Lamotrigina e levetiracetam têm demonstrado menor
risco