Hiperprolactinemia e Prolactinomas

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Thayná de Alencar- P6 
HIPÓFISE 
FISIOLOGIA 
 
 Células lactotróficas: compreendem 15 a 
25% das células funcionantes da hipófise 
anterior. Seu número absoluto não varia 
com idade, porém ocorre hiperplasia, na 
gestação e lactação 
 TIDA produz dopamina que atua nos 
receptores D2, diminuindo secreção de 
PRL (prolactina) 
 Secreção de PRL é pulsátil e predomina, 
durante o sono. 
 
HIPERPROLACTINEMIA 
ETIOLOGIA 
 Causas fisiológicas: gravidez, 
amamentação, estresse, exercício, coito, 
manipulação da mama (sutiã, herpes na 
mama) e sono; 
 Causas farmacológicas: representa a 
causa mais frequente de 
hiperprolactinemia não fisiológica; 
 Os que mais aumentam são os 
neurolépticos. 
 
Tumores e outros distúrbios hipofisários e 
hipotalâmicos: 
 A principal causa de hiperprolactinemia 
patológica são os prolactinomas, que 
representam o adenoma hipofisário 
funcionante mais comum (40 a 60% dos 
casos). 
 Adenomas hipofisários mistos produtores 
de GH, TSH ou ACTH e PRL) 
 Comprometimento da haste hipotálamo-
hipofisária (p. ex., adenomas hipofisários 
clinicamente não funcionantes e 
craniofaringiomas) – para de chegar 
dopamina na hipófise, aumentando os 
níveis de PRL; 
 Lesões infiltrativas, vasculares ou pós-
radioterapia e sela vazia - produção 
hipotalâmica inadequada de dopamina 
e/ou por comprometimento da haste 
hipofisária. 
Doenças sistêmicas: 
 Hipotireoidismo primário (↑TRH), cirrose 
hepática, insuficiência renal, SOP. 
 Macroprolactinemia (não é patológica, 
pois não causa os sinais e sintomas): 
 O teste detecta a PRL, mas ela é não 
funcionante. 
Monômero 
(23kDa) 
80-90% total 
- Forma ativa 
Dímero 
(50kDa) 
Big 
prolactin 
 
Polímero (150-
170kDa) 
Big-big 
prolactin 
 Hiperprolactinemia sem os sintomas 
típicos e/ou evidencia de um tumor 
hipofisario a ressonancia magnetica. 
 MacroPRL - menor biodisponibilidade; 
 Presença de sintomas não exclui o 
diagnóstico; 
 Cromatografia líquida em colunas de gel 
filtração – padrão-ouro 
 PEG (precipitação com polietilenoglicol): 
o Precipita a macroprolactina. 
 Recuperação >65% - predomínio forma 
monomérica 
 Recuperação <30% - predomínio 
macroPRL 
 Recuperação 30 – 65% indeterminado 
 
QUADRO CLÍNICO 
 
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Outras Manifestações 
 
PROLACTINOMAS 
 Alterações neuro-oftalmologicas: 
o Expansão tumoral infrasselar pode 
causar rinorréia liquórica (risco de 
provocar uma 
meningite). 
 Expansão suprasselar resulta em cefaléia 
(tração dos vasos da dura-mater), 
diminuição ou perda da visão e 
hemianopsia bitemporal (por compressão 
do quiasma óptico), alem de hipertensão 
intracraniana ou hidrocefalia (por 
compressão do III ventrículo). 
o Hemianopsia – compressão do 
quiasma óptico (ex.: paciente que 
esbarra a lateral do carro); 
 
 Pan-hipopituitarismo: deficiência das 
trofinas hipofisárias pode surgir por 
compressão da haste por tumor ou como 
resultado de apoplexia hipofisária. 
o Esses hormônios controlam a 
função da adrenal, suprarrenal, 
tireoide, gônodas... 
 
DIAGNÓSTICO 
1) Confirmar hiperprolactinemia - dosagem 
sérica da PRL; 
2) Diagnóstico diferencial: 
a. Investigar uso de drogas 
associadas, 
b. Descartar gravidez (β-hCG), 
c. Investigar presença de 
insuficiência hepática ou renal, 
d. Hipotireoidismo primário. 
e. Ao exame físico: deve-se pesquisar 
a existência de lesões irritativas ou 
traumáticas da parede torácica 
(queimaduras, herpes-zoster, 
cicatrizes cirúrgicas recentes) ou 
piercing mamário; 
3) Exame de imagem - ressonância 
magnética de sela túrcica 
a. Possibilita a visualização de 
praticamente todos os 
macroprolactinomas (≥ 10 mm) 
bem como da maioria dos 
microprolactinomas (diametro < 10 
mm). Se maior que 4cm – 
prolactinoma gigante. 
 
 Incidentalomas hipofisários: descobre o 
tumor no acaso. 
 
CORRELAÇÃO PRL X ETIOLOGIA 
 Prolactina < 100ng/ml: diversas causas 
não tumorais (drogas) 
 Prolactina 100-200ng/ml - 
microprolactinomas ou compressão de 
haste 
 Prolactina 200-300ng/ml - faixa cinzenta 
(dúvida) 
 Prolactina 300ng/ml – 
macroprolactinomas. 
 
Efeito gancho ou efeito Huck – tanto 
antígeno para se ligar aos anticorpos que 
mesmo tendo um aumento da prolactina, 
as dosagens aparecem baixa. 
A dosagem com diluição (ocorre a diluição 
do antígeno e evita o efeito gancho). 
 
 Incidência anual de 6/100000 pessoas. 
Respondem por menos de 2% das 
neoplasias intracranianas, mas são os 
tumores hipofisários mais comuns (40% 
dos casos); 
 Microprolactinomas (<1cm) são mais 
prevalentes do que macroprolactinomas 
(≥ 1 cm); 
 Predomina em mulheres entre 20 e 50 
anos 
 Os tumores em homens são maiores e 
mais agressivos 
 Prolactinomas são raros em crianças e 
adolescentes, estando mais associado a 
NEM1 
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 99% são benignos 
 O correto diagnóstico dos prolactinomas 
tem importância fundamental para um 
adequado tratamento: compressão da 
haste hipofisária (cirurgia) X 
prolactinomas (agonistas 
dopaminérgicos); 
 
 1º Passo: afastar outras causas de 
hiperprolactinemia 
 2º Passo: dosar PRL basal e diluída 
 3º Passo: solicitar basais de hipófise, RNM 
sela + campo visual 
 
TRATAMENTO 
 Agonistas dopaminérgicos: tratamento de 
primeira linha 
o Dopamina atua nos lactotrofos 
normais e tumorais, reduzindo da 
síntese e da secreção de PRL. 
 
 
 Suspensão dos agonistas dopaminérgicos 
– após 2 anos de tratamento se após 
esse período, a PRL normalizar + tumor 
desaparecer ou reduzir de volume em 
mais de 50%. 
 Indicações de cirurgia: aumento do 
tamanho do tumor, apesar do uso de DA, 
resistência ou intolerância ao DA, 
apoplexia hipofisária, fistula liquórica 
durante uso de DA 
 
SÍNDROME DE CUSHING E DOENÇA DE 
CUSHING 
 Compreende sinais e sintomas associados 
a exposição prolongada a níveis 
plasmáticos inapropriadamente elevados 
de glicocorticóides livres; 
 Pode ser fruto da administração 
terapêutica prolongada de 
glicocorticóides (SC exógena) ou, bem 
menos frequentemente, da hiperprodução 
crônica de cortisol (SC endógena); 
 A SC está associada a elevada 
morbimortalidade quando não é 
adequadamente tratada. 
 As causas da SC dividem-se em duas 
categorias, de acordo com os níveis do 
ACTH circulante: 
o ACTH-dependentes 
o ACTH-independentes. 
 
SÍNDROME DE CUSHING ACTH DEPENDENTE 
Doença de Cushing: 
 Adenoma hipofisário secretor de ACTH 
(maioria <10 mm). 
 Tem predomínio no sexo feminino (M:H = 
8:1), início, em geral, entre 20 e 40 anos e 
uma progressão lenta (vários anos de 
sintomas). 
 
Síndrome do ACTH ectópico: 
 Mais comum em homens e, geralmente, se 
apresenta após os 40 anos. 
 A produção ectópica de ACTH pode se 
originar de diversos tumores: carcinoma 
pulmonar pequenas células e tumores 
carcinóides (brônquicos, tímicos, etc). 
 
SÍNDROME DE CUSHING ACTH 
INDEPENDENTE 
Distúrbios adrenais: 
 Em geral, são causados por um adenoma 
ou carcinoma produtor de cortisol. 
 
SÍNDROME DE CUSHING EXÓGENA OU 
IATROGÊNICA 
 O uso crônico de glicocorticóides 
representa a causa mais comum de 
síndrome de Cushing, devendo ser 
descartado em qualquer paciente com 
manifestações cushingoides. 
 Costuma surgir com doses diárias 
excedendo 7,5 mg de prednisona, 0,75 mg 
de dexametasona ou 30 mg de 
hidrocortisona. 
 Ocasionalmente, o quadro pode surgir 
devido ao uso prolongado de preparações 
nasais, cremes ou colírios contendo 
glicocorticoides. 
 
ESTADOS DE PSEUDO-CUSHING 
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 Condições que se manifestam com um 
fenótipo clinico e/ou laboratorial similar 
ao da síndrome de Cushing, associado a 
hipercortisolismo leve ou moderado. 
 Depressão, alcoolismo crônico, obesidade 
(principalmente, a visceral), síndrome de 
abstinência alcoólica, anorexia nervosa e 
demais doenças psiquiátricas, tais como 
síndrome do pânico, ansiedade crônica e 
psicoses. 
 
CLÍNICA Obesidade centrípeta em adultos e 
generalizada em crianças: giba de búfalo e 
facies em lua cheia; 
 Intolerância a glicose e DM; 
 Sistema cardiovascular: HAS , ↑ risco 
cardiovascular; 
 Risco aumentando para infecções; 
 Inibição da pulsatilidade de 
GnRH: Irregularidade menstrual, perda de 
libido; 
 Músculo-esquelético: fraqueza muscular 
proximal, osteoporose, fraturas 
patológicas, hipercalciúria; 
 Pele: equimoses, aparência pletórica, 
estrias purpúricas >1cm, 
hiperpigmentação (SAE) 
 
 
DIAGNÓSTICO 
 Descartar o uso de glicocorticóides (por 
qualquer via de administração) 
 
1) HÁ HIPERCORTISOLISMO? 
a. Cortisol livre na urina de 24-h 
(UFC) 
b. Ritmo circadiano do cortisol no 
soro ou saliva às 23h – é o horário 
de ponto mais baixo 
c. Cortisol pós supressão com 1mg de 
dexametasona (faz a dose 23h e 
dosa os níveis as 8h do outro dia) 
2) QUAL ETIOLOGIA DO 
HIPERCORTISOLISMO - Dosagem do 
ACTH 
a. ACTH Detectável (normal ou alto): 
diferenciação entre Doença de 
Cushing e ACTH ectópico testes 
adicionais; 
b. ACTH Indetectável tomografia de 
adrenal 
 
 
TRATAMENTO 
 O tratamento de escolha para a doença de 
Cushing é a remoção cirúrgica do tumor 
hipofisário por via transesfenoidal; 
 Pacientes com doença de cushing 
persistente ou recorrente necessitam de 
tratamentos adicionais, a fim de minimizar 
as consequencias deletérias do 
hipercortisolismo: nova cirurgia 
hipofisaria, radioterapia hipofisaria, 
adrenalectomia bilateral e/ou tratamento 
medicamentoso (fármacos que inibem 
uma ou varias enzimas da 
esteroidogênese adrenal – cetoconazol, p. 
ex) 
 
ACROMEGALIA 
 É uma doença sistêmica crônica e de 
evolução lenta, decorrente da produção 
excessiva de hormônio do crescimento 
(GH) e consequentemente do fator de 
crescimento semelhante a insulina tipo 1 
(IGF-1 – insulin-like growth factor type 1); 
 Em crianças antes da fusão das 
cartilagens epifisárias se apresenta com 
alta estatura, sendo denominada 
gigantismo; 
 Prevalência 38-80 casos/milhão. 
Incidência 5 casos novos/milhão; 
 H = M 
 30-50 anos 
 Diagnosticada tardiamente – cerca de 7 a 
10 anos após o aparecimento dos 
primeiros sinais e sintomas 
CONTROLE DO EIXO GH-IGF-1 
 
 Ações do GH: 
Dependentes de IGF 
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 Cartilagem de crescimento 
 Crescimento ósseo 
 Síntese proteica 
 Massa muscular 
 Proliferação celular 
 
Independentes de IGF 
 Resistência insulínica em tecidos 
periféricos 
 Hiperinsulinismo 
 Lipólise 
 Cetogênese 
 Hiperglicemia 
 Retenção de Na e K 
 
ETIOLOGIA 
 Aproximadamente 98% dos pacientes com 
acromegalia albergam um adenoma 
hipofisário secretor de GH 
(somatotropinoma) que pode ser um 
adenoma de células puras de GH ou um 
adenoma misto com células de GH e 
prolactina (PRL). 
 Cerca de 80% desses adenomas são 
macroadenomas (>10 mm) por ocasião do 
diagnóstico. 
 
CLÍNICA 
 O início insidioso e progressão geralmente 
lenta média de intervalo entre o início 
dos sintomas até o diagnóstico é de cerca 
de 12 anos. 
 Compressão de estruturas adjacentes 
pelo tumor: hipopituitarismo, perda de 
campo visual, cefaléia; 
 Secreção excessiva de GH: fascies 
acromegálica, aumento de extremidades 
(perda de sapatos e anéis), hiperidrose, 
acrocórdons, artralgia, sd túnel do carpo, 
macroglossia, acentuação das linhas da 
face, aumento do mento, lábio e nariz e 
orelhas, prognatismo, fronte proeminente, 
espessamento da calota craniana e do 
couro cabeludo. 
 Complicações cardiovaculares: HAS, 
hipertrofia de VE ou cardiomegalia; 
 Complicações respiratórias: apnéia do 
sono, dificuldade de intubação 
 Complicações endocrino-metabólicas: 
intolerância a glicose, hiperprolactinemia, 
dislipidemia aterogênica, bócio; 
 Neoplasias: risco aumentado de câncer, 
particularmente de cólon, tem sido 
sugerido 
 
DIAGNÓSTICO 
 GH é secretado de forma pulsátil. 
 Indivíduos normais: 70-80% dos valores de 
GH dosados são indetectáveis 
 Picos de secreção podem ocorrer (> 
valores normais) 
 IGF-I não apresenta valores circadianos 
nem pulsáteis; 
 GTT 75g para GH - padrão-ouro; 
 
 
EXCLUSÃO CONFIRMATÓRIO 
IGF-I Normal Aumentado 
GTT - 
GH 
Nadir < 1,0 
ng/ml 
Nadir > 1,0 ng/ml 
 Após confirmação clínico e laboratorial 
deve ser realizado exame de imagem – 
RNM de sela; 
 Campimetria visual; 
 Triagem de comorbidades: colono, ECO, 
US tireóide. 
 
TRATAMENTO 
 A cirurgia (transesfenoidal) representa o 
tratamento de escolha para a acromegalia 
(chance de cura maior se tumores 
pequenos, intrasselares, cirurgião 
experiente); 
 Análogos da somatostatina (octreotide e 
lanreotide): suprime secreção hipofisária 
de GH e inibe proliferação de 
somatotrofos. É adjuvante a cirurgia. 
 Cabergolina: agonista dopaminérgico que 
na acromegalia tem ação suprimindo a 
liberação do GH. 
 Radioterapia: para tumores não curados 
com cirurgia e sem controle laboratorial 
com medicações. Hipopituitarismo é o 
principal efeito adverso. 
 
 
Referência: aula professor Dyeego – endócrino.