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Receptores beta-adrenérgicos tem como neurotransmissores (substâncias endógenas que costumam se ligar à esses receptores) a epinefrina e a noradrenalina. A presença de diferentes subtipos de receptores está relacionada com possíveis efeitos colaterais, adversos e contraindicações; Receptores beta-1: Os receptores beta-1 estão localizados principalmente no coração; Quando são ativados tem efeito de inotropismo positivo – aumento da força de contração e cronotropismo – efeito de aumento da freq.uência cardíaca; Ambos são pontos estimulantes cardíacos – efeito final de aumento do débito cardíaco (aumento da pressão arterial); Outro efeito é a maior velocidade de condução e aumentar a secreção de renina (elevação da pressão arterial). Receptores beta-2: Estão presentes no músculo liso, fígado e músculo esquelético; Os receptores beta-2 quando são estimulados promove relaxamento do músculo liso; Isso promove relaxamento do m. liso brônquico – broncodilatação; No fígado, ele aumenta a glicogenólise. Receptores beta-3 Presente no tecido adiposo; Tem efeito lipolítico; Causa lipólise (quebra dos triacilgliceróis). Cronotropismo positivo: Aumento da FC; Isso acontece porque o receptor beta-1, no coração, ao ser estimulado, vai aumentar a inclinação da fase 4 – fase de despolarização diastólica lenta; Maior taxa de despolarização da fase 4 (atinge-se o limiar mais rapidamente); Maior velocidade de condução AV; Agentes simpatolíticos: Fármacos com efeito oposto do simpático; São fármacos que produzem efeitos opostos aos efeitos da ativação do sistema nervoso autônomo simpático; São antagonistas da noradrenalina (bloqueadores); Reduzem a FC e a força de contração; O fármaco se liga ao receptor beta e não o ativa; Impedem a ligação da noradrenalina. Fármacos beta-bloqueadores: São classificados em três gerações; Os de primeira geração (propranolol) – são não-seletivos: podem ligar tanto em beta-1, quanto beta-2 (riscos para determinados pacientes); Os de segunda geração são seletivos para beta-1 (atenolol) – se ligam apenas em beta-1 (não é 100% de seletividade); Os de terceira geração são subdivididos em não seletivos (carvedilol – beta-1, beta-2 e alfa-1) e em beta-1 seletivos (nebivolol). Os de terceira geração têm efeitos extras – não são totalmente explicados pelo bloqueio beta (ex.: vasodilação); Um antagonista de beta-2 (bloqueador beta-2) é extremamente perigoso em pacientes que possuem asma e DPOC, uma vez que promoverá broncoconstrição – importância clínica da seletividade. Mecanismo de vasodilatação dos beta-bloqueadores de terceira geração: Podem atuar aumentando a produção de óxido nítrico (efeito vasodilatador); Podem atuar como agonistas beta-2 – efeito em músculo liso (vasodilatação dos vasos); Bloqueio da sinalização do cálcio, importante para a contração dos músculos. Impedem a contração do músculo – vasodilatação. Usos desses fármacos: Farmacologia clínica; Hipertensão – os beta-bloqueadores possuem efeitos inotrópico e cronotrópico negativos, onde reduzem o débito cardíaco e, consequentemente, a redução da PA. São associados a um diurético ou vasodilatador; Cardiopatia isquêmica; Arritmias cardíacas – efeito inotrópico negativo, reduzindo a taxa de despolarização da fase 4, reduzindo a condução AV, aumento do período refratário no nodo AV. Reduzem a FC e os batimentos ectópicos. Efeitos de receptores adrenérgicos: Células justaglomerulares (rim): aumento da produção da renina. Beta-2: dilatação do músculo brônquico. Efeitos compensatórios da IC: Um das características da IC é a redução do débito cardíaco, onde há comprometimento da função cardíaco, levando a redução da pressão arterial. A partir da diminuição do DC, diversos mecanismos são ativados na tentativa de compensar, como por exemplo, o reflexo barorreceptor. Isso leva ao efluxo simpático (maior atividade do SNA simpático); O simpático atuando via receptores alfa-1 adrenérgicos causa vasoconstrição, que aumenta a resistência vascular sistêmica (aumenta a pós-carga) e, consequentemente, o coração precisa vencer uma maior pressão para que possa ejetar o sangue e isso aumenta o consumo de oxigênio do miocárdio, o que pode agravar a IC; Ao mesmo o SNA simpático via receptores beta-1 adrenérgicos tem o efeito de aumentar contratilidade, aumentar FC e aumentar a produção de renina, que ativa o sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, que inclui o aumento da renina, o aumento da produção da angiotensina II e o aumento da produção de aldosterona; O aumento da angiotensina II também causa vasoconstrição e o aumento da aldosterona retém sódio e, consequentemente, retém agua, aumentando o volume sanguíneo dentro dos vasos e aumento outro parâmetro pré-carga (volume de sangue que retorna ao coração durante a diástole). Isso tudo aumento também o consumo de oxigênio do miocárdio, agravando também a IC; O SNA simpático a curto prazo tem a tentativa de aumento o DC e melhorar a função cardíaca no paciente com IC, mas o problema é justamente o efeito persistente do simpático (crônico), que contribui para a progressão do disfunção do ventrículo esquerdo, levando a um prognóstico desfavorável da doença (remodelamento cardíaco); Eleva FC, auxilia na apoptose dos cardiomiócitos, papel arritmogênico (SNA simpático); Isso que justifica o uso de beta-bloqueadores na IC (já que eles reduzem o DC). Por que usar um beta-bloqueador? O beta-bloqueador é um fármaco que vai ter um efeito redutor do papel do simpático; A redução do DC (contratilidade miocárdica) faz com que haja uma ativação simpática, e de modo crônico ele favorece a necrose, apoptose, fibrose e hipertrofia de cardiomiócitos, chamado de remodelamento cardíaco, piorando o prognóstico do paciente na IC; O coração de um paciente com IC com estimulo persistente do simpático sofre uma remodelação, que envolve uma série de alterações gênicas, como infrarregulação de receptores adrenérgicos, redução da cálcio ATPase do RS (aumento da concentração de cálcio no citoplasma) e aumento da propensão a arritmias (potássio); O uso de beta-bloqueadores vem no sentido de atenuar o efeito crônico das catecolaminas (ativação do SNA simpático), exercendo talvez um “remodelamento reverso”. Fármacos utilizados na IC: Metoprolol, carvedilol e bisoprolol: inicialmente o paciente tem uma redução inicial da função sistólica, uma vez que o fármaco é capaz de reduzir o DC. Mas observa-se que ao longo dos meses ocorre uma recuperação dessa função sistólica (remodelamento reverso); Por reduzir a FC, eles reduzem o risco de arritmias e reduzem a mortalidade; Reduzem o tamanho do VE (inibindo a proliferação celular), que ocorre por conta a estimulação simpática. Redução de mortalidade e hospitizações por IC. Os pacientes devem ser clinicamente estáveis (não indicados na IC descompensada e IC aguda) por conta da redução inicial da função sistólica; Nos pacientes estáveis deve ser cuidadosamente monitorado, onde se houver descompensação o uso de beta-bloqueador deve ser revisto; Baixa dosagem inicial – geralmente menor que 1/8 da dose alvo-final; Efeitos colaterais: broncoespasmo (contra-indicado para pacientes asmáticos), piora inicial da IC, bradicardia e hipotensão. Respostas cardiovasculares aos beta-bloqueadores: Redução da FC (beta-bloqueadores correspondem a uma classe de antiarritmo, onde a NA via receptor beta-1 aumenta a automaticidade do nó SA – aumenta a despolarização diastólica lenta); Bloqueio AV: cautela em distúrbios de condução pré- existentes (uma vez que o beta-bloqueadorpromove redução da velocidade de condução AV); Broncoconstrição: asma é contraindicação, DPOC (via receptores beta-2, onde mesmo que se use um beta-1 seletivo não é garantido que exista 100% de seletividade); Vasoconstrição periférica (extremidades frias): cautela em pacientes com doença arterial periférica (efeito inicial).
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