Quimica farmaceutica alvo molecular passei direto

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Curso de Farmácia
Química Farmacêutica e medicinal
Porto Velho
2020
Mario Andrade Filho
Interação do Fármaco ao Alvo molecular
Atividade avaliativa da São Lucas Educacional sobre interação do fármaco ao alvo molecular, requisito para obtenção de ponto referente a nota da N2.
Porto Velho
2020
Sumário
Introdução	3
Estrutura e Atividade	3
Fármacos estruturalmente inespecíficos	3
Fármacos estruturalmente específicos	3
Propriedades Físico-Químicas e Atividade Farmacológica	3
Parâmetros de solubilidade	4
Não-Iônicos	4
Catiônicos	4
Aniônicos	4
Anfóteros	5
Ionização	5
Efeitos Gerais de Grupamentos	5
Grupos ácidos e básicos	5
Grupos acilantes	6
Grupos hidroxila	6
Grupos éter e sulfeto	6
Grupo nitro	7
Metais e grupos quelantes	7
Complementaridade entre fármaco e receptor	7
Estereoquímica dos fármacos	7
Distâncias interatômicas	8
Receptores	8
Tipos de ligação	8
Forças fracas	8
Ligação covalente	9
Referência:	9
Introdução 
A capacidade do fármaco em ativar ou desativar um determinado receptor relaciona-se à afinidade do fármaco (habilidade
 de ocupar um receptor a qualquer instante) e à eficácia intrínseca (atividade intrínseca — grau em que o ligante ativa receptores e conduz à resposta celular). A afinidade e a atividade de um fármaco são determinadas por sua estrutura química.
Estrutura e Atividade 
Considerando o modo de exercerem a ação biológica, os fármacos podem ser divididos em duas grandes classes: estruturalmente inespecíficos e estruturalmente específicos.
Fármacos estruturalmente inespecíficos 
Fármacos estruturalmente inespecíficos são aqueles em que a ação biológica não está subordinada diretamente à estrutura química, mas apenas na medida em que esta afeta as propriedades físico-químicas, sendo essas as responsáveis pelo efeito farmacológico que eles produzem.
Fármacos estruturalmente específicos
 Fármacos estruturalmente específicos são aqueles cuja ação biológica decorre essencialmente de sua estrutura química, que deve adaptar-se à estrutura química tridimensional dos receptores existentes no organismo, formando um complexo com eles.
Propriedades Físico-Químicas e Atividade Farmacológica
A idéia de que a estrutura química dos fármacos pode ser correlacionada matematicamente com a resposta biológica que produzem.
Parâmetros de solubilidade
Também chamados parâmetros hidrofóbicos ou lipofílicos, os parâmetros de solubilidade medem o grau de atração dos fármacos pelos lipídios e pelas regiões hidrofóbicas das macromoléculas. Estão relacionados, de um lado, com o transporte do fármaco desde a exobiofase até ao compartimento do receptor e, de outro, com a possibilidade de atração e interação entre regiões hidrofóbicas do fármaco e do receptor.
Os tensoativos apresentam duas regiões distintas: uma, de caráter lipofílico, e outra de caráter hidrofílico. Por esta razão recebem o nome de anfifüicos ou anfífilos.
Não-Iônicos
 Não são ionizáveis e contêm grupos fracamente hidrofílicos e lipofílicos, o que os torna hidrossolúveis ou dispersáveis em água. O grupo hidrofílico é constituído, via de regra, por éter polioxietilênico ou poliol.
Catiônicos
 o grupo hidrofilico tem carga positiva, podendo ser amônio quaternário, sulfônio, fosfônio, iodônio. Exemplos: cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridínio, brometo de cetrimônio, cloreto de benzetônio.
Aniônicos 
O grupo hidrofílico apresenta carga negativa e pode ser carboxila, sulfato, sulfonato, fosfato. Exemplos: estearato de sódio, sulfato de tetradecila sódico, sulfonato de xileno sódico.
Anfóteros
 Também chamados an/o/fV/coí, ou anfólitos, contêm dois grupos hidrofílicos: um, catiônico (sal de amina, nitrogênio quaternário) e, outro, aniônico (carboxila, sulfato)
Ionização
 No caso de a atividade biológica do fármaco dever-se a íons, esta aumentará com 0 aumento do grau de ionização. Se, entretanto, corre por conta das moléculas não-dissociadas, o aumento no grau de ionização dos compostos ativos acarretará a diminuição de atividade.
A ionização influi sobre outras propriedades físico-químicas. O aumento da ionização aumenta a hidrossolubilidade do fármaco e diminui a sua lipossolubilidade e, conseqüentemente, a sua absorção e passagem através das barreiras e membranas lipídicas, e sua concentração nos tecidos ricos em lipídios.
Efeitos Gerais de Grupamentos
A atividade biológica de fármacos estruturalmente específicos depende diretamente de seu tamanho, forma e distribuição eletrônica. Embora a presença de um grupo específico não pressuponha necessariamente que a molécula terá determinada atividade biológica, visto que esta é função da molécula como um todo, os grupos químicos presentes ou introduzidos num fármaco exercem dois tipos de efeitos— efeitos estéricos e efeitos eletrônicos— e são importantes por dois motivos:
Eles podem ser essenciais para a manifestação de determinada ação biológica, em razão de sua reatividade química ou da disposição espacial;
Eles podem modificar a intensidade de determinada ação biológica, em conseqüência dos efeitos característicos que exercem.
Grupos ácidos e básicos
Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e básicos determinam as características físicoquímicas dos fármacos em que estão presentes e, ipsofacto, influem decisivamente nas suas atividades biológicas. Outrossim, não raro estão compreendidos na interação fármaco-receptor, sendo, portanto, essenciais à ação farmacológica.
Grupos acilantes
 A atividade biológica dos grupos acila— presentes em ésteres, amidas e anidridos—deve-se às reações de acilação de que participam. Os inseticidas organofosforados, por exemplo, inibem a acetilcolinesterase mediante fosforilação irreversível da hidroxila da serina, constituinte do centro ativo desta enzima.
Grupos hidroxila
 As hidroxilas exercem dois efeitos farmacológicos principais: alteração das propriedades físicas e modificação da reatividade química. Exemplos do primeiro tipo de efeitos são os encontrados nos antibióticos poliênicos (nistatina, por exemplo), cujos grupos hidroxílicos lhes conferem alta hidrofilicidade e, em determinados álcoois (etanol, etclorvinol, hidrato de amileno, metilparafinol) e fenóis simples (cresol, fenol, resorcinol), que devem sua atividade narcótica e bactericida, respectivamente, às propriedades físico-químicas, já que são fármacos estruturalmente inespecíficos. Exemplos do segundo tipo de efeito encontram-se na hicantona, que é dez vezes mais ativa do que a lucantona, e em certos compostos poli-hidroxilados (epinefrina, norepinefrina) em que, através de pontes de hidrogênio, as hidroxilas concorrem para a fixação do fármaco ao seu receptor; é por isso que a eterificação e a esterificação diminuem a atividade dos fármacos hidroxilados.
Grupos éter e sulfeto 
Embora tenha ângulos de valência iguais aos da ligação carbono-carbono, o grupo éter, em virtude dos pares eletrônicos não-compartilhados do oxigênio, apresenta propriedades polares. Por isso, as moléculas de éteres são polares: o átomo de oxigênio é hidrofílico e os grupos hidrocarbônicos são lipofílicos. Isso explica a orientação dos éteres na inteifase lípido-aquosa e sua ação biológica. Os sulfetos diferem dos éteres por serem suscetíveis à oxidação a sulfóxidos e sulfonas, grupos presentes em certos hipnóticos (sulfonalona, trionalona) e vários agentes antibacterianos (sulfas e sulfonas).
Grupo nitro
Por ser fator muito favorável, quando não indispensável, à atividade antiparasitária de grande número de derivados nitrados, principalmente do furano, tiofeno e tiazol, o grupo nitro é considerado como parasitóforo.
Entre os vários efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais são: físico-químicos, bioquímicos e farmacológicos.
Efeitos físico-químicos. O grupo nitro modifica profundamente as propriedades físicoquímicas e, conseqüentemente, o metabolismo dos fármacos que o contêm.
Metais e grupos quelantes
Determinados metais, mormente os chamados metais pesados, têm a propriedade de ligar-se a grupos fundamentais de constituintes celularese, por este mecanismo, alterar-lhes a função fisiológica, produzindo, assim, a sua ação farmacológica. Por exemplo, o mercúrio presente em certos fármacos atua ligando-se aos grupos tiólicos de certas proteínas.
Complementaridade entre fármaco e receptor
Sendo o receptor provavelmente uma porção limitada de macromolécula, em geral de natureza protéica, apresentará ele estrutura específica, mais ou menos rígida, não podendo sofrer, na maioria dos casos, grandes alterações conformacionais. Só assim se explica a necessidade de os fármacos estruturalmente específicos apresentarem, em muitos casos, conformação complementar à do receptor.
Estereoquímica dos fármacos
 A estereoquímica é fator importantíssimo na atividade farmacológica. Justificam-se plenamente, portanto, as tentativas de relacionar a forma molecular dos fármacos com a atividade farmacológica por eles produzida, como a que se fez recentemente para explicar, além de várias outras, a atividade alucinogênica, anestésica local, anticonvulsivante, gustativa, muscarínica e nicotínica, odorífera e simpatomimética. A diferença acentuada na atividade farmacológica de muitos estereoisômeros fornece a melhor prova da existência de receptor.
Distâncias interatômicas
 Em muitos casos as distâncias entre os grupos funcionais em determinados fármacos são críticas para atividade biológica ótima. Isso constitui mais um indício de que tais fármacos são estereoespecíficos, isto é, a ação por eles produzida resulta da complexação com receptores orgânicos. Tais receptores são predominantemente proteínas. Estas são constituídas de aminoácidos ligados entre si através de seus grupos a-amino e a-carboxilato. Apresentam, por isso, espaçamento muito regular entre as ligações peptídicas.
Receptores
Alguns fármacos manifestam atividade biológica em concentrações diminutas. São, por isso, classificados como estruturalmente específicos. O efeito produzido por eles é atribuído à interação com uma substância receptora específica. Em resultado desta interação, o fármaco forma um complexo com o componente oelular, que recebeu o nome de receptor. O químico refere-se ao receptor em termos de componentes estruturais químicos, ao passo que o biólogo prefere tratá-lo em termos microanatômicos.
Tipos de ligação
Para se compreender o modo e o mecanismo de ação dos fármacos é de capital importância conhecer as forças de interação que os ligam aos receptores. A determinação destas forças por métodos experimentais é muito difícil. Todavia, com base no que já se sabe a respeito do assunto, admite-se que os fármacos estruturalmente espe cíficos se ligam aos receptores mediante as mesmas forças que operam nas interações de moléculas simples, Essas forças são, pois, na sua maioria, idênticas àquelas que estabilizam a estrutura da proteína.
Forças fracas
 Em geral, as ligações que se estabelecem entre o fármaco e o receptor são relativamente fracas: iônicas, polares, pontes de hidrogênio,transferência de carga, hidrofóbicas, van der Waals. Em conseqüência, os efeitos produzidos são reversíveis, isto é, rompem-se as ligações fármaco-receptor e o fármaco deixa de agir assim que diminuí sua concentração nos fluidos extracelulares. Na maioria dos casos, especialmente em se tratando de agentes farmacodinâmicos, deseja-se isto mesmo, vale dizer, que a ação produzida pelo fármaco dure um tempo limitado.
Ligação covalente 
Há ocasiões, porém, em que se almeja que os efeitos produzidos pelos fármacos sejam prolongados e até irreversíveis. Por exemplo, é de todo conveniente que os quimioterápicos formem, com os sítios aceptores ou receptores nos parasitos, complexos irreversíveis para que exerçam sua ação tóxica por tempo prolongado. Então, tenta-se fazer com que a união entre o fármaco e o receptor se estabeleça por meio de ligação covalente, que é a mais forte.
Referência:
Quimica Farmacêutica Andrejus Korolkovas pdf-1.pdf