Antifúngicos: Características e Usos

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Antifúngicos
 
 5º Período – 2021
Fungos – considerações gerais
→ Principais características dos fungos
Os fungos são organismos unicelulares ou multicelulares que apresentam células eucariontes, com núcleo delimitado por membrana. 
Heterotróficos, não apresentam plastos ou qualquer pigmento fotossintetizante
 A hifa é a unidade estrutural dos fungos e seu conjunto é denominado e micélio, responsável pelo desenvolvimento do fungo e pela absorção de nutrientes
Existem milhares de espécies e algumas são benéficas: Manutenção da microbiota humana, fermentação de bebidas, medicamentos, etc.
Podem causar infecções graves (Micoses), superficiais, subcutâneas ou sistêmicas
Embora negligenciadas as doenças fúngicas acometem mais de 1 bilhão de pessoas por ano...
Tipos de micoses mais comuns
Micoses superficiais – acometem pele, pelos e unhas
Pitiríase versicolor – piedra branca – piedra negra - tinea nigra – Dermatofitoses (Tineas)
Leveduras do gênero Candida causam infecções superficiais oportunistas
Micoses subcutâneas – geralmente por traumatismos, ocorre a penetração de fungos
Esporotricose – Micetomas – Cromomicose – Doença de Jorge Lobo – etc
Micoses sistêmicas – adquiridas por propágulos fúngicos, têm início pulmonar com disseminação para outros órgãos com possíveis manifestações dermatológicas
Paracoccidioidomicose – Criptococose – Histoplasmose
Candida pode provocar fungemia e infecções sistêmicas
Piedra Nigra
Farmacologia dos antifúngicos - Azóis
Compostos sintéticos classificados como imidazois ou triazois conforme o nº de átomos de Nitrogênio no anel azólico:
Imidazóis
Cetoconazol
Miconazol (só tópico)
Clotrimazol (só tópico)
Triazóis
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Isavuconazol
Imidazóis: dois átomos de Nitrogênio na estrutura pentacíclica central
Triazóis: Três átomos de Nitrogênio na estrutura Pentacíclica central
Estrutura da Parede celular dos fungos e alvos dos fármacos antifúngicos
Farmacologia dos antifúngicos - azóis
Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos
Inibição de enzimas oxidativas ligadas ao CYP450, em particular a enzima
Lanosterol 14-α- desmetilase, que contém Ferro na estrutura; 
Os azóis se ligam ao Ferro e inibem a conversão do Lanosterol a Ergosterol, o principal esterol da membrana fúngica.
Farmacocinética
Clotrimazol (Canesten®): uso tópico somente – spray – creme – loção
Mínima absorção sistêmica
Em creme vaginal até 10% atingem a circulação sistêmica em metabólitos ativos
Farmacologia dos antifúngicos - azóis
Farmacocinética
Miconazol (Daktarin®) uso tópico somente – gel – creme
Mínima absorção sistêmica
Uso vaginal com mínima absorção e excreção pelas fezes e urina
Cetoconazol (Nizoral®)- oral – creme – pomada – Shampoo
Bem absorvido VO, ampla distribuição tecidual, menos SNC (só altas doses); 99% ligação proteica, metabolização hepática e excreção biliar e renal
Fluconazol (Zoltec®) – Oral – EV
Bem absorvido VO, 90%, altamente solúvel, atravessa a BHE e tecido ocular; baixa metabolização hepática, excreção renal de 76% do fármaco inalterado
Farmacologia dos antifúngicos - azóis
Farmacocinética
Itraconazol (Sporanox®) – cápsula – solução (melhor absorção 90%)
Bem absorvidos VO, 99% de ligação a proteínas, metabolização hepática e excreção pelas fezes e urina;
Voriconazol (Vfend®) compr. – suspensão e solução
Boa biodisponibilidade VO, maior que 90% (usar dose de ataque nas 24h iniciais) ligação a proteínas de 58%, metabolização hepática e excreção renal
Posaconazol (Noxafil®) – compr. – solução oral – EV
Boa disponibilidade VO, 98% ligado a proteínas, ampla distribuição tecidual, excreção pelas fezes
Farmacologia dos antifúngicos - azóis
Farmacocinética
Isavuconazol (Cresemba®) – Cápsulas –EV
Ligação de 98% a proteínas, distribuição não é clara, mas não alcança níveis terapêuticos no LCR e no olho, metabolização hepática e excreção do fármaco ativo na urina.
Usos terapêuticos dos Azóis
Miconazol e Clotrimazol
Dermatofitoses, Pitiríase, candidíase cutânea e vulvovaginal
Cetoconazol
VO para Histoplasmose, blastomicose e coccidioidomicose; 
Tópico: Dermatofitoses, candidíase cutânea e VV, dermatite seborreica, caspa
Usos terapêuticos dos Azóis
Itraconazol
Uso VO em várias micoses: Blastomicose, Coccidioidomicose, Criptococose, Histoplasmose, Esporotricose, Onicomicose e dermatofitoses;
Tratamento empírico do paciente neutropênicos com infecção fúngica
Segunda escolha para Aspergilose, candidíase esofágica e vaginal
Não recomendado para micoses do SNC pela baixa penetração
 Fluconazol
1ª escolha para candidíase em pacientes com HIV, candidíase VV em não grávidas
Criptococose
Voriconazol
C. Krusei e C. glabrata resistentes ao fluconazol; Candidíase esofágica invasiva
Usos terapêuticos dos Azóis
Posaconazol
Candidíase e profilaxia orofaríngea
Isavuconazol
Aspergilose e mucormicose
Efeitos adversos
Os imidazois têm menor seletividade que os triazois pela Cyp450 fúngica, gerando mais interações medicamentosas e efeitos adversos
Azóis – efeitos adversos
Tópicos (Miconazol – Clotrimazol)
Irritação local, ardor e prurido
Sistêmicos:
TGI: Náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal, anorexia, cefaleia (Todos)
Endócrinos: Redução dos níveis de testosterona, ginecomastia, perda da libido
 (Cetoconazol)
Insuficiência respiratória, cefaleia, fadiga, dor torácica (Isavuconazol)
Astenia, perda de peso, sangramento vaginal, dor musculoesquelética, epistaxe, faringite e outros (Posaconazol)
Interações medicamentosas
Extensa lista com algumas interações de alto risco (sempre verificar antes do uso)
Azóis - contraindicações
Gestantes – contraindicação absoluta pelo risco de malformações
Pacientes em uso de fármacos que prolonga QT, warfarina, Betabloqueadores, diazepínicos
 
Comprometimento hepático severo
Associações com álcool
hipersensibilidade
Farmacologia dos antifúngicos - Polienos
Anfotericina B (Anforicin B®) – Nistatina (Micostatin®) – Natamicina (Natamax®)
São antifúngicos de amplo espectro, do grupo de antibióticos Macrolídeos
Mecanismo de ação
Possuem caráter anfifílico, permitindo sua ligação ao Ergosterol da membrana fúngica, criando poros na membrana fúngica e o extravasamento do conteúdo citoplasmático.
Farmacocinética
Anfotericina B
Diversas formulações: convencional (Deoxilato), colesteril sulfato, complexo lipídico e lipossomal, pouco absorvidas VO, ampla distribuição tecidual, metabolização hepática de 20-30% e excretada pelo rim
Nistatina e Natamicina (Tópica e colírio, respectivamente): Não absorvíveis. Tóxicas.
Farmacologia dos antifúngicos - Polienos
Usos terapêuticos
Anfotericina B
Amplo espectro de ação, útil na terapêutica de quase todas as micoses: Aspergilose, Blastomicose, Candidíase, Criptococose, Coccidiomicose, Esporotricose, Histoplasmose, Mucormicose...
Nistatina
Candidíase cutânea e oral, vulvovaginal e intestinal. Não absorvível
Natamicina
Colírios oftalmológicos
Farmacologia dos antifúngicos - Polienos
Efeitos adversos 
Anfotericina B
Calafrios, cefaleia, febre, náuseas e vômitos, dispneia, hipotensão, taquicardia, arritmias (Imediatos, durante a infusão)
Anemia, plaquetopenia, alteração das enzimas hepáticas
Toxicidade
Nefrotoxicidade em até 65% dos pacientes com perda eventual da função renal;
A Nefrotoxicidade pode ser amenizada pelo uso de soluções lípídicas
Alterações hematológicas pela supressão da eritropoetina, com anemia, plaquetopenia, neutropenia
Farmacologia dos antifúngicos - Alilaminas
Terbinafina (Lamisil®) –Butenafina (Tefin®) – Naftifina 
Antifúngicos sintéticos;
Mecanismo de ação:
 Inibem a enzima Esqualeno epoxidase que converte o esqualeno em esqualeno-epóxido e ergosterol
Farmacocinética:
Terbinafina
Única para uso VO, bem absorvida, por ser lipofílico e queratofílico, distribui-se em altas concentrações no estrato córneo, acumulando-se em unhas, cabelo por várias semanas; Intensa metabolização hepática
Farmacologia dos antifúngicos - Alilaminas
Usos terapêuticos
Largamente utilizadas no tratamentodas Dermatofitoses e onicomicoses
Terbinafina é útil na Aspergilose
Efeitos adversos
Terbinafina VO, diarreia, Vômitos, dor abdominal
Em uso tópico, irritação local, pele seca, prurido
Toxicidade
Em uso sistêmico Terbinafina pode levar à falência hepática
Farmacologia dos antifúngicos - Equinocandinas
Caspofungina (Cansidas®) – Micafungina (Mycamine®) – Anidulafungina (Ecalta®)
Mecanismo de ação
Inibidores da enzima 1,3-β-Glicano, impedindo a polimerização de glicanos essenciais à membrana celular fúngica
Farmacocinética
Uso EV exclusivo, ampla distribuição em pulmão, fígado, baço e rins, e pouca no SNC; ligação proteica de 95%, necessitando de doses de ataque; metabolização hepática pela COMT; eliminação biliar e renal (5%)
Farmacologia dos antifúngicos - Equinocandinas
Usos terapêuticos
As Equinocandinas são o tratamento de escolha para as Candidíases, esofágica, sistêmica, invasivas (Abscessos, peritonite, pleurites) candidemias.
Efeitos adversos
Em até 20% dos casos, flebite, febre, calafrios, exantema
Podem ocorrer náuseas, vômitos, dor nas costas, insônia, hipertensão, etc
Toxicidade
Cardiotóxicas em altas doses, embriotóxicas
Farmacologia dos antifúngicos - Diversos
Amorolfina (Loceryl®) 
Mecanismo de ação
Inibição das enzimas Delta-isomerase e Delta-redutase, envolvidas na síntese do Ergosterol
Usos terapêuticos
Largamente usada no tratamento das onicomicoses
Uso tópico exclusivo – esmalte – creme – spray - loção 
Tavoborole (Keridyn®)
Mecanismo de ação
Inibição da Enzima Leucil-RNAt-Sintetase que impede a transferência do RNAt para o ribossomo
Uso terapêutico: Tópico, para Onicomicose (esmalte)
Micoses cutâneas e profundas