NEOPLASIA PULMONAR

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Neoplasia Pulmonar
APG 26 – S14P1
EPIDEMIOLOGIA
Segundo o INCA, o câncer de pulmão é o segundo mais comum em homens e mulheres no Brasil (sem contar o câncer de pele não melanoma). É o primeiro em todo o mundo desde 1985, tanto em incidência quanto em mortalidade. Cerca de 13% de todos os casos novos de câncer são de pulmão. A última estimativa mundial (2012) apontou incidência de 1,8 milhão de casos novos, sendo 1,24 milhão em homens e 583 mil em mulheres. A taxa de incidência vem diminuindo desde meados da década de 1980 entre homens e desde meados dos anos 2000 entre as mulheres. Essa diferença deve-se aos padrões de adesão e cessação do tabagismo constatados nos diferentes sexos. No Brasil, a doença foi responsável por 26.498 mortes em 2015. No fim do século XX, o câncer de pulmão se tornou uma das principais causas de morte evitáveis.
DEFINIÇÃO
A Organização Mundial da Saúde (OMS) define câncer de pulmão como tumores que surgem do epitélio respiratório (brônquios, bronquíolos e alvéolos). O sistema de classificação da OMS divide os cânceres de pulmão epiteliais em quatro tipos principais de células: câncer de pulmão de pequenas células (CPPC), adenocarcinoma, carcinoma espinocelular e carcinoma de grandes células; os três últimos são coletivamente conhecidos como carcinomas de pulmão de não pequenas células (CPNPCs). 
Com as finalidades de estadiamento e tratamento, os cânceres pulmonares geralmente são subclassificados em CPPC e CPCNP. 
A razão principal dessa classificação era que a maioria dos CPPC já tinha metástases por ocasião do diagnóstico e, consequentemente, não podia ser tratada cirurgicamente. Entretanto, hoje em dia são utilizados protocolos novos em muitos centros oncológicos de grande porte, que utilizam biomarcadores do câncer pulmonar e novos tratamentos dirigidos a alvos moleculares para os diferentes tipos de câncer de pulmão.
FISIOPATOLOGIA
 A maioria (cerca de 95%) dos tumores pulmonares primários é de carcinomas originados dos tecidos pulmonares.
 Os casos restantes (5%) constituem um grupo diverso que inclui tumores carcinoides brônquicos (tumores neuroendócrinos), tumores das glândulas brônquicas, fibrossarcomas e linfomas. 
 O pulmão também é um órgão acometido frequentemente por metástases. de cânceres originados em outras partes do corpo.
 Os cânceres de pulmão têm sido classificados como tumores agressivos ou não agressivos, localmente invasivos e metastáticos amplamente disseminados que se originam do revestimento epitelial dos brônquios primários.
 Esses tumores começam como diminutas lesões da mucosa, que podem ter um dentre vários padrões de crescimento.
 As lesões podem formar massas intraluminares que invadem a mucosa brônquica e infiltram os tecidos conjuntivos peribrônquicos, ou podem produzir massas volumosas que se estendem aos tecidos pulmonares adjacentes.
 Alguns tumores volumosos sofrem necrose central e desenvolvem áreas localizadas de hemorragia.
 Outros invadem a cavidade pleural e a parede torácica e espalham-se para as estruturas intratorácicas adjacentes.
 Todos os tipos de câncer do pulmão, especialmente o carcinoma pulmonar de pequenas células, têm condições de sintetizar produtos bioativos e causar síndromes paraneoplásicas.
 Essas síndromes são resultado da produção ectópica de peptídios hormonais pelo tumor ou da formação de autoanticorpos liberados em resposta ao tumor.
 As síndromes paraneoplásicas têm etiologia endócrina, neurológica e/ou imune.
CÂNCERES PULMONARES DE CÉLULAS PEQUENAS
Os CPPC caracterizam-se por um tipo celular distintivo, isto é, células redondas ou ovais pequenas que têm dimensões semelhantes ao tamanho de um linfócito.
 As células proliferam em grupos, que não demonstram organização glandular ou escamosa.
 Exames de microscopia eletrônica revelam a existência de grânulos neurossecretórios em algumas células do tumor.
 Esses grânulos sugerem a possibilidade de que alguns desses tumores secretem hormônios polipeptídicos.
 Marcadores neuroendócrinos, como enolase específica dos neurônios, peptídio semelhante ao paratormônio e outros produtos hormonais ativos, sugerem que esses tumores possam ter origem nas células neuroendócrinas do epitélio brônquico.
 Esse tipo de célula está diretamente associado ao tabagismo e raramente é observado nos indivíduos que nunca fumaram.
 Os CPPC são altamente malignos, tendem a causar infiltrados difusos, disseminam em estágios precoces de sua evolução e raramente são operáveis.
 Metástases cerebrais são especialmente comuns com os CPPC e estas podem ser as primeiras manifestações do tumor.
 Esse tipo de câncer pulmonar está associado a várias síndromes paraneoplásicas, inclusive síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético (SSIADH), síndrome de Cushing associada à secreção ectópica de hormônio adrenocorticotrófico e síndrome de EatonLambert (um distúrbio neuromuscular).
CÂNCERES PULMONARES DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS
Os CPCNP incluem carcinomas espinocelulares, adenocarcinomas e carcinomas de células grandes. Como também ocorre com os CPPC, esses cânceres podem sintetizar produtos bioativos e causar síndromes paraneoplásicas.
Carcinoma espinocelular.
 É diagnosticado mais comumente nos homens e está relacionado com a história de tabagismo.
 Esse tipo de carcinoma tende a originar-se dos brônquios centrais na forma de uma proliferação intraluminar e, deste modo, pode ser diagnosticado mais precocemente por exame citológico do escarro que os outros tipos de câncer do pulmão.
 O carcinoma espinocelular busca disseminarse centralmente aos brônquios primários e aos linfonodos hilares e, nos estágios mais avançados que com os outros cânceres broncogênicos, espalhase para fora do tórax
 O carcinoma espinocelular está associado às síndromes paraneoplásicas que causam hipercalcemia.
Adenocarcinoma
 A associação desse tipo de câncer ao tabagismo é menos evidente que a do carcinoma espinocelular
 O adenocarcinoma de pulmão é mais comum nas mulheres e nos indivíduos que não fumam. 
 Os adenocarcinomas podem originar-se dos tecidos bronquiolares ou alveolares do pulmão.
 Esses tumores tendem a se localizar mais perifericamente que os carcinomas espinocelulares e, em alguns casos, estão associados a áreas de retração fibrótica
 Essas áreas podem ser ocasionadas por infartos antigos, corpos estranhos metálicos, feridas e infecções granulomatosas, inclusive tuberculose.
 Os adenocarcinomas têm prognóstico mais desfavorável que os carcinomas espinocelulares nos estágios correspondentes.
CARCINOMA DE CÉLULAS GRANDES
 Caracteriza-se por células poligonais volumosas.
 Esses tumores constituem um grupo de neoplasias altamente anaplásicas e difíceis de classificar como carcinomas espinocelulares ou adenocarcinomas
 Os carcinomas de células grandes tendem a ocorrer na periferia dos pulmões e invadir brônquios segmentares e vias respiratórias mais calibrosas.
 Os tumores desse tipo têm prognóstico desfavorável, em razão de sua tendência a produzir focos metastásticos distantes em estágios iniciais de sua evolução.
FATORES DE RISCOS
 Os fumantes de cigarros apresentam um aumento de 10 vezes ou mais do risco desse tipo de câncer em comparação com aqueles que nunca fumaram.
 O risco de câncer de pulmão é menor entre as pessoas que param de fumar do que entre aquelas que continuam a fumar
 Ex-fumantes têm um risco nove vezes maior de desenvolver câncer de pulmão em comparação com os homens que nunca fumaram, sendo mais de vinte vezes naqueles que continuam a fumar.
 O tamanho da redução do risco aumenta com o tempo que a pessoa parou de fumar, embora geralmente mesmo ex-fumantes de longo prazo tenham maiores riscos de câncer de pulmão do que aqueles que nunca fumaram.
 A fumaça de tabaco ambiental (FTA) ou o fumo passivo também é uma causa comprovada de câncer de pulmão. O risco de FTA é inferior ao do tabagismo ativo, com aumento de 20 a 30% no câncer de pulmão observado entre os que nunca fumaram, mas que residem por muitos anos com fumantes, em comparação com o aumento de 2000% entre fumantes ativoscontínuos.
 Exposições ocupacionais a amianto arsênico, bis-cloro-metil-éter, cromo hexavalente, gás mostarda, níquel (como em determinados processos de refinamento de níquel) e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos.
 O risco de câncer de pulmão parece maior entre os indivíduos com baixa ingestão de frutas e vegetais durante a vida adulta.
 A radiação ionizante é também um cancerígeno pulmonar estabelecido
 Doenças pulmonares anteriores como bronquite crônica, enfisema e tuberculose também foram associadas a aumento do risco de câncer de pulmão.
 A cessação do tabagismo, mesmo na meia-idade, pode minimizar um risco subsequente individual de câncer de pulmão. Parar o uso do tabaco antes da meia-idade evita mais de 90% do risco de câncer de pulmão atribuível ao tabaco.
 Predisposição hereditária ao câncer de pulmão: A exposição a carcinógenos ambientais, como os encontrados na fumaça do tabaco, induz ou facilita a transformação de células broncoepiteliais em fenótipo maligno. A contribuição de agentes cancerígenos na transformação é modulada por variações polimórficas em genes que afetam os aspectos do metabolismo carcinogênico.
Parentes de primeiro grau de portadores de câncer de pulmão têm 2 a 3 vezes mais risco de câncer de pulmão e outros cânceres, muitos dos quais não estão relacionados com o tabagismo. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As manifestações clínicas do câncer de pulmão são divididas em três grupos: Atribuídas ao envolvimento do pulmão e das estruturas adjacentes 
Efeitos da disseminação local e das metástases 
Manifestações para-neoplásicas não metastáticas envolvendo as funções endócrinas, neurológicas e dos tecidos conjuntivos.
 Os sinais e sintomas do câncer de pulmão podem ser secundários a invasão local, regional (linfonodos hilares ou mediastinais), metástases a distância ou síndrome para-neoplásica.
 Os pacientes podem ser assintomáticos, diagnosticados por meio de radiografia ou TC de tórax realizadas para outra finalidade.
 Como a maior causa de câncer de pulmão é o tabagismo, geralmente os pacientes têm outras doenças causadas pelo cigarro, como DPOC, insuficiência vascular e até segunda neoplasia.
 O paciente com DPOC relata mudança no padrão da tosse, e isso deve ser valorizado.
 Os carcinomas epidermoides e de pequenas células geralmente se apresentam como tumores centrais, de crescimento endobrônquico e próximo a grandes brônquios e da carina principal. Por isso, os principais sintomas são tosse, hemoptise, sibilos, dispneia (por obstrução brônquica) e pneumonia de repetição.
 Já os adenocarcinomas tendem a ser tumores periféricos, localizados no parênquima pulmonar, geralmente assintomáticos, mas podendo cursar com dor secundária a invasão pleural ou de parede torácica, tosse, dispneia (devido ao derrame pleural, por exemplo) e abscesso pulmonar (tumor cavitado).
 Invasão direta do mediastino ou por metástases linfonodais pode levar a obstrução traqueal e insuficiência respiratória, rouquidão por paralisia do nervo laríngeo recorrente, paralisia de cúpula frênica por invasão do nervo frênico e disfagia por compressão esofágica (rara).
 A síndrome de veia cava superior é ocasionada por invasão direta do tumor ou por compressão linfonodal e, geralmente, é causada por carcinoma de pequenas células ou por carcinoma epidermoide. Pode também ser secundária a linfomas, timoma ou causas benignas, como TVP da veia cava superior e doenças infecciosas (tuberculose, histoplasmose, criptococose, nocardiose).
O quadro clínico inicia-se com
 Edema de face e pescoço
 Progressão para membros superiores
 Pletora (aumento do volume de sangue no organismo, que provoca inturgênscia vascular)
 Dispneia
 Turgência jugular com posterior evolução com circulação colateral na região superior do tórax e membros superiores.
 Tumores do lobo superior podem invadir a cadeia simpática cervical e provocar a Síndrome de Horner, caracterizada por ptose palpebral, miose, enoftalmia e anidrose. A ptose é causada por paralisia do músculo de Müller e geralmente é discreta, sendo menor do que a provocada por paralisia do III par. 
A miose é mais bem vista em ambientes escuros, acentuando o grau de anisocoria. A anidrose é provocada por paralisia simpática de fibras responsáveis pela sudorese facial e vasodilatação, sendo pouco observada tanto por pacientes quanto por médicos. Durante exercícios, a via simpática intacta contralateral pode ocasionar uma resposta excessiva, levando a rubor e sudorese facial, fenômeno conhecido como sinal do arlequim.
 O tumor do sulco superior (tumor de Pancoast) comumente invade o plexo braquial (síndrome de DéjérineKlumpke), causando dor irradiada para ombro e membro superior homolateral (dermátomos C8, T1 e T2), síndrome de Horner, fraqueza e atrofia de músculos da mão, principalmente do quarto e quinto dedos, além de parestesias da face medial do braço e antebraço, com perda do reflexo do tríceps. 
 Invasão do forame intervertebral pode causar compressão medular e paraplegia. Geralmente, a síndrome de Pancoast é causada por carcinoma epidermoide ou adenocarcinoma, mas outras causas incluem carcinoma adenoide cístico, plasmocitoma e mieloma múltiplo, linfomas e infecções (pneumonias do lobo superior, tuberculose, actinomicose, aspergilose, criptococose, cisto hidático etc.). Por isso, o diagnóstico histológico é mandatório antes do início do tratamento.
 Invasão cardíaca pode causar derrame pericárdico, arritmias, tamponamento cardíaco e insuficiência cardíaca
 Os sintomas de doença metastática dependem do órgão atingido. Metástases de câncer de pulmão pode ocorrer em qualquer órgão do corpo, mas comumente afeta ossos, cérebro, fígado e suprarrenais, além de pulmão homolateral e contralateral.
 Metástases ósseas causam dor óssea e podem apresentar-se com fraturas patológicas e compressões nervosas, radiculares e medulares secundárias a metástases em coluna vertebral.
 Metástases cerebrais causam cefaleia, vômito, confusão mental, ataxia, paralisias, parestesias, crises convulsivas parciais ou generalizadas.
 Metástases hepáticas geralmente são assintomáticas ou podem causar sintomas inespecíficos como anorexia, náuseas, dor no andar superior direito do abdome ou desconforto epigástrico, mas podem cursar com insuficiência hepática se o acometimento do parênquima for extenso.
 Metástases em suprarrenal costumam ser assintomáticas, e sintomas de insuficiência suprarrenal aparecem apenas quando há acometimento bilateral.
 Sintomas gerais como astenia, fadiga, anorexia, perda de peso e caquexia são bem comuns e associados a doença disseminada localmente ou a distância
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico do câncer de pulmão necessita de comprovação histológica ou citológica. Os exames utilizados para diagnóstico são:
 Citologia de escarro: rápida e de baixo custo. Três amostras seriadas aumentam a sensibilidade do método (65%)
 Punção aspirativa por agulha fina: é mais utilizada em tumores periféricos e pode ser feita guiada por TC de tórax. Lesões > 1 cm têm positividade de cerca de 95%. A complicação mais comum é o pneumotórax, em geral de pequena repercussão clínica
 Broncoscopia: possibilita a visualização da árvore traqueobrônquica por duas a três divisões segmentares. A positividade para lesões visíveis é maior que 90% e ajuda a obter espécimes de tecido, melhorando a análise patológica. Quando não há lesões visíveis, o lavado brônquico pode obter células neoplásicas para diagnóstico. Também pode ser utilizada para avaliação de linfonodos mediastinais por meio de biopsia transbrônquica. 
 Ultrassonografia endobrônquica (EBUS): é utilizada para confirmar a existência de neoplasia em linfonodos mediastinais aumentados. Tem sensibilidade e especificidade comparadas às da mediastinoscopia, em estudos preliminares
 Mediastinoscopia: utilizada para confirmação histológica de linfonodos mediastinais suspeitos pela TC de tórax ou tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PETTC). Identifica corretamente lesões inoperáveis no mediastino contralateral, evitando cirurgias desnecessáriasVideotoracoscopia (VATS): é utilizada para diagnóstico, estadiamento e ressecção de nódulo pulmonar. Possibilita o acesso a nódulos periféricos e pleurais, e a algumas regiões do mediastino. É útil para tratamento de derrame pleural neoplásico
 Toracocentese: é utilizada para alívio sintomático e diagnóstico citológico de derrame pleural. Tem positividade de até 70% com centrifugação da amostra coletada ou múltiplas punções. Pode ser utilizada para biopsia pleural
 Toracotomia: reservada a casos em que outro procedimento menos invasivo não foi bem sucedido em produzir diagnóstico. Geralmente, ocorre com massas associadas a grande processo inflamatório periférico.
TRATAMENTO