Sistema respiratório

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Farmacologia
Sistema Respiratório
O mecanismo de ação dos beta bloqueadores são:
- Os receptores -adrenérgicos estão acoplados à
proteína G estimuladora, Gs. A proteína G ativa a
adenilil ciclase, que catalisa a produção de
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Nos
pulmões, o cAMP provoca uma redução na
concentração intracelular de cálcio e, através da
ativação da proteinocinase A, inativa a cinase da
cadeia leve de miosina levando a broncodilatação.
- Os agonistas B2 abrem os canais de potássio
ativados pelo cálcio (KCa) e, portanto,tendem a
hiperpolarizar as células musculares lisas das vias
respiratórias.
- A combinação de redução do cálcio
intracelular,aumento da condutância de potássio
da membrana e diminuição da atividade da cinase
da cadeia leve de miosina leva ao relaxamento do
músculo liso e broncodilatação
O tratamento da asma pode ser definida na etapa
5 para pacientes de difícil resposta ao tratamento
na asma grave. Na etapa 5 são os pacientes
podem ser tratados com:
- Anticorpo anti-IL5 mepolizumabe foi adicionado
na etapa 5 de tratamento da asma
- A IL-5 é a principal citocina eosinofilopoiética,
com papel importante na inflamação por estimular
a produção, maturação, recrutamento,
diferenciação e ativação de eosinófilos.
- Os eosinófilos representam 1 a 6% da série
branca sanguínea e atuam na defesa contra
infecções parasitárias. Essas células são
mediadores importantes nas reações alérgicas e
participantes na patogênese e gravidade de
desordens vias aéreas, incluindo asma.
A via inalatória tem melhor risco-benefício do que
as demais por que? *
- Devido a ação direto dos medicamentos sobre a
mucosa respiratória
- Possibilita efeito máximo em pequenas doses, 40
vezes menores do que por via oral.e com baixas
concentrações séricas.
- rápido início de ação
- menor efeito sistêmico
- menor efeitos adversos
Reslizumab *
- É um anticorpo monoclonal usado no tratamento
da asma grave com perfil eosinofílico, que inibe a
IL-5
- é um antileucotrieno
- é um inibidor do anticorpo IGE
Broncodilatadores que podem ser utilizados na
asma são:
- Beta 2 agonista, como o salbutamol
- beta 2 agonista, como o salbutamol
- ipratrópio, antagonista do receptor musacarínico
(M3)
Qual dos seguintes medicamentos é usado no
tratamento da rinite alérgica?
- anti-histamínicos
- budenosida
- oximetazolina
Salmeterol é um broncodilatador utilizado na
asma: são agonistas B2 de longa duração
O benralizumab é um anticorpo IgG1-k
humanizado que atua também sobre a via da IL -5.
Sobre esse tratamento podemos afirmar que:
- No entanto, ao contrário do mepolizumab e do
reslizumab que têm como alvo a própria citocina
IL -5, o benrazilumab é um anticorpo contra o
receptor α da IL -5
- O seu mecanismo de ação é fundamentalmente
diferente: enquanto o mepolizumab e o reslizumab
atuam por bloqueio da citocina, o benralizumab
exerce a sua função por citotoxicidade celular
induzida por anticorpos (ADCC) das células que
expressam o receptor de interleucina-5.
- Enquanto os bloqueadores da IL -5 reduzem o
número de eosinófilos por limitarem o seu
estímulo de proliferação, recrutamento e ativação
(IL -5), o benralizumab depleta diretamente os
eosinófilos de forma quase completa e mais
duradoura.
Caracterize receptores de histamina e seus efeitos
quando ativados: *
H1 – células endoteliais e musculares lisas
(inflamação e alergias)
H2 - células parietais da mucosa gástrica
(secreção de ácido), músculo cardíaco,
mastócitos
H3 - neurônios histaminérgicos pré-sinápticos no
SNC e células ECL no estômago
H4 - mastócitos, eosinófilos e basófilos
(quimiotaxia de mastócitos e produção de
leucotrienos)
Para o tratamento da asma é recomendado utilizar
medicamentos que causem:
R: broncodilatação e antiinflamatórios esteroidais
Rinite: é uma doença alérgica, hipersensibilidade
tipo I.
Alérgeno chega na mucosa, pode se ligar em
receptores de linfócito B ou pode ser apresentado
por uma célula dendrítica que vai ativar um
linfócito T do tipo CD4. O linfócito B uma vez
ativado se diferencia em plasmócito que produz
anticorpos, neste caso de uma alergia o anticorpo
produzido é IgE > RINITE = tem ativação de
linfócito B direta ou indiretamente e o resultado
final é a produção de anticorpos IgE. A primeira
fase é chamada de sensibilização - contato com
alérgeno e produção de IgE.
O IgE vai se ligar aos mastócitos, o alérgeno agora
vai se ligar no IgE e promover um processo
chamado degranulação e - liberação de
mediadores que causam alergia- o principal
mediador no caso da rinite é a histamina. A
histamina promove vasodilatação e aumento da
permeabilidade > pode usar descongestionante,
um vasoconstritor, e também diminuir a liberação
de histamina - anti histamínico ou corticóide (que
causa diminuição do processo imunológico)
Anti-histamínicos H1
Se liga no receptor de histamina, e diminui a sua
atividade. Os anti-histamínicos H1 são agonistas
inversos (fármaco que se liga no receptor
fisiologicamente e faz ele parar de funcionar),
mais do que antagonistas dos receptores. A
histamina atua como agonista para a
conformação ativa do receptor H1 e desvia o
equilíbrio para o estado ativo do receptor. Em
comparação, os anti-histamínicos são agonistas
inversos. Os agonistas inversos ligam-se
preferencialmente à conformação inativa do
receptor H1 e desviam o equilíbrio para o estado
inativo, reduzindo a atividade constitutiva do
receptor
- quando a histamina liga no receptor acoplado a
proteina G ele é ativado > tem proc alérgico, toma
anti histamínico que se liga no mesmo local mas
ao invés de ativar, ele mantém o receptor na forma
inativa
- Primeira geração:
• Dimenidrinato, Difenidramina , Hidroxizina,
Clorfeniramina e Prometazina
• Atravessam a BHE (NEUTROS)
- Os anti-histamínicos H1 de primeira geração são
compostos neutros em pH fisiológico que
atravessam rapidamente a barreira
hematoencefálica. Loratadina, a cetirizina e a
fexofenadina. Ionizados em pH fisiológico e não
atravessam apreciavelmente a barreira
hematoencefálica
*Dimenidrinato - Dramin
*Difenidramina – difenidrin, benatuss, benalet
*Hixizine xarope – hidroxizina
*Clorfeniramina – presente no polaramine,
resfenol, benegripe, cimegripe...
*Prometazina – Fenergan
*Loratadina – Claritin, loratamed, Histadin
*Fexofenadina – Allegra, altiva
- Segunda geração:
• Loratadina, Desloratadina, Cetirizina e
Fexofenadina
• Não atravessam a BHE (ionizados e ligados a
albumina)
- Usos
• Diminuem permeabilidade – edema, pápula,
prurido
• Ineficazes sozinhos para anafilaxia ou edema de
glote
• Cinetose, náusea e vômito – Dimenidrinato,
difenidramina, prometazina
• Insônia, ansiolítico fraco ou hipnóticos –
difenidramina, hidroxizina e prometazina
- Efeitos colaterais
• SNC – sedação; diminuição da neurotransmissão
e do rendimento cognitivo.
• Efeitos anticolinérgicos – dilatação da pupila,
ressecamento dos olhos, xerostomia e retenção
urinária
- Sedação – efeitos dos receptores histaminicos
do SNC, causando sedação, diminuição da
transmissão
- Anti-histamínicos inibem ações da Ach em seus
receptores muscarínicos, por isso podem ser
usados para cinetose
- Para profilaxia e tratamento da cinetose. Alguns
antagonistas H1 são úteis nos casos mais leves e
causam menos efeitos adversos. Isso inclui o
dimenidrinato e as piperazinas. A prometazina é
um dos mais eficazes para vômitos, mas sua ação
sedativa pronunciada geralmente é desfavorável.
Essa ação sedativa fez muitos serem usados
como hipnóticos, para tratar insônia ou ansiolítico
fraco (preparações com difenidramina e
hidroxizina)
Descongestionantes Nasais
- agonistas adreneérgicos alfa 1. São agentes
simpaticomiméticos que atuam sobre os
receptores adrenérgicos da mucosa nasal,
produzindo vasoconstrição, diminuição da
mucosa edemaciada e melhora da ventilação. Os
descongestionantes atuam de modo adequado
em associação com anti-histamínicos quando a
congestão nasal faz parte do quadro clínico.
(Decongex plus, Neosoro)
- Alivio para o nariz, risco para o coração....
- Vasoconstrição
- Redução do edema e da congestão nasal
- Melhoraventilação
-Oximetazolina, nafazolina, fenilefrina, cloreto de
sódio
Efeitos adversos: Rinite medicamentosa – uso > 3
a 5 dias
- Queimação, ardência, espirros e
ressecamento da mucosa nasal
- Taquicardia
Glicocorticóides nasais
Definição: doença inflamatória crônica
- Hiperresponsividade das vias aéreas
- Limitação ao fluxo aéreo, variável e
reversível
- Episódios recorrentes de sibilância,
dispnéia, aperto no peito e tosse
Patogenia
Fisiopatologia da Asma
- A asma produz respostas inflamatórias agudas e
crônicas nas vias respiratórias. As células
apresentadoras de antígeno fagocitam e
processam alérgenos, apresentando os antígenos
a células T CD4+. Essas células diferenciam-se em
linfócitos TH2. As células TH2 liberam IL-4 e IL-5,
que recrutam células B e eosinófilos,
respectivamente. As células B diferenciam-se em
plasmócitos produtores de IgE, e a IgE liga-se aos
receptores FcRI presentes nos mastócitos e em
células apresentadoras de antígeno. Após
reexposição ao alérgeno, ocorre ligação cruzada
da IgE ligada ao FcRI, induzindo a desgranulação
do mastócito e a liberação de mediadores
inflamatórios pré-formados e recém-produzidos —
incluindo histamina, cisteinil leucotrienos, fator de
ativação das plaquetas e outras citocinas —, que
provocam a reação asmática aguda.
- Cronicamente, as células TH2 e os mastócitos
produzem IL-5 circulante, que recruta os
eosinófilos, e as células TH2 também liberam
produtos que estimulam mastócitos e neurônios
locais. Em seu conjunto, os mediadores
inflamatórios e as enzimas catabólicas produzidos
pelos eosinófilos, mastócitos e neurônios
provocam uma reação asmática crônica,
caracterizada por broncoconstrição, edema das
vias respiratórias, hipersecreção de muco,
inflamação crônica e remodelagem das vias
respiratórias.
Tratamento da asma
1- Broncodilatadores
- agonistas dos receptores β2 adrenérgicos;
- antagonistas dos receptores muscarínicos;
- antagonistas dos receptores de cis-LTs ;
- xantinas;
2- Anti-inflamatórios
- glicocorticóides
- Anti-IgE (imunoterapia)
-Inibidores da IL-5 e bloqueadores dos receptores
de IL-5
Broncodilatadores
Agonistas b2- adrenérgicos
• Efeitos em b2; inibem liberação de mediadores
em mastócitos; aumentam remoção do muco;
potencializam efeitos dos glicocorticóides
• ação curta: salbutamol, terbutalina, fenoterol
(3/5h).
• ação longa: salmeterol e formoterol (8/12h).
• Efeitos indesejáveis: tremor, taquicardia,
vasodilatação periférica, arritmias.
Seu efeito primario é dilatar os bronquios por uma
ação direta sobre os receptores adrenérgicos β2
no músculo liso, relaxando-o. (2º) inibem a
liberação dos mediadores de mastócitos e a
liberação de TNF- α dos monócitos; (3) tb
aumentam a remoção do muco por ação sobre os
cílios. A ativação do Rß2A também potencializa a
atividade anti-inflamatória dos
glicocorticosteroides, aumentando a translocação
do receptor de glicocorticosteroide do citoplasma
para o núcleo da célula, inibindo a NF-kB
Apesar de sua ação sobre as celulas inflamatórias,
os b2 não são muito eficazes como inibidores da
inflamação porque os receptores destas celulas
são rapidamente dessensibilizados depois da
exposição aos agonistas.
Antagonistas muscaríncios
•Ipratrópio: bloqueio M1 e M3; aumento da
depuração mucociliar;
§ via inalatória, 3/5h, poucos efeitos indesejáveis
(distúrbios gastro-intestinais e vasodilatação
acentuada)
• Tiotrópio: DPOC; ação longa
• Coadjuvantes dos agonistas b2 e
corticosteróides e mais utilizado para tosse em
asmáticos.
O principal composto utilizado como
broncodilatador é o ipratrópio, como não é
seletivo, é possível que o bloqueio dos receptores
M2, aumente a acetilcolina na fenda sinaptica e
reduza a eficácia de seu antagonismo sobre os
receptores M3.; (2) aumenta a depuração
mucociliar. É pouco utilizado na asma e mais em
casos de tosse causadas por agentes irritantes
em asmaticos ou se beta adrenergicos não
respondem ou são contra-indicados, como na
isquemia cardíaca.
Xantinas
- teofilina, aminofilina e cafeína – uso agudo
- Mecanismos de ação: Inibição de isoenzimas da
fosfodiesterase (PDE) com do AMPc e/ou GMPc
– do tônus vascular brônquico
- Antagonismo dos receptores de
adenosina = Adenosina + ML e mastócitos =
broncoconstrição e desgranulação de mastócitos
- Liberação de IL-10
- Indução de apoptose de
mastócitos, eosinófilos, macrófagos e neutrófilos
- Administração oral ou parenteral
• Meia-vida 3 a 7 h
• Associadas a b2 adrenérgicos ou anticolinérgicos
= broncodilatação adicional; 2ª escolha à b2
adrenérgicos.
Ações e efeitos colaterais:
• Estimulam o SNC: alerta, tremor, nervosismo,
interferência no sono, convulsões.
• Estimulam o sistema cardiovascular: Ino e
cronotropismo positivo + relaxamento músculo
liso cardiovascular = arritmias
• Dose terapêutica muito próxima da dose tóxica
Antagonistas dos receptores de cis-LTS
•CisLT: mucosa respiratória e células inflamatórias
infiltrativas.
•Reduzem as frequências das exacerbações
• Inibem a asma induzida pelo exercício;
• Relaxam as vias aéreas;
• Ação aditiva β2;
• Reduzem a eosinofilia do escarro.
• Alternativa ao uso de corticóides no tratamento
de controle da asma leve
- Efeitos indesejáveis:
• Cefaléia
• Distúrbios gastrintestinais
- Farmacocinética
• Administração oral
• zafirlucaste – meia-vida 10h
• montelucaste – meia-vida 3/6h
• zileutona – meia-vida 3 h
Anti-inflamatórios
Glicocorticóides
- São os principais fármacos anti-inflamatório
usados nas asma. As formas em aerossois são
usados para tratar asma moderada, já a asma
cronica grave ou as crises agudas graves o
indicado são os glicocort sistemicos
- Uma ação importante de relevância para a asma ,
é que eles diminuem a formação de citocinas,
principalmente das Th2 que ativam eosinófilos e
promovem a produção de IgE Também inibem o
fluxo de eosinófilos para o pulmão induzido por
alérgenos,. Eles tb supra regulam os receptores
adrenérgicos b2 pq aumentam a transcrição do
gene que codifica b2.
- A inibição de IL-13 pode reduzir, a longo prazo o
número de mastócitos na mucosa respiratória
- São incapazes de reverter a remodelagem das
vias respiratórias causada pela asma de longa
duração e mal controlada.
Principais compostos:
1- Beclometasona*
2- Budesonida
3- Fluticasona
4- Mometasona
5- Ciclesonida
Efeitos adversos:
• Inalatórios – candidíase orofaríngea, disfonia
• Sistêmicos – distúrbios do humor, aumento do
apetite, alterações glicêmicas em diabéticos e
osteoporose.
Anti-IgE - Omalizumabe
- O omalizumabe é um anticorpo anti-IgE que se
liga a ela diminuindo seus níveis livres e a
quantidade de IgE ligada aos seus receptores
FcεR (epsilon) I e II, atenuando as reações
alérgicas. Além de inibir a ligação da IgE com
mastocitos, basofilos e eosinófilos, o
omalizumabe regula negativamente a expressão
do receptor Fc. Estas ações vão diminuir a
liberação de mediadires e a amplitude da resposta
infamatória.
- A eficácia do omalizumabe depende da redução
da IgE livre e também da quantidade de FceR
disponivel na superficie das células.
• Adultos e adolescentes com alergias e asma
grave.
• Eficaz em reduzir dependência de corticóides
inalatórios e orais.
• 1 injeção subcutânea a cada 2-4 semanas
• Meia-vida – 26 dias.
Etapa 1 – Asma leve intermitente - Alívio dos
sintomas
Etapa 2 – Asma leve - Alívio dos sintoma +
medicação de controle
Etapa 3 – Asma leve a moderada - Alívio dos
sintomas + 1 ou 2 de controle
Etapa 4 - Asma moderada persistente - Alívio dos
sintomas + 2 ou 3 de controle
Etapa 5 – Asma grave - Alívio dos sintomas +
controle adicional
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)
•Obstrução persistente das vias aéreas causada
pelo enfisema ou pela bronquite crônica.
• Afeta as pequenas vias aéreas e o parênquima
pulmonar
• Fator de risco – tabagismo; poluição ambiental e
ocupacional
• Limitação crônica do fluxo de ar, dispnéia, tosse
e aumento da produção de muco.
Fisiopatologia
- A DPOC pode ter diferentes apresentações
clínicas e muitos pacientes são diagnosticados
como portadores de bronquite crônica ou
enfisema pulmonar.
- Abronquite crônica caracteriza-se por uma tosse
persistente que produz dilatação das glândulas
brônquicas causando secreção excessiva de
muco, denominado escarro. Podemos também
observar fibrose das paredes alveolares, edema do
revestimento, obstrução e espessamento da
musculatura lisa.
- Os sintomas mais comuns são: limitação crônica
do fluxo de ar, dispnéia, tosse e aumento da
produção de expectoração. sintomas podem variar
e melhorar em resposta à administração de
drogas broncodilatadoras.
- O enfisema consiste na dilatação dos alvéolos e
na destruição de suas paredes, levando a perda de
seu suporte estrutural ocorrendo colapso quando
o ar é expirado.
Tosse
Tosse - reflexo protetor que retira material
estranho e secreções dos brônquios e
bronquíolos.
- Aguda: < 3 semanas
- Subaguda: entre 3 – 8 semanas
- Crônica: > 8 semanas
- Seca
- Produtiva
- Água é o melhor antitussígeno: facilita
movimentação do muco sobre a camada de cílios
- Chás são bons e muitas vezes tem propriedades
anti-inflamatórias
Fármacos para a tosse: - Antitussígenos,
expectorantes (mucolíticos, fluidificantes),
emolientes
Antitussígenos
- diminui ou inibem a tosse. Somente em casos de:
• tosse não produtiva e de curta duração
• doentes sem patologia crônica de base
• que interfira com o sono
• que provoque/agrave irritação brônquica
• que represente risco para o doente
Clobutinol – não opiáceo com ação seletiva no
centro da tosse
Adjuvantes – broncodilatadores como salbutamol
e terbutalina