Arboviroses Tropicais: Dengue, Chikungunya e Zika

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Dengue, chikungunya e zika
Arboviroses que predominam em clima tropical
· EPIDEMIOLOGIA
	DENGUE
	CHIKUNGUNYA
	ZIKA
	· Ocorre em áreas tropicais e subtropicais em mais de 125 países
· É a doença viral transmitida por mosquitos de mais rápida disseminação no globo (OMS)
· A emergência global da dengue como problema de saúde pública tem sido associada a diversos fatores relacionados à rápida urbanização, aos novos padrões de deslocamentos humanos e falha/carência nas campanhas de controle do vetor
· 50 a 100 milhões de casos de dengue por ano em todo o globo, com aproximadamente 2,5 bilhões de pessoas em risco iminente de serem infectadas
· Brasil: desde os anos 80, as epidemias são contínuas e de padrão sazonal, dependendo das peculiaridades de cada região do país, caracterizadas pela introdução de novos sorotipos em áreas até então indenes à doença ou alteração do sorotipo predominante. Ocorrem mais no primeiro semestre (+em março)
· O principal vetor: mosquitos do gênero Aedes, encontrados em ambientes urbanos e peridomiciliares. o Aedes aegypti é o principal transmissor do vírus dengue nas Américas – embora introduzido nas Américas, o Aedes albopictus, por motivos desconhecidos, mantém sua importância epidemiológica como transmissor da dengue restrita ao continente asiático.
	· No Brasil, os primeiros casos autóctones foram descritos no inverno de 2014, principalmente no Amapá, em Feira de Santana (Bahia), Minas Gerais, Pernambuco e Mato Grosso do Sul
· A morte é evento raro (inferior a 1%) e as causas mais comuns são insuficiência cardíaca, hepática, renal e sepse.
· Como os Aedes estão presentes quase que no mundo inteiro (regiões tropicais, subtropicais e temperadas), sempre houve o potencial de disseminação global da doença a partir de seu foco de origem, o oeste africano. 
· Acredita-se que isso só veio a acontecer de forma consistente nos últimos anos devido a dois fatores principais: (1) aumento do turismo nas áreas endêmicas, o que fez com que o vírus fosse “exportado” para novos territórios; (2) surgimento de uma mutação (A226V) que aumentou sua capacidade de replicação nas glândulas salivares do A. albopictus, facilitando o surgimento de uma cadeia de transmissão fora da África.
· Os surtos ocorrem tipicamente depois de chuvas fortes.
· Em áreas endêmicas, as taxas de soroprevalência podem ser de até 90%.
	· Alto percentual de assintomáticos
· Não se sabe a quantidade da população com IgG positivo
· No início de 2015 foram descritos os primeiros casos da doença no hemisfério ocidental, com a epidemia de doença exantemática que afetou o nordeste brasileiro, principalmente o estado da Bahia. Essa ocorrência caracterizou a maior e mais explosiva epidemia de ZIKV descrita até o momento. 
· A doença somente se tornou notificação compulsória no Brasil em meados de fevereiro de 2016
· Profissionais de Pernambuco e do MS que levou à declaração de Emergência de Saúde Pública de Importância Nacional (ESPIN) à Organização Mundial da Saúde
· O ESPIN durou de novembro de 2015 até maio de 2017, devido à grande redução no número
Número de crianças infectadas em período de ESPIN:
· ETIOLOGIA
	DENGUE
	CHIKUNGUNYA
	ZIKA
	O vírus da dengue é um arbovírus do gênero Flavivírus, pertencente à família Flaviviridae
Possui 4 sorotipos: DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4
	CHKV: Vírus da família Togaviridae, gênero alfavírus
Constituído por RNA de hélice simples
Sua célula-alvo mais relevante parece ser o fibroblasto
	ZIKV: Arbovírus do gênero  Flavivirus, família Flaviviridae
Possui 2 linhagens (asiática e africana)
O Brasil tem a linhagem asiática
Vírus RNA de fita única
· FATORES DE RISCO: alta densidade do vetor+ vírus circulando+ indivíduo susceptível 
· FISIOPATOLOGIA
· Primeiro o vírion se liga à célula hospedeira através da glicoproteína E, o que induz a endocitose da partícula viral. A seguir, a membrana viral se funde com a membrana do endossoma e o ssRNA do genoma viral é liberado no citoplasma da célula hospedeira. 
· Inicia-se então a translação da poliproteína viral que é subsequentemente quebrada nas proteínas estruturais e não estruturais. 
· A replicação inicia-se então no retículo endoplásmatico, em compartimentos intracelulares conhecidos como “fábricas virais citoplasmáticas”, resultando em um genoma dsRNA. O genoma dsRNA é então transcrito em novas cópias do genoma ssRNA. 
· A assembleia final (organização e montagem do vírion com o genoma ssRNA e suas proteínas estruturais) ocorre no retículo endoplasmático e os novos vírions são então transportados para o complexo Golgi, de onde são excretados para o meio intracelular, onde podem infectar novas células.
	DENGUE
	CHIKUNGUNYA
	ZIKA
	· Transmissão:
Humano infectado é picado por mosquito
Mosquito passa a transmitir o vírus depois de 8-12 dias de incubação
Humano susceptível é picado e passa a infectar os mosquitos após 3-15, em média 5-6 dias de incubação (período de viremia-vírus no sangue)
Período de viremia vai de um dia antes da febre até o 6º dia da doença
OBS: a transmissão também pode ocorrer por transfusão sanguínea durante a fase de viremia. Existem casos de transmissão vertical, bebês que nascem com “dengue neonatal”, mas precisa de mais estudos
	· Após a picada do mosquito infectado, existe um período de incubação que se estende por 2 a 12 dias (comumente entre 4 e 7 dias)
· Há trabalhos em seres humanos demonstrando, por imuno-histoquímica, a existência do vírus em fibroblastos e macrófagos sinoviais perivasculares, tanto na fase aguda, como na fase crônica da infecção, sugerindo ação direta do vírus na patogenia da doença. Por outro lado, refere-se na literatura que a existência de vírus no líquido cefalorraquidiano não indica forçosamente doença no SNC.
OBS: a transmissão materno-fetal foi descrita em mães ao final da gestação, com graves consequências para o recém-nascido.
	· A viremia: entre os dias 1 a 4 e a RT-PCR pode ser positiva até o 11o dia, porém mais frequentemente apenas entre os dias 3 a 7. 
· O vírus é encontrado na urina e no líquido seminal, podendo ser detectado na primeira por até 3 semanas e no último por até 6 meses.
· Ocorre transmissão vertical
· FISIOPATOLOGIA DA DENGUE
· O vírus se replica inicialmente nas células mononucleares dos linfonodos locais ou nas células musculares esqueléticas, produzindo viremia. No sangue, o vírus penetra nos monócitos, onde sofre a segunda onda de replicação. No interior dessas células ou livre no plasma, ele se dissemina por todo o organismo. Seu tropismo celular predomina sobre o macrófago/monócito e, em segundo lugar, sobre as células musculares esqueléticas – justificando a intensa mialgia. Nesse momento, a replicação passa a ocorrer nos macrófagos presentes no sistema reticuloendotelial, mantendo a viremia.
· A replicação viral estimula a produção de citocinas pelos macrófagos e, indiretamente, pelos linfócitos T helper específicos que interagem com o HLA classe II dessas células. A síndrome febril da dengue provavelmente depende da liberação dessas substâncias, sendo as mais importantes o TNF-alfa e a IL-6.
· A resposta imunológica começa a surgir já na primeira semana de doença. Tanto a imunidade humoral quanto a celular participam do controle da infecção. Os linfócitos T CD8+ citotóxicos são capazes de destruir as células infectadas pelo vírus, por intermédio da ação de anticorpos específicos (citotoxicidade anticorpo-dependente). Os vírus também podem ser neutralizados diretamente pelos anticorpos. 
· A partir do sexto dia de doença, o IgM-antidengue começa a ser detectado, atingindo o pico no final da primeira semana e persistindo no soro por alguns meses. 
· Os anticorpos da classe IgG surgem na primeira semana e atingem o pico no final da segunda semana, mantendo-se positivos por vários anos e conferindo imunidade sorotipo-específica, provavelmente por toda a vida.
OBS: TEORIAS PARA O DESENVOLVIMENTO DAS FORMAS GRAVES
· A dengue grave geralmente ocorre em pacientes que já se infectaram por algum sorotipo do vírus e, anos depois, voltam a se infectarpor outro sorotipo. A chance de dengue grave é maior quando a segunda infecção é pelo sorotipo 2. 
· Em termos de virulência, em ordem decrescente temos os sorotipos 2, 3, 4 e 1.
· Na primeira infecção, o sistema imune do paciente produz anticorpos neutralizantes contra o primeiro sorotipo (ex.: sorotipo 1), denominados anticorpos homólogos, que provavelmente permanecerão por toda a vida do indivíduo. Estes anticorpos também oferecem proteção contra outros sorotipos (imunidade cruzada ou heteróloga), porém de curta duração (3-6 meses). Se o mesmo indivíduo for infectado anos mais tarde por um sorotipo diferente (infecção secundária), por exemplo, o sorotipo 2, aqueles anticorpos não serão mais capazes de neutralizá-lo. Para o novo sorotipo, eles serão considerados anticorpos heterólogos, de caráter “subneutralizante”. 
· Teoria da facilitação dependente de anticorpos
· A hipótese de maior aceitação se refere a fenômeno denominado aumento da infecção mediado pelos anticorpos (antibody-dependent enhancement of infection – ADE), que preconiza a associação entre infecções secundárias e o aparecimento de FHD. O fato de as infecções secundárias levarem ao aumento da viremia e a maior risco de doença grave, em comparação com as infecções primárias, sugere que a imunidade preexistente ao DENV é fator de risco para FHD
· Segundo essa hipótese, anticorpos resultantes de infecção prévia por determinado sorotipo do vírus não seriam neutralizantes ou teriam títulos muito baixos para neutralizar um sorotipo diferente, responsável pela infecção secundária. Assim, esses anticorpos se ligariam ao sorotipo responsável pela infecção secundária, mas não o neutralizariam, formando complexos vírus-anticorpo que, ao serem reconhecidos e internalizados por fagócitos mononucleares, através dos receptores dirigidos à porção Fc das imunoglobulinas, facilitariam a penetração do vírus em células monocitárias, o que resultaria em maior carga viral e maior intensidade da resposta imune, com maior liberação de citocinas e mediadores inflamatórios, o que poderia levar a doença mais grave.
· TEORIA DE ROSEN – O quadro seria causado exclusivamente por cepas mais virulentas do agente etiológico;
· TEORIA DA “MULTICAUSALIDADE” – Integra as duas teorias anteriores e acrescenta outras variáveis. De acordo com ela, todas as explicações dadas para a gênese da dengue grave seriam válidas e atuariam em conjunto, sendo suas interações o grande determinante do quadro clínico final. - Fatores individuais: menores de quinze anos e lactentes, sexo feminino, raça branca, bom estado nutricional, presença de enfermidades crônicas (diabetes, hipertensão, asma brônquica, anemia falciforme), preexistência de anticorpos, intensidade da resposta imune anterior. - Fatores virais – sorotipos circulantes e virulência das cepas. - Fatores epidemiológicos – existência de população suscetível, circulação simultânea de dois ou mais sorotipos, presença de vetor eficiente, alta densidade vetorial, intervalo de tempo calculado de três meses a cinco anos entre duas infecções por sorotipos diferentes, sequência das infecções (DENV-2 secundário aos outros sorotipos), ampla circulação do vírus.
· Resposta imune e tempestade de citocinas: existem evidências de que há profundo desarranjo na homeostase das citocinas que governam a resposta imune induzida pela infecção pelos vírus dengue. Alguns estudos mostram que nas formas brandas da doença há resposta predominantemente do tipo Th1, e nos casos graves do padrão Th2, com níveis aumentados de interleucina (IL)-4, IL-6 e IL-10, e níveis reduzidos de IFN-γ e IL-12 nos pacientes graves. A supressão da resposta Th1 estaria relacionada à imunoamplificação (ou amplificação da infecção mediada por anticorpos) a partir da infecção heterotípica e à supressão da produção de IFN-γ.
· FISIOPATOLOGIA DO ZIKA VÍRUS
· Dados sobre a patogenia da doença por ZIKV ainda são infrequentes, mas fibroblastos, queratinócitos, células de Langerhans e células dendríticas imaturas da pele são permissivos ao vírus, podendo ser as células inicialmente infectadas, pois possuem componentes que servem de receptor para o ZIKV.
· O vírus também induz apoptose e ativa linfócitos T na fase aguda da doença (Th1, Th2, Th9 e Th17, principalmente).
· Após replicação nas células cutâneas e nos linfonodos regionais, o ZIKV se dissemina por via linfática e sanguínea para outros tecidos e órgãos, incluindo sistema nervoso central, miocárdio, músculos esqueléticos. 
· Material genético (RNA) do ZIKV já foi detectado no plasma, no sêmen, na urina, na saliva, no líquido cerebroespinal, em secreções vaginais e cervicais e em outros fluidos corpóreos, sugerindo infecção sistêmica e disseminada, podendo atingir o feto através da placenta.
· A quebra da barreira placentária se dá por placentite crônica, com partículas virais detectadas nas células de Hofbauer e em histiócitos dos espaços entre as vilosidades coriônicas. Uma vez ultrapassada a barreira placentária, e devido ao seu neurotropismo, o ZIKV atinge rapidamente o tecido encefálico do feto em formação
· Em modelos animais de neuropatologia embrionária, foi verificado que o ZIKV pode provocar interrupção do ciclo de desenvolvimento celular, apoptose e inibição das células gliais da região dorsoventricular, precursores neurais de diferenciação celular levando ao desenvolvimento cortical, provocando atrofia cortical e microcefalia.
· Este modelo resulta em cérebros com alterações bastante semelhantes aos achados da doença em fetos humanos, incluindo cérebros de menor tamanho, ventrículos laterais alargados, fina camada cortical e ventricular/subventricular.
· A resposta imune e as manifestações autoimunes também podem estar implicadas nas alterações cerebrais, tanto intraútero quanto na idade adulta. Alguns autores acreditam que durante sua replicação o ZIKV possa induzir resposta autoimune contra os gangliosídeos, abundantes na substância cinzenta e cuja expressão influencia neurogênese, sinaptogênese, transmissão sináptica e proliferação celular.
· QUADRO CLÍNICO DENGUE
· Atualmente, o Ministério da Saúde preconiza que os antigos termos “dengue clássica”, “dengue hemorrágica” (ou febre hemorrágica da dengue), “síndrome do choque da dengue” e “dengue com complicações” sejam abandonados. De acordo com a nova classificação, a dengue deve ser entendida como uma doença sistêmica única e dinâmica, que pode se manifestar dentro de um amplo espectro clínico, desde formas assintomáticas ou oligossintomáticas até casos rapidamente fatais.
· Após um período de incubação variável de 4 a 8 dias, a infecção por qualquer um dos sorotipos dos vírus dengue resulta em amplo espectro de doença, alguns com doença autolimitada e outros com a forma grave
· Importante lembrar que a fase mais grave da doença ocorre em torno do 4-5ª dia, quando o aumento na permeabilidade capilar, mensurada pelo aumento do hematócrito, pode resultar em choque hipovolêmico e consequente falência de múltiplos órgãos, acidose metabólica, coagulação intravascular disseminada e hemorragias de grande porte. 
· Em 2009, a Organização Mundial da Saúde introduziu um esquema de classificação revisado que consiste nas seguintes categorias: dengue sem sinais de alerta, dengue com sinais de alerta e dengue grave
	SEM SINAIS DE ALERTA
	COM SINAIS DE ALERTA
	DENGUE GRAVE
	Náuseas e vômitos
Leucopenia
Mialgia, artralgia
Dor retro-ocular, cefaleia
Rash cutâneo
Teste do laço positivo
	-Dor abdominal intensa e contínua. 
-Vômitos persistentes. 
-Acúmulo de líquidos (ascite, derrame pleural, derrame pericárdico). 
-Hipotensão postural e/ou lipotímia. 
-Hepatomegalia >2 cm abaixo do rebordo costal. 
-Sangramento de mucosa. 
-Letargia e/ou irritabilidade.
-Aumento progressivo do hematócrito.
	-Taquicardia.
-Extremidades distais frias 
-Pulso fraco e filiforme. Enchimento capilar lento (>2 segundos). 
-PA convergente (< 1,5 ml/kg/h )
-Hipotensão arterial (fase tardia do choque) 
-Cianose (fase tardia do choque).
· O espectro clínico da dengue é dividido em trêsfases evolutivas: 
1. Fase febril 
A principal manifestação da dengue é a febre alta (39°C a 40°C), de início súbito, com duração entre dois e sete dias. Esta febre é tipicamente acompanhada dos seguintes comemorativos: adinamia, cefaleia, dor retrorbitária, mialgia e artralgia. A intensa mialgia que caracteriza a doença justifica a clássica alcunha de “febre quebra-ossos” (breakbonefever). 
Queixas gastrointestinais são bastante frequentes durante a fase febril, como anorexia, náuseas, vômitos e diarreia. Esta última costuma ser branda, cursando com fezes pastosas 3-4x ao dia. Tal dado é útil para auxiliar no diagnóstico diferencial com as enteroviroses, doenças febris que tipicamente produzem diarreia líquida volumosa, com frequência superior a 5x ao dia.
Metade dos pacientes desenvolve um exantema maculopapular, que pode ou não ser pruriginoso, acometendo, de forma aditiva, a face, o tronco e as extremidades, NÃO poupando as palmas das mãos ou as plantas dos pés. Este exantema costuma surgir durante a defervescência, e dura no máximo 36-48h. Aparece quando a febre vai desaparecendo, pode aparecer na fase febril ou na fase de recuperação (4-5ª dia)
A maioria dos pacientes passa da fase febril diretamente para a fase de recuperação, recobrando, de maneira gradativa, o apetite e a sensação de bem-estar.
2. Fase crítica
Somente alguns doentes passam da fase febril para a fase crítica. Normalmente são aqueles indivíduos que desenvolvem o fenômeno de extravasamento plasmático (e que geralmente possuem história prévia de infecção por um sorotipo diferente do vírus da dengue). A fase crítica se instala durante a defervescência (entre o 3° e o 7° dia após o início dos sintomas). Suas primeiras manifestações costumam ser os famosos sinais de alarme. Os sinais de alarme devem ser sempre pesquisados por causa do risco de choque circulatório.
O choque circulatório ocorre quando um volume crítico de plasma sai do espaço intravascular, resultando em hipovolemia (redução do volume circulante efetivo) e má perfusão tecidual generalizada. O intervalo de tempo entre o início do extravasamento plasmático e a conflagração do estado de choque varia de 24 a 48 horas (na maior parte das vezes o choque é evidente entre os dias 4 e 5 após o início da doença). Uma vez instalado, sem tratamento, o choque leva o paciente ao óbito em questão de 12 a 24 horas, por falência orgânica múltipla. Desse modo, pacientes com sinais de alarme devem receber reposição volêmica intravenosa imediata, e devem ser mantidos em observação para que seu status hemodinâmico seja continuamente reavaliado.
Nas formas graves na ausência de extravasamento plasmático não há hemoconcentração e choque, o que é exemplificado pelos indivíduos que desenvolvem hemorragias vultuosas e/ou lesões de órgãos específicos.
A hemorragia digestiva é mais frequente em pacientes com história de doença ulcerosa péptica, uso de AAS, AINES ou anticoagulantes. 
A miocardite se expressa por alterações do ritmo cardíaco (taqui ou bradicardia inapropriada), alterações da repolarização ventricular (ex.: inversão da onda T, desnivelamento do segmento ST) e disfunção contrátil (ex.: queda da fração de ejeção do ventrículo esquerdo), acompanhado ou não de aumento dos marcadores de necrose miocárdica (ex: troponinas). O aumento das aminotransferases hepáticas é visto em até 50% dos casos, sendo geralmente leve. Elevações pronunciadas (> 10x o LSN), principalmente quando acompanhadas de deficit sintético (ex.: alargamento do TAP/INR), indicam hepatite grave. 
Diversas manifestações neurológicas podem ser vistas a qualquer momento no decorrer da doença, como irritabilidade (principalmente em crianças pequenas), crises convulsivas, meningite linfomonocítica, síndrome de Reye, polirradiculoneurite (síndrome de Guillain-Barré) e encefalite. 
Insuficiência renal aguda é incomum na ausência de choque, porém, quando presente acarreta grande piora do prognóstico.
1. Fase de Recuperação
Pacientes que recebem terapia apropriada durante a fase crítica atingem a fase de recuperação dentro de poucos dias, e o líquido extravasado para o espaço extravascular começa a ser reabsorvido, com melhora gradual do estadoclínico. Neste momento é importante estar atento à possibilidade de complicações relacionadas à hiper-hidratação, como a hipervolemia (ex.: HAS, edema agudo de pulmão). O débito urinário pode ficar aumentado, e muitos pacientes apresentam mudanças no padrão eletrocardiográfico, desenvolvendo bradicardia.
OBSERVAÇÃO: Peculiaridades clínicas nas crianças e gestantes
Em CRIANÇAS PEQUENAS (principalmente nos menores de dois anos) a dengue se manifesta com sinais e sintomas inespecíficos, como febre acompanhada de choro persistente, adinamia (redução da força muscular) e irritabilidade. Como esses pacientes não são capazes de verbalizar suas queixas, tais alterações podem ser indícios de dor intensa, como cefaleia, mialgia, artralgia. Assim, o médico pode não suspeitar do diagnóstico e os sinais de alarme podem passar despercebidos, com o paciente evoluindo para a forma grave da doença. A valorização do contexto clinicoepidemiológico é essencial para uma correta suspeição diagnóstica.
Nas GESTANTES algumas alterações fisiológicas do organismo materno se sobrepõem às manifestações clínicas da doença, podendo gerar dúvidas diagnósticas (p. ex.: pode-se atribuir o aumento de frequência cardíaca somente à gestação). O principal risco para a mãe é o aumento na incidência de hemorragias obstétricas. Desse modo, o parto cesáreo deve ser indicado de forma extremamente criteriosa, pois a chance de complicações pós-operatórias em mulheres recém-acometidas por dengue aumenta sobremaneira. Para o concepto, os principais riscos são de abortamento (no 1º trimestre), parto prematuro (no 3º trimestre) e baixo peso ao nascer (dengue a qualquer momento durante a gestação).
· QUADRO CLÍNICO CHIKUNGUNYA
· O período de incubação varia de 1 a 12 dias. 
· A fase aguda é marcada pelo início abrupto de febre alta (até 40ºC), que dura no máximo dez dias (média de sete dias). 
· Por volta do 2º ao 5º dia sobrevém um quadro de intensa poliartralgia, que predomina em mãos, punhos e tornozelos. O acometimento tende a ser simétrico e distal, e em 30-50% das vezes o esqueleto axial também é envolvido. 
· O exame físico costuma revelar edema periarticular (30-95% dos casos), sendo os derrames sinoviais volumosos menos frequentes (cerca de 15% apenas). 
· A dor articular associada à chikungunya pode ser intensa e incapacitante.
· Queixas gastrointestinais e linfadenopatia (principalmente cervical) são outras manifestações que podem ser encontradas.
· Um rash eritematoso maculopapular aparece em 40-75% dos pacientes, iniciando-se por volta do 3º dia e durando entre três a sete dias. 
· Pode haver prurido e formação de bolhas (principalmente em crianças). 
· Após o término da fase aguda febril é comum a persistência de queixas articulares (fase subaguda), como rigidez matinal, dor e edema, geralmente nas mesmas articulações anteriormente afetadas. Este quadro pode ter um curso contínuo ou intermitente, e pode ser acompanhado por tenossinovite hipertrófica (ex.: que no punho complica com a síndrome do túnel do carpo). A duração é variável, com a maioria dos casos regredindo em até três meses.
· Uma pequena parcela experimenta poliartralgia/artrite por > 3 meses, entrando na fase crônica da doença. Estes pacientes podem evoluir com deformidades (artropatia crônica destrutiva), semelhante à artrite reumatoide ou artrite psoriásica, mas a maioria se recupera sem sequelas. Cerca de 20% desenvolve fenômeno de Raynaud, que aparece no segundo ou terceiro mês após a fase aguda. 
· Outras queixas descritas na fase crônica são: fadiga, cefaleia, prurido, alopecia, dor neuropática, alterações cerebelares, distúrbios do sono, deficit de atenção e memória, depressão e turvação visual. 
· A fase crônica pode durar até três anos! Os principais fatores de risco relacionados a uma evolução crônica (> 3 meses de duração) são: 1. Idade > 45anos; 2. Doença articular prévia; 3. Maior intensidade dos sintomas na fase aguda.
Fase aguda ou febril 
· A fase aguda ou febril da doença é caracterizada principalmente por febre de início súbito e surgimento de intensa poliartralgia, geralmente acompanhada de dores nas costas, rash cutâneo (presente em mais de 50% dos casos) cefaleia e fadiga, com duração média de sete dias. A febre pode ser contínua, intermitente ou bifásica, possui curta duração, porém a queda de temperatura não é associada à piora dos sintomas como na dengue. Ocasionalmente, pode ser associada a uma bradicardia relativa. A poliartralgia tem sido descrita em mais de 90% dos pacientes com chikungunya na fase aguda. Essa dor normalmente é poliarticular, bilateral e simétrica, mas pode haver assimetria. Acomete grandes e pequenas articulações e abrange com maior frequência as regiões mais distais. Pode haver edema, e este, quando presente, normalmente está associado à tenossinovite. Na fase aguda também tem sido observado dor ligamentar. A mialgia quando presente é, em geral, de intensidade leve a moderada. A Figura 2 ilustra pacientes com acometimento articular em diversas regiões do corpo.
· O exantema normalmente é macular ou maculopapular, acomete cerca de metade dos doentes e surge, normalmente, do segundo ao quinto dia após o início da febre. Atinge principalmente o tronco e as extremidades (incluindo palmas e plantas), podendo atingir a face. O prurido está presente em 25% dos pacientes e pode ser generalizado ou apenas localizado na região palmo-plantar (Figura 3). Outras manifestações cutâneas também têm sido relatadas nesta fase: dermatite esfoliativa, lesões vesículobolhosas, hiperpigmentação, fotossensibilidade, lesões simulando eritema nodoso e úlceras orais
· Outros sinais e sintomas descritos na fase aguda de chikungunya são dor retro-ocular, calafrios, conjuntivite sem secreção, faringite, náusea, vômitos, diarreia, dor abdominal e neurite. 
· As manifestações do trato gastrointestinal são mais presentes nas crianças. Pode haver linfoadenomegalias cervical, retroauricular, inguinal associadas. Para os neonatos de mães infectadas há um risco de transmissão vertical de aproximadamente 50% no período intraparto. 
· O recém-nascido é assintomático nos primeiros dias, com surgimento de sintomas a partir do quarto dia (três a sete dias), que incluem a presença de febre, síndrome álgica, recusa da mamada, exantemas, descamação, hiperpigmentação cutânea e edema de extremidades. As formas graves são frequentes nesta faixa etária, como o surgimento de complicações neurológicas, hemorrágicas e acometimento miocárdico (miocardiopatia hipertrófica, disfunção ventricular, pericardite). Os quadros neurológicos, também reconhecidos como sinal de gravidade nesta faixa etária, incluem meningoencefalites, edema cerebral, hemorragia intracraniana, convulsões e encefalopatias.
Fase subaguda
· Durante esta fase a febre normalmente desaparece, podendo haver persistência ou agravamento da artralgia, incluindo poliartrite distal, exacerbação da dor articular nas regiões previamente acometidas na primeira fase e tenossinovite hipertrófica subaguda em mãos, mais frequentemente nas falanges, punhos e tornozelos (Figura 5). Síndrome do túnel do carpo pode ocorrer como consequência da tenossinovite hipertrófica (sendo muito frequente nas fases subaguda e crônica). O comprometimento articular costuma ser acompanhado por edema de intensidade variável. Há relatos de recorrência da febre. Podem estar presentes também, nesta fase, astenia, recorrência do prurido generalizado e exantema maculopapular, além do surgimento de lesões purpúricas, vesiculares e bolhosas. Alguns pacientes podem desenvolver doença vascular periférica, fadiga e sintomas depressivos. Caso os sintomas persistam por mais de três meses, após o início da doença, estará instalada a fase crônica.
Fase crônica 
· Após a fase subaguda, alguns pacientes poderão ter persistência dos sintomas, principalmente dor articular e musculoesquelética e neuropática, sendo esta última muito frequente nesta fase (BORGHERINI et al., 2008; SCHILTE et al., 2013; WAYMOUTH; ZOUTMAN; TOWHEED, 2013). As manifestações têm comportamento flutuante. A prevalência da fase crônica é muito variável entre os estudos, podendo atingir mais da metade dos pacientes. 
· Os principais fatores de risco para a cronificação são: idade acima de 45 anos, significativamente maior no sexo feminino, desordem articular preexistente e maior intensidade das lesões articulares na fase aguda. O sintoma mais comum nesta fase crônica é o acometimento articular persistente ou recidivante nas mesmas articulações atingidas durante a fase aguda, caracterizado por dor com ou sem edema, limitação de movimento, deformidade e ausência de eritema. Normalmente, o acometimento é poliarticular e simétrico, mas pode ser assimétrico e monoarticular. Também há relatos de dores nas regiões sacroilíaca, lombossacra e cervical. Ocasionalmente, articulações incomuns como temporomandibulares (dor a movimentação mandibular) e esternoclaviculares estão acometidas. Em frequência razoável são vistas manifestações decorrentes da síndrome do túnel do carpo, tais como dormência e formigamento das áreas inervadas pelo nervo mediano. Alguns pacientes poderão evoluir com artropatia destrutiva semelhante à artrite psoriática ou reumatoide. Outras manifestações descritas durante a fase crônica são: fadiga, cefaleia, prurido, alopecia, exantema, bursite, tenossinovite, disestesias, parestesias, dor neuropática, fenômeno de Raynaud, alterações cerebelares, distúrbios do sono, alterações da memória, déficit de atenção, alterações do humor, turvação visual e depressão.
· Alguns trabalhos descrevem que esta fase pode durar até três anos, outros fazem menção a seis anos de duração.
· QUADRO CLÍNICO ZIKA VÍRUS
· O período de incubação após a picada do mosquito é de 2-14 dias. 
· A maioria dos infectados (cerca de 80%) não desenvolve sintomas. Nos 20% restantes a zika se apresenta como uma doença febril aguda autolimitada, com duração entre 2-7 dias, de evolução branda. 
· Caracteriza-se pelo surgimento de febre baixa, fadiga, exantema maculopapular pruriginoso e hiperemia conjuntival (conjuntivite não purulenta). 
· São relatadas mialgia, dores articulares e dor lombar discreta, mas diferentemente dos casos de chikungunya, as dores são menos intensas e acometem mais as mãos, joelhos e tornozelos. Geralmente o seu desaparecimento ocorre cerca de uma semana, com duração média de três a cinco dias. Edema de extremidades(edema periarticular)
· A conjuntivite tem sido frequentemente relatada e, carateristicamente, não apresenta secreção purulenta. 
· Podem ocorrer outras manifestações inespecíficas como anorexia, náuseas, vómitos, vertigem e dor retro-orbital. 
· Outras queixas como cefaleia, dor retro-orbital, mialgia, artralgia (predominando nas pequenas articulações das mãos e pés) e − menos comumente − dor abdominal, diarreia, vômitos, dor de garganta, tosse e úlceras mucosas também podem ser observadas. Alguns pacientes persistem com artralgia por até um mês após o término da fase aguda.
· Complicações neurológicas são raras, mas podem levar ao óbito. 
· Tudo indica que, após a infecção, a maioria dos indivíduos adquire imunidade duradoura contra a reinfecção. 
· Crianças saudáveis que adquirem zika após o nascimento apresentam curso clínico semelhante ao dos adultos, isto é, na maioria das vezes a infecção é assintomática e, quando sintomática, o quadro costuma ser brando, raramente evoluindo com complicações.
· Pode considerar-se que a infeção pelo ZIKV tem evolução benigna, mas assim como na epidemia que ocorreu na PA, no Brasil têm-se registado muitos casos de Síndrome de Guillain-Barré (SGB) que surgiram poucos dias após o desenvolvimento do quadro clínico da infeção.
OBS: Gestantes
Não existem evidências de que o curso clínico da doença seja mais agressivo nas gestantes em comparação com as não gestantes. As manifestações observadas nos casos sintomáticossão essencialmente as mesmas que já descrevemos. Todavia, conforme já citado, a viremia pode durar mais tempo nas gestantes, com alguns relatos evidenciando viremia persistente por até dez semanas após o início dos sintomas. A provável explicação para isso é que em algumas pacientes o ZIKAV consegue invadir e se proliferar na placenta, local onde ele ficaria “protegido” do sistema imune do hospedeiro. A viremia persistente na gestação está fortemente associada à transmissão vertical e suas complicações. 
· DIAGNÓSTICO DA DENGUE
A seleção do método laboratorial para confirmação diagnóstica da suspeita de dengue depende do intervalo de tempo transcorrido desde o início dos sintomas. 
Até o QUINTO DIA de doença somente métodos que identifiquem diretamente o vírus e suas partículas podem ser usados, como por exemplo:
(1) pesquisa de antígenos virais (dosagem do antígeno NS1 no sangue); 
(2) isolamento viral (cultura); 
(3) Teste de Amplificação Gênica (RT-PCR);
(4) imunohistoquímica tecidual (em amostras obtidas por biópsia ou autópsia). 
OBS: Cumpre ressaltar que a negatividade desses testes não descarta o diagnóstico, o qual só poderá ser afastado em definitivo após demonstração da ausência de anticorpos IgMantidengue (sorologia negativa) a partir do sexto dia de doença. 
Do SEXTO DIA em diante o diagnóstico deve ser feito por meio da sorologia, com pesquisa de anticorpos IgMantidengue pela técnica ELISA (Enzyme-LinkedImmunosorbentAssay). Os anticorpos IgGantidengue, se positivos neste momento, refletem apenas contato prévio com o vírus, não sendo úteis para o diagnóstico do quadro de dengue aguda atual.
Obs.: A prova do laço deve ser feita em todos os casos suspeitos de dengue que não apresentam sangramentos espontâneos, e consiste na insuflação do manguito do esfigmomanômetro até o valor médio da pressão arterial aferida, de acordo com a fórmula (PAS + PAD)/2. Atenção aqui, pois não estamos falando da “pressão arterial média” ou “PAM”, cuja fórmula é PAM = (PAS + 2PAD)/3. Um quadrado com 2,5 cm de lado deve ser desenhado no antebraço do paciente, e observaremos o surgimento de petéquias ou equimoses dentro dele. No adulto o teste é realizado por até cinco minutos, mas na criança o tempo máximo é de três minutos. O surgimento de 20 ou mais petéquias no antebraço de um adulto, e 10 ou mais petéquias na criança, até o tempo máximo ou antes dele, define a positividade da “prova do laço”. A prova do laço pode ser falso-negativa em indivíduos obesos e nos casos de choque
· DIAGNÓSTICO DA CHIKUNGUNYA
· Na fase aguda é comum o surgimento de leucopenia (às vezes com linfocitose ou linfopenia) e mais raramente trombocitopenia. As aminotransferases podem estar elevadas. A maioria dos pacientes que evolui com sintomas persistentes desenvolve crioglobulinemia concomitante, e os níveis de VHS e proteína C-reativa costumam ficar aumentados por várias semanas.
· No Brasil, recomenda-se que dentro da primeira semana após o início dos sintomas dois exames de sangue sejam feitos em paralelo: (1) sorologia, com ELISA antichikungunyaIgM e IgG; e (2) RT-PCR (ou isolamento viral em cultura de células). Se o paciente apresentar manifestações neurológicas, os mesmos exames devem ser realizados no liquor. Os métodos virológicos (isolamento viral e RT-PCR) são mais sensíveis até o 5º dia de doença. Já os métodos imunológicos passam a ser mais sensíveis após o 5º dia, e devem ser coletados de forma pareada (1ª amostra nos primeiros 8 dias, 2ª amostra entre 14-45 dias) a fim de confirmar a soroconversão (aumento nos títulos de IgGanti-chikungunya em pelo menos quatro vezes). 
· Acredita-se que após a infecção o paciente fique permanentemente imunizado contra o vírus, não se infectando uma segunda vez.
· DIAGNÓSTICO DA ZIKA
O diagnóstico clínico deve ser sempre suspeitado na presença dos quadros descritos anteriormente se o paciente esteve em área endêmica ou com evidência de circulação ativa do vírus. Para fins de vigilância epidemiológica, o Ministério da Saúde adota as seguintes definições de casos: 
• Caso humano suspeito: pacientes que apresentem exantema maculopapular pruriginoso acompanhado de dois ou mais dos seguintes sinais e sintomas: 
· Febre ou Hiperemia conjuntival sem secreção e prurido 
· Poliartralgia
· Edema periarticular
• Caso humano confirmado: caso suspeito com um dos seguintes testes positivos/reagentes específicos para diagnóstico de Zika: 
· Isolamento viral 
· Detecção de RNA viral por reação da transcriptase reversa (RT-PCR) ° Sorologia IgM. Após a confirmação de circulação autóctone, os demais casos agudos de Zika devem ser confirmados por critério clinicoepidemiológico, exceto gestantes, manifestações neurológicas e óbitos.
· Diagnóstico laboratorial 
- RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction)
O método de escolha para confirmação diagnóstica de zika. É um exame de biologia molecular que detecta diretamente o RNA viral. Tal exame pode ser feito no soro, urina ou tecidos coletados por biópsia/autópsia. No soro, sua positividade é mais provável nos primeiros cinco dias de doença, podendo acontecer até o 7º dia. Na urina, o RT-PCR pode permanecer positivo por até 14 dias após o início dos sintomas. Prazos referentes aos pacientes previamente hígidos e não gestantes. 
Nas gestantes pode haver replicação viral persistente, sendo a positividade de ambos os testes mantida por maior período (cuja duração ainda não é totalmente conhecida, mas já se sabe que ela pode chegar a dez semanas).
- Testes sorológicos para detecção de anticorpos IgManti-zika
Já existem, mas os kits atuais possuem baixa especificidade. Os organismos internacionais (como a OMS e o CDC) recomendam que um resultado positivo seja confirmado pela realização de uma metodologia adicional: o PRNT (Plaque-ReductionNeutralization Test).
- PRNT (Plaque-Reduction Neutralization Test)
Determinar se o IgManti-zika encontrado é verdadeiro ou falso-positivo. No PRNT, o soro do paciente é exposto a uma mistura de antígenos do ZIKAV, e uma reação positiva (título > 10) significa que existem anticorpos contra diversos antígenos do vírus, isto é, o paciente teve mesmo contato com o ZIKAV, e não se trata de reação cruzada contra outros Flavivirus (como o vírus da dengue ou o vírus da vacina de febre amarela).
🡺Pacientes não gestantes que se apresentam nos primeiros sete dias após o início do sintomas devem realizar RT-PCR no soro (com ou sem RT-PCR concomitante na urina). Pacientes não gestantes que se apresentam entre o 8º e o 14º dias e só podem realizar RT-PCR na urina, que idealmente deve ser complementado com sorologia (pesquisa de IgManti-zika no soro, acrescentando o PRNT nos casos de sorologia positiva). Quinze ou mais dias após o início dos sintomas apenas a sorologia poderá ser utilizada em não gestantes, lembrando mais uma vez que um resultado positivo requer confirmação pelo PRNT.
🡺 Se uma gestante apresentar feto com microcefalia e/ou alterações estruturais do SNC sugestivas de infecção congênita (conforme evidenciado nos exames ultrassonográficos do pré-natal), está indicada a realização de RT-PCR no soro e na urina concomitantemente, podendo-se fazer também o RT-PCR no líquido amniótico (caso a paciente seja submetida a uma amniocentese).O Ministério da Saúde recomenda que toda gestante que apresente exantema com cinco dias de duração, afastadas outras causas (infecciosas e não infecciosas), colete soro E urina, imediatamente, para realização de RT -PCR para zika.
🡺 OS EXAMES LABORATORIAIS ESPECÍFICOS SÓ SÃO OBRIGATÓRIOS PARA GESTANTES, CRIANÇAS COM SUSPEITA DE EXPOSIÇÃO VERTICAL e PACIENTES QUE EVOLUEM COM COMPLICAÇÕES. Em áreas com transmissão autóctone, como o Brasil, adultos e crianças saudáveis que apresentam uma síndrome clínica compatível com zika (sem complicações) podem receber o diagnóstico apenas por critérios clinicoepidemiológicos, sem necessidade de confirmação laboratorial com testes específicos. 
· TRATAMENTO
· Não há tratamento antiviral específico, tampouco vacina. 
· Prevenção: uso de repelentee telas, combate ao vetor
	DENGUE
	Condutas de acordo com MS
	
	
	Grupo A: sem sinais de alarme e sem estar nos grupos de risco
	Grupo B: sem sinais de alarme e no grupo de risco
	Grupo C: com sinais de risco
	Grupo D:com sinais de choque, sangramento grave ou disfunção grave de órgãos.
	· O tratamento da dengue consiste na hidratação precoce, da maneira mais agressiva possível (cuidado com cardiopatas, pois não toleram tanto líquido de uma vez)
· É o único tratamento disponível, pois até o momento não há fármacos antivirais que tenham ação específica e efetiva 
· Tratamento sintomático de febre, cefaleia, mialgias e artralgias
· Paracetamol e dipirona
· Evitar salicilatos (podem aumentar risco de hemorragia) e AINES
· Repouso
· Orientar procurar urgência caso apresente sintomas de alarme ou sangramentos
· Prova do laço negativa, acompanhamento ambulatorial
	· Com sangramento espontâneo de pele (petéquias) ou induzido (prova do laço positiva).
· Condições clínicas especiais e/ou de risco social ou comorbidades (lactentes<2, gestantes, adultos>65 , hipertensão arterial ou cardiopatias graves, DM, DPOC, doenças hematológicas crônicas, doença renal crônica, doença ácido péptica, hepatopatias e doenças autoimunes)
· Paracetamol, dipirona e hidratação
· Acompanhamento e observação até sair resultado dos exames
· De acordo com os exames, escolher conduta
· Apareceu sinais de risco, enquadrar no grupo C
	· Sinais de risco:
-Dor abdominal intensa e contínua. 
-Vômitos persistentes. 
-Acúmulo de líquidos (ascite, derrame pleural, derrame pericárdico). 
-Hipotensão postural e/ou lipotímia. 
-Hepatomegalia >2 cm abaixo do rebordo costal. 
-Sangramento de mucosa. 
-Letargia e/ou irritabilidade.
-Aumento progressivo do hematócrito.
· Iniciar a reposição volêmica imediata
· Avaliação contínua
· Paracetamol e dipirona
· Internação até estabilização
	· Sinais de choque
-Taquicardia.
-Extremidades distais frias 
-Pulso fraco e filiforme. Enchimento capilar lento (>2 segundos). 
-PA convergente (< 1,5 ml/kg/h )
-Hipotensão arterial (fase tardia do choque) 
-Cianose (fase tardia do choque).
· Reposição volêmica
· Iniciar imediatamente fase de expansão rápida parenteral, com solução salina isotônica
· Considerar a transfusão de plaquetas quando o sangramento for persistente e não controlado, depois de corrigidos os fatores de coagulação e do choque, e com trombocitopenia e INR >1,5 vezes o valor normal.
	OBS: O uso de corticosteroides não está indicado, visto que não há evidências de que eles tenham qualquer efeito benéfico no tratamento da dengue. 
A reposição de sangue e concentrado de plaquetas não é preconizada, exceto em casos de hemorragias de grandes proporções.
Cuidados intensivos- muitas vezes sendo necessário recorrer a aminas vasoativas e medidas avançadas de suporte à vida 
O tratamento deverá ser suspenso ao se iniciar a reabsorção do plasma extravasado (as condições hemodinâmicas se normalizam)
	CHIKUNGUNYA
	ZIKA
	· Não existem tratamentos específicos, apesar das várias tentativas já realizadas
· Tratamento sintomático
· Paracetamol e dipirona
· Evitar corticoides e AAS na fase aguda
· Evitar o uso de AINEs durante a fase aguda, pelo risco de coinfecção pelo vírus da dengue e consequente aumento no risco de hemorragias. Após a fase aguda os AINEs podem ser usados.
· Pacientes que evoluem com artralgia crônica incapacitante podem receber analgesia com morfina ou derivados
· O uso de corticoide é indicado para a doença na sua fase subaguda ou crônica, com dor moderada a intensa
	As mesmas medidas
Prevenção:
Homens infectados devem se abster de sexo desprotegido por pelo menos 6 meses e em toda a gestação com grávidas
homens que não residem em áreas endêmicas, mas viajaram para essas regiões, mesmo sem ter apresentado sintomas da doença devem se abster de realizar sexo desprotegido por pelo menos 8 semanas.
Internacionalmente, também está sendo recomendado que gestantes ou mulheres que planejam engravidar evitem viajar para localidades com altitude < 2.000 metros em países onde existe transmissão autóctone do ZIKAV
Uso de repelente em áreas endêmicas
· DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
· Sarampo: prostração, conjuntivite, febre, quadro gripal, exantema maculopapular, descamação furfurácea, linha de Stimpson, manchas de Koplik, comum em pré-escolares e escolares
· Rubéola: febre baixa, adenomegalias, exatema maculopapular e róseo, petéquias em palato, comum em escolares, adolescentes e adultos jovens
· Urticária: eritema alérgico
· Meningococcemia: infecção generalizada pelo meningococco
· Eritema polimorfo
· Exantema súbito: comum em pré-escolares, herpes vírus 6, exantema súbito, maculopapular fugar e febre alta 
· Escarlatina: exantema micropapular, pele áspera, descamação, faringoamigdalite, adenomegalia, sinal de Filatov, sinal de Pastia, língua em framboesa.
· Eritema infeccioso: por Parvovírus, exantema maculopapular, face esbofeteada, comum em pré-escolares e escolares
·  Inclui qualquer processo infeccioso agudo inespecífico, como infecções respiratórias agudas, infecções intestinais de etiologia viral, hepatites virais