Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
SUMÁRIO 1. Introdução ..................................................................... 3 2. Hipoglicemianres não insulínicos x insulina .... 3 3. Sulfonilureias ............................................................... 5 4. Glinidas (metiglinidas) .............................................. 9 5. Biguanidas ..................................................................12 6. Glitazonas ou tiazolidinedionas (TZD) .............15 7. Inibidores de alfa-glicosidase .............................19 8. Inibidores de DPP-IV (gliptinas) .........................22 9. Análogos de GLP-1 ................................................25 10. Inibidores de SGLT2 .............................................28 11. Recomendações gerais para o uso de medicamentos antidiabéticos ..................................32 12. Insulinoterapia ........................................................33 Referências bibliográficas ........................................44 3ANTIDIABÉTICOS 1. INTRODUÇÃO A diabetes mellitus (DM) consiste numa doença metabólica caracteri- zada por hiperglicemia crônica, ten- do repercussões sistêmicas, de longo médio-longo prazo, que desenca- deiam descompensações metabóli- cas aguda. Em relação a sua etiopa- togenia, a DM pode ser manifestar por conta de um déficit de insulina (absoluto ou relativo) e/ou uma resis- tência insulínica. No entanto, ambas vias resultam na redução do uso peri- férico de glicose e aumento de glico- neogênese hepática. Sendo uma das doenças crônicas que mais atinge a população mundial (estima-se 415 milhões, com proje- ção de aumento de 470 milhões de casos em 2035), sendo o Brasil o 4º país com maior incidência (aproxima- damente 12 milhões de diagnostica- dos). Vale ressaltar que é a 9ª doença que mais incapacita, em termos de anos, os brasileiros, ao ponto que cer- ca de 12% do total gasto com atenção em saúde no Brasil está direcionada com sua relativa alta morbimortali- dade. Sendo assim, há uma redução na qualidade de vida do paciente, além de acarretar numa sobrecarga familiar e na sociedade, por conta da perda de produtividade no trabalho, aposentadoria precoce e mortalidade prematura que a DM pode resultar. Os pacientes com DM, por conta da falta relativa ou absoluta de insulina e/ou da resistência insulínica, podem apresentar uma grave hiperglicemia. Caso ela não seja tratada, podem manifestar quadros de retinopatia, nefropatia, neuropatia e outras com- plicações sistêmicas de alta morbi- mortalidade. Dessa forma, além do tratamento não farmacológico (mu- dança no estilo de vida e introdução de uma dieta específica) a adminis- tração de fármacos antidiabéticos orais e injetáveis não insulínicos e/ ou de insulinoterapia. 2. HIPOGLICEMIANRES NÃO INSULÍNICOS X INSULINA A depender da demanda do pacien- tes, a terapia farmacológica recorrida varia entre uso de hipoglicemiante não insulínico (monoterapia ou com- binado), insulinoterapia ou uma asso- ciação entre os dois. Dentre os hipoglicemiantes não in- sulínicos – maioria de administração oral –, temos biguanidas, glitazonas, sulfonilureias, glinidas, inibidores da DPP-IV, análogos da GLP-1, inibido- res da SGLT-2 e inibidores da alfa- -glicosidase. Geralmente, é indicado o uso desses antidiabéticos nas se- guintes ocasiões: • Nos pacientes pré-diabéticos ou DM2, em que há manutenção/reci- diva da hiperglicemia mesmo após o tratamento não farmacológico (mudanças no estilo de vida); 4ANTIDIABÉTICOS • Em pacientes DM2 com grau leve a moderado de hiperglicemia; • Após a estabilização clínica e tra- tamento insulínico (dose de ataque antes do controle hipoglicemiante) em pacientes DM2 com sintomas de hiperglicemia (grau grave). Esses fármacos orais Já a insulinoterapia, é recomendada para pacientes: com DM1; em fase tardia do DM2; e com glicotoxicidade ou insulinopenia em qualquer fase do DM2. SE LIGA! A glicotoxicidade consiste nas altas concentrações de glicose que causam complicações sistêmicas em nosso corpo. Nos músculos, a hipergli- cemia interfere na ação da insulina por uma variedade de mecanismos; no pân- creas, aumenta o estresse oxidativo, re- duzindo ulteriormente a secreção de in- sulina por conta da indução de apoptose das células beta-pancreáticas; no rim, pode induzir uma nefroesclerose diabé- ticas (doença renal crônica); no cérebro, por conta da cetoacidose diabética, há uma redução na osmolalidade plasmá- tica, podendo edemaciar. Podemos triar a melhor opção tera- pêutica a partir da função da célula beta nas ilhotas pancreáticas. Abaixo, temos um gráfico que exemplifica tal ideia. À medida que um indivíduo com diabético “continua sua vida” sem o tratamento ideal, maior a chance de cronificar a DM2, mais se aproximan- do da fase 4. Quando o paciente de DM2 chega na fase 4, ele se compor- ta como um DM1. Antidiabético oral (monoterapia)) Combinação de antidiabéticos orais Combinação com insulina noturna Insulinoterapia plena. Pode ou não associar com um sensibilizador de insulina Figura 1. Terapia ideal em pacientes DM2 em função do funcionamento das células beta do pâncreas. Fonte: https:// slideplayer.com.br/slide/9552744/ 5ANTIDIABÉTICOS CONCEITO! As ilhotas pancreáticas (ilhotas de Langerhans/pâncreas en- dócrino) consiste num conjunto de células especiais no parênquima pan- creático responsáveis pela sua secre- ção endógena de hormônios que agem como reguladores do metabolismo da glicose. Dessa forma, a ilhota é formada pelos seguintes tipos celulares: • Células alfa: Secretam glucagon, que tem como papel metabólico a hiperglicemia; • Células beta: Secretam insuli- na, sendo seu papel metabólico a hipoglicemia; • Células delta: Produzem somatos- tatina, hormônio inibitório que traba- lha no feedback negativo do GH, do TSH, de hormônios gastrointestinais, de hormônios pancreáticos (gluca- gon e insulina) e do suco pancreático. 3. SULFONILUREIAS As sulfonilureias são fármacos que atuam como secretagogos de in- sulina independente, ou seja, esti- mulam a secreção basal de insulina pelas células β da ilhota pancreáti- ca. Por aumentarem a liberação de insulina no sangue, esses ADO são hipoglicemiantes. CONCEITO! Os secretagogos insulíni- cos independentes atuam estimulando a secreção de insulina independente da presença de açúcar no meio. Nesse grupo, temos as sulfonilureias e glinidas. Portanto, possuem maior predisposição de desencadear um quadro preocupan- te de hipoglicemia no paciente, prin- cipalmente se administrada de forma errônea. Já os secretagogos insulínicos depen- dentes estimulam a secreção de insulina quando há a administração de glicose no corpo. Assim, são mais seguros que os secretagogos independentes, pois necessitam de um aumento de glicose sérica para sua eficácia, evitando possí- veis hipoglicemias. As principais drogas desse grupo são: glibenclamida, glicazida, glimepi- rida, glipizida e clorpropamida. As duas primeiras são bastante usadas pelo SUS. Em geral, são antidiabéticos com uma alta efetividade no tratamento da hi- perglicemia, aumentando os níveis séricos de insulina basal: Célula alfa Célula beta Ilhota de Langerhans Ácino pancreático Hemácia Célula delta Ducto Figura 2. Imagem aumentada de uma ilhota de Lan- gerhans/pancreática. Fonte: https://saudecelulahumana. blogspot.com/2016/09/o-que-sao-ilhotas-de-lan- gerhans.html?view=flipcard 6ANTIDIABÉTICOS • Redução da glicemia em jejum: 60 a 70 mg/dL; • Redução de HbA1c (hemoglobi- na glicada): 1,5 a 2%. A posologia das sulfonilureias se- guem a seguinte dosagem: • Clorpropamida: 125 a 500 mg, 1 a 2 tomadas por dia; • Glibenclamida: 2,5 a 20 mg, 1 a 2 tomadas por dia. Dose inicial de 2,5 a 5 mg/dia; • Glipizida: 2,5 a 20 mg, 1 a 2 to- madas por dia; • Glicazida (liberação imediata): 40 a 320 mg, 1 a 2 tomadas por dia; • Glicazida MR (liberação prolon- gada): 30 a 120 mg, 1 a 2 toma- das por dia; • Glimepirida: 1 a 8 mg, 1 a 2 toma-das por dia. Diante a alta potência hipoglicemian- te, pode se prolongar durante todo o dia, atuando, principalmente na insu- linemia basal em platô. CONCEITO! A insulinemia basal consis- te no nível sérico de insulina no organis- mo durante o jejum. Ele se mantém rela- tivamente constante num ciclo diário. Já a prandial (em bólus), ocorre após uma refeição, sendo representada por picos de insulina secretadas com o aumento hiperglicêmico. O uso das sulfonilureias apresenta como vantagens: é uma droga bas- tante usada e difundida; redução rela- tivamente maior da HbA1c; redução do risco de complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia). No entanto, vale destacar que não foi comprovado sua eficácia em complica- ções macrovasculares (AVE e IAM). Farmacocinética e farmacodinâmica As sulfonilureias são administradas na via oral e, ao serem absorvidas, se li- gam a proteínas séricas. Quase todas são 100% biotransformadas pelo fí- gado – por isso, cuidado ao administra- rem esse fármaco em hepatopatas -, e excretadas nas vias renal e hepática. No entanto, como exceção, temos a clorpropamida, em que 30% dela é ex- cretada pelo rim sem passar pelo fíga- do, sendo relativa potência nefrotóxica. A duração de sua ação consiste por 12 a 24 horas. O principal mecanismo de ação que aumenta a liberação insulínica é fei- to por meio da ação inibitória desse fármaco, bloqueando os canais de K+ sensíveis a ATP. Esse bloqueio re- sulta numa despolarização, repercu- tindo no influxo de Ca2+ e exocitose de insulina. Além desse mecanismo, as sulfonilureias também diminuem, discretamente, a gliconeogênese e aumenta, discretamente, na sensibi- lidade periférica insulínica. 7ANTIDIABÉTICOS Efeitos adversos e contraindicações As sulfonilureias apresentam como efeitos adversos: hipoglicemia, pela hiperinsulinemia, principalmente em idosos, etilistas, desnutridos, nefro- patas e hepatopatas; ganho pon- deral. Em relação a clorpropamida, especificadamente, ele pode cau- sar efeito dissulfiram (intoxicação por aldeído após ingestão alcóoli- ca – paciente apresenta rubor facial, sudorese e náusea) e hiponatremia (principalmente quando associada a um tiazídico), além de não reduzir o risco de retinopatia e aumentar, dis- cretamente, a pressão arterial. SAIBA MAIS! No cenário científico, há um certo debate sobre o efeito cardiotóxico que a sulfonilureias pode causar no tecido miocárdico. Por conta de seu mecanismo inibidor de canal de potássio, evi- dências apontam que há uma probabilidade de interferir no inotropismo, interferindo no pré- -condicionamento do miocárdio à isquemia. Embora estudos mais recentes não confirmaram esse efeito, ele parece não ocorrer com a glicazida MR 30 mg Já as contraindicações desses fár- macos, temos: • Absoluta: Gravidez e lactação. No entanto, vale destacar que é a gli- benclamida, dentre as outras sul- fonilureias, é a que menos ultra- passa a barreira placentária e, por isso, é usada como uma alternativa à insulina na diabetes gestacional; • Relativas: Insuficiência renal, pois, nesses pacientes, há uma disfun- ção na taxa de filtração, reduzin- do o teor da eliminação renal, po- dendo intensificar a hipoglicemia; insuficiência hepática, pois esses pacientes não conseguem atender necessariamente as demandas metabólicas glicêmicas no cor- po, podendo intensificar o quadro hipoglicemiante do paciente pela falta de reserva de glicose, levando a um possível coma. Em pacientes idosos e/ou com dis- função renal leve, caso necessite uso de alguma sulfonilureia, a glipizida ou glimepirida são opções mais seguras. Isso ocorre devido a metabolização hepática desses fármacos em produ- tos inativos e com excreção predomi- nantemente renal. Interação medicamentosa O uso de sulfonilureias combinadas com alguns outros fármacos, podem intensificar ou reduzirem sua eficácia terapêutica: 8ANTIDIABÉTICOS • Fármacos que podem aumentar os efeitos da sulfonilureias: An- tifúngicos azóis betabloqueadores, cloranfenicol, claritromicina, inibi- dores da monoaminoxidase, pro- benecida, salicilatos, sulfonamida; • Fármacos que podem aumentar os efeitos da sulfonilureias: An- tipsicóticos atípicos, corticosteroi- des, diuréticos, niacinas, fenotiazí- nicos, simpaticomiméticos. FLUXOGRAMA DAS SULFONILUREIAS Bloqueio do canal de K+ sensíveis a ATP SULFONILUREIAS Exemplos: Glibenclamida Glicazida Glimepirida Glipizida Clorpropamida Redução de 60 a 70 mg/dL na glicemia em jejum Redução de 1,5 a 2% na Hb1Ac Muito usada ↓ relativa da Hb1Ac ↓ de riscos de complicações microvasculares Hipoglicemia Insuficiência hepática Insuficiência renal ↑ de ganho ponderal Gravidez Lactantes Pacientes com DAC (somente a glibenclamida Mecanismo Alta efetividade Vantagens Efeitos adversos Contraindicações Influxo de cálcio Aumento da secreção de insulina 9ANTIDIABÉTICOS 4. GLINIDAS (METIGLINIDAS) As glinidas, assim como as sulfonilu- reias, são fármacos que agem como secretagogos de insulina independen- te, aumentando a liberação desse hor- mônio no sangue. Assim, também são hipoglicemiantes, embora, por apre- sentarem meia-vida mais curta e ação mais intensa pontualmente, são indica- dos no controle da insulinemia prandial. As principais representantes dessa classe são repaglinida e nateglinida. No entanto, diferente das sulfonilu- reias, essas duas não são disponibili- zadas pelo SUS. Essas drogas possuem uma alta efe- tividade no controle glicêmico, em- bora ela seja menor que o efeito das sulfonilureias: • Redução da glicemia em jejum: 20 a 30 mg/dL; • Redução de HbA1c (hemoglobi- na glicada): 1 a 1,5%. Em relação a sua posologia, temos: • Repaglinida: 0,5 a 16 mg, 3 to- madas por dia. Administrada antes das refeições; • Nateglinida: 120 a 360 mg, 3 to- madas por dia. Administrada sem- pre antes das refeições. Seu uso possui como vantagens: maior flexibilidade das doses; redu- ção da variabilidade da glicose pós- -prandial; redução do espessamento médio intimal carotídeo – específico do uso da repaglinida. Farmacocinética e farmacodinâmica As glinidas são administradas via oral antes das refeições, tendo boa absorção. São biotransformadas no fígado em metabólitos inativos co- nhecidos como CYP3A4. São excre- tadas pela bile. CONCEITO! O citocromo P450 3A4 ou CYP3A4 é uma enzima de grande importância no metabolismo dos mamí- feros, pois ela atua na oxidação de me- dicamentos, toxinas e alimentos xeno- bióticos ao organismo, inativando-as e facilitando sua excreção do corpo. Além disso, atuam na síntese colesterol e são as enzimas mais envolvidas em intera- ções medicamentosas. Como secretagogo, seu mecanismo de ação ocorre por meio da estimula- ção a secreção de insulina, após esse fármaco se fixar na célula beta, em um local distinto que a sulfonilureia se liga- ria, fechando os canais de K+ sensíveis a ATP. Assim, é iniciado aquela cascata metabólica presente na classe anterior. No entanto, diferente delas (principal- mente da glibenclamida), as glinidas são relativamente seletivas para canais de K presentes nas células beta. 10ANTIDIABÉTICOS Efeitos adversos e contraindicações Os efeitos adversos das glinidas correspondem a: hipoglicemia (me- nos acentuada que a da sulfonilureia); ganho ponderal discreto. Já como contraindicações: gravidez; uso de repaglinida concomitante a genfibrozila – isso ocorre por causa de interação medicamentosa resul- tante, podendo causar uma hipogli- cemia severa. Justamente por conta dessa menor hiperglicemia, as glinidas NÃO são contraindicadas em pacientes com insuficiência hepática ou renal Interação medicamentosa Se lembram da CYP3A4? Esse cito- cromo, metabólito hepático das gli- nidas, sofre interferência na eficá- cia terapêutica do seu pró-fármaco (a própria glinidas) quando intera- gem com alguns medicamentos que podem potencializar ou diminuir o Sulfonilureia ou glinidas Canal de K+ sensível a ATPCanal de Ca2+ dependente de voltagem D ES PO LA RI ZA Çà O ¶$Ċ77Ş‹Ċ"6$" 5] ĊŞ‹5] Insulina Figura 3. Mecanismo de ação dos secretagogos independentes. Fonte: https://pharmdaid.com/2018/09/09/ pharmacology-of-diabetes/ 11ANTIDIABÉTICOS efeito hipoglicemiante, principalmen- te quando é administrado a repagli- nida. Isso ocorre, porque esses medi- camentos podem, respectivamente, inibir a metabolização da repaglini- da em CYP3A4 ou induzirem a sua formação. • Aumentam o efeito hipoglice- miante da repaglinida por INI- BIREM a produção de CYP3A4: Itraconazol, fluconazol, eritromici- na e claritromicina; • Reduzem o efeito hipoglice- miante da repaglinida por INDU- ZIREM a produção de CYP3A4: Barbitúricos, carbamazepina e rifampicina. Portanto, quando houver necessida- de da administração das glinidas com um desses fármacos, devemos fazer um reajuste em sua dosagem, au- mentando, caso o medicamento re- duza o efeito, e diminuindo, caso ele o intensifique. FLUXOGRAMA DAS GLINIDAS Bloqueio do canal de K+ sensíveis a ATP GLINIDAS Redução de 20 a 30 mg/dL na glicemia em jejum Redução de 1 a 1,5% na Hb1Ac Flexibilidade nas doses ↓ variabilidade da glicose pós-prandial ↓ do espessamento médio intimal carotídeo (repaglinida) Hipoglicemia (menor que a sulfa.) Lactantes ↑ de ganho ponderal Gravidez Uso de repaglinida com genfibrozila Mecanismo Alta efetividade Vantagens Efeitos adversos Contraindicações Exemplos: Repaglinida Nateglinida Influxo de cálcio Aumento da secreção de insulina 12ANTIDIABÉTICOS 5. BIGUANIDAS A metformina, o medicamento prin- cipal dessa classificação, consiste num sensibilizador à insulina. Dife- rente dos secretagogos, ele não atua aumentando a secreção de insulina, mas sim diminuindo a resistência in- sulínica no paciente DM2. É a primeira opção de tratamento, quando o paciente não possui algu- ma contraindicação, sendo uma op- ção distribuída pelo SUS a pacientes pré-diabéticos e com DM2 (metfor- mina convencional). Possui uma alta efetividade: • Redução da glicemia em jejum: 60 a 70 mg/dL; • Redução de HbA1c (hemoglobi- na glicada): 1,5 a 2%. A posologia das biguanidas pode ser feita através de dois medicamentos: • Metformina convencional (libe- ração imediata): 1.000 a 2.550 mg, 2 ou 3 tomadas por dia. Geral- mente, a dose inicial pode ser de 500 mg ou 850 mg por tomada; • Metformina XR (liberação pro- longada): 1.000 a 2.550 mg, 2 ou 3 tomadas por dia. Sua dose inicial é de 500 mg por tomada. Por con- ta da liberação prolongada, a XR tem intuito de amenizar os efeitos adversos. A metformina, dentre os outros ADO, possui como vantagens no uso: é uma droga bastante usada e difun- dida; redução relativamente maior da HbA1c; diminuição dos eventos car- diovasculares; prevenção do DM2; melhora o perfil lipídico; diminuição do peso SAIBA MAIS! Estudos recentes comprovam que a metformina possui um considerável potencial redutor de risco cardiovascular no DM2, por alterar o metabolismo lipídico ao inibir a lipólise, diminuindo os níveis séricos de triglicerídeos, ácidos graxos e LDL e aumentando discretamente o de HDL. Além disso, ela melhora as funções endoteliais, provocando uma leve queda nos índices pressóricos, e reduz o peso dos indivíduos. Assim, é um medicamento que deve ser avaliado na terapia de uma síndrome metabólica. Além de sua eficácia no tratamen- to de DM2, a metformina também é uma opção terapêutica em casos de síndrome do ovário policístico (SOP). Pacientes com SOP usual- mente apresentam resistência insu- línica além do ganho ponderal. Nes- ses casos, a metformina pode auxiliar 13ANTIDIABÉTICOS das proteínas de membrana tirosina- -quinase (PTK), estimulando a trans- locação intracelular de GLUT-4 até a membrana das células-alvo. Assim, permite-se uma maior sensibilida- de insulínica e, portanto, uma melhor captação. Já nos hepatócitos, há a inibição do complexo I da cadeia respiratória mi- tocondrial pela metformina, reduzin- do a ação da proteína cinase ativada pela AMP, enzima importante na ex- pressão de genes que induzem a gli- coneogênese no fígado. Efeitos adversos e contraindicações A metformina tem como efeitos ad- versos: adversidades gastrointesti- nais, como desconforto abdominal, diarreia e náuseas; deficiência de vi- tamina B12; risco de acidose lática (evento mais raro). Já em relação as contraindicações: gravidez; insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min/1,73 m3); insufici- ência hepática; insuficiência cardíaca grave e descompensada; insuficiên- cia pulmonar; acidose grave. Vale ressaltar que, em caso de insufi- ciência renal moderada (TFG entre 30 e 40 mL/min), a dose é reduzida em 50%. nessa diminuição da resistência e do aumento do peso, além de induzir a ovulação e facilitando uma possível gestação. Farmacocinética e farmacodinâmica A metformina possui boa absorção pela mucosa gastrointestinal, sen- do a administração de escolha a via oral. Ela não se liga a carregadores e outras proteínas séricas e nem so- fre biotransformações ao longo de seu percurso. Sua excreção é por via renal. Esse fármaco atua na sensibilização insulínica por meio de três mecanis- mos de ação: • Inibição da gliconeogênese he- pática, principal mecanismo hi- perglicemiante durante o jejum em pacientes DM2; • Aumento da sensibilização da insulina nos tecidos periféricos, melhorando a captação de glicose e seu uso no músculo esquelético; • Redução do turnover de glicose no leito esplênico. Ao nível celular, nas células mus- culares esqueléticas, as biguanidas induzem o aumento nas atividades 14ANTIDIABÉTICOS FLUXOGRAMA DAS BIGUANIDAS ↑ na a atividade das PTK nas células musculares esqueléticas e adipócitos BIGUANIDAS Redução de 60 a 70 mg/dL na glicemia em jejum Redução de 1,5 a 2% na Hb1Ac Bastante usada e tolerada ↓ relativa da Hb1Ac ↓ eventos CV Risco de acidose lática Insuficiência renal grave Acidose grave Deficiência de vitamina B12 Gravidez Insuficiência cardíaca grave e descompensada Insuficiência pulmonar Mecanismo Alta efetividade Vantagens Efeitos adversos Contraindicações Exemplos: Metformina Metformina XR Inibição do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial dos hepatócitos Inibição da gliconeogênese hepática Prevenção de DM2 ↓ do peso Melhora no perfil lipídico Sintomas do TGI: desconforto abdominal, diarreia e náuses Insuficiência hepática ↑ translocação de GLUT4 até a membrana ↓ da resistência insulínica periférica 15ANTIDIABÉTICOS 6. GLITAZONAS OU TIAZOLIDINEDIONAS (TZD) Como as biguanidas, as TZDs são uma classe de fármaco que atua na sensibilização periférica de insulina, principalmente nos tecidos muscular estriado e adiposo. Também atua nos hepatócitos. As principais TZDs são representa- das pelas pioglitazona, troglitazona e rosiglitazona. No entanto, somen- te a primeira é a escolha terapêutica nessa classe, visto que a rosiglitazo- na e troglitazona foram retiradas do mercado mundial por conta de au- mentar, respectivamente, os riscos de eventos macrovasculares (como IAM e AVE) e de danos hepáticos. Possui uma relativa alta efetividade: • Redução da glicemia em jejum: 35 a 65 mg/dL; • Redução de HbA1c (hemoglobi- na glicada): 0,5 a 1,4%. Em relação a sua posologia: • Pioglitazona: 15 a 45 mg, 1 to- mada por dia. Preferencialmente, inicia-se com a dose mínima de 15 mg, aumentando a dose em 15 mg em 15 mg de acordo com a redução de Hb1Ac. Monitorar se há apareci- mento de algum efeito adverso du- rante o aumento de dose. As vantagens garantidas com o uso das TZDs consistem em: prevenção de DM2 em pacientes pré-diabéticos; melhora o perfil lipídico; redução da gordura hepática; raramente causa hipoglicemia; redução relativamente maior de Hb1Ac; redução do espes- samento médio intimal carotídeo. Vale ressaltar que é uma boa escolha na redução da hiperglicemia do DM2, principalmente quando associada à metformina,a alguma sulfonilu- reia ou à insulinoterapia. Assim, ela é bem tolerada, mesmo em monote- rapia ou em combinação com outros antidiabéticos. Diferente das demais, ela atua a nível genômico, demoran- do um pouco mais para surtir efeito. No entanto, é mais dispendioso e não está disponível no SUS. Da mesma forma que a metformina, o uso de TZDs proporciona a redução da resistência insulínica em pacien- tes com SOP, auxiliando o processo de ovulação. No entanto, ela não au- xilia na perda de peso, não sendo um medicamento de escolha caso a pa- ciente apresente ganho ponderal por conta da SOP. 16ANTIDIABÉTICOS SAIBA MAIS! Estudos recentes trazem a eficácia desses fármacos em paciente com esteatose hepática, embora esse uso tenha caráter off label, ou seja, na bula não consta o uso de TZDs como escolha no tratamento desse distúrbio. CONCEITO! Os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma tipo gama (PPARγ) são receptores nucleares que atuam como fatores de transcrições de estruturas intracelulares de extrema importância no mecanismo de sensibilização à insulina em adipóci- tos. Essa ação metabólica influência di- retamente no aumento da captação de glicose pelos músculos esqueléticos e fígado. Farmacocinética e farmacodinâmica As TZDs são administradas por via oral. Após serem absorvidas para o sangue, se ligam fortemente à albu- mina sérica. Sofrem biotransforma- ção hepática pelas enzimas CYP450, produzindo metabólitos ativos e ina- tivos como, sendo a grande maioria excretada pela bile e nas fezes; sua eliminação renal é negligenciável. Insulina #65Ă◊75Ġ≠ 9 ‹57≠Ċ$ Figura 4. A nível celular, mecanismo de ação das TZDs na sensibilização à insulina em adipócitos. Fonte: http://tme- dweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/thiazolidinediones 17ANTIDIABÉTICOS Por serem agonistas seletivos do li- gante do PPAR-gama, o mecanis- mo de ação das TZDs consiste no aumento da transcrição de genes responsivos à insulina que atuam es- timulando a proliferação de adipóci- tos sensíveis à insulina (nas regiões da pernas, quadril, braços e glúteos). Esse mecanismo atua também na estimulação de GLUT4, promovendo maior captação de glicose nos mús- culos, adipócitos e hepatócitos. Assim, a consequência resultante desse mecanismo consiste redução da resistência insulínica, a qual se as- semelham bastante com o resultado da metformina. No entanto, o efeito predominante dessa classe é na cap- tação de glicose pelos tecidos perifé- ricos, sendo a redução da gliconeo- gênese efeito secundário – o oposto corre com a metformina. Efeitos adversos e contraindicações As TZDs possuem como efeitos ad- versos: retenção hídrica; anemia; ga- nho ponderal (há aumento do tecido subcutâneo por conta da proliferação de adipócitos); edemas; insuficiên- cia cardíaca; osteopenia (propiciando fraturas ósseas). Em relação a piogli- tazona, ela pode aumentar o risco de neoplasia vesical; já a rosiglitazona, está relacionadas a eventos cardio- vasculares e AVE. As contraindicações dessa classe de fármaco são: insuficiência cardíaca NYHA III ou IV (por conta da formação edematosa que pode descompensar a insuficiência); insuficiência hepática; gestação. 18ANTIDIABÉTICOS FLUXOGRAMA DAS GLITAZONAS São agonistas seletivos do ligante do PPAR-gama GLITAZONAS OU TZDS Redução de 35 a 65 mg/dL na glicemia em jejum Redução de 0,5 a 1,4% na Hb1Ac Rara hipoglicemia ↓ relativa da Hb1Ac Melhora no perfil lipídico Insuficiência cardíaca Edema ↑ risco de neoplasia vesical (pioglitazona) ↑ do ganho ponderal Retenção hídrica Osteopenia ↑ risco de eventos CV e de AVE (rosiglitazona) Mecanismo Alta efetividade Vantagens Efeitos adversos Contraindicações Exemplos: Pioglitazona Troglitazona Rosiglitazona Aumento na transcrição de genes no adipócito Prevenção de DM2 ↓ da gordura hepática ↓ do espessamento médio intimal carotídeo Anemia trocar ↑ da atividade transportadora da GLUT5 no músculo, adipócitos e hepatócitos Proliferação de adipócitos sensíveis a insulina Gestante Insuficiência hepática IC NYHA III e IV 19ANTIDIABÉTICOS 7. INIBIDORES DE ALFA-GLICOSIDASE Os inibidores de alfa-glicosidase atu- am retardando a absorção de glico- se pela mucosa intestinal, reduzindo a elevação glicêmica pós-prandial, sendo fármacos usados quando o pa- ciente DM2 apresenta glicemia de je- jum normal, porém perfil de hipergli- cemia pós-prandial. No entanto, esse medicamento não é a primeira esco- lha por conta de seus diversos efeitos adversos no TGI. São representantes dessa classe acarbose, miglitol e voglibose, exis- tindo apenas a acarbose no mercado brasileiro. Por conta de seu mecanismo de ação, a acarbose possui uma efetividade intermediária: • Redução da glicemia em jejum: 20 a 30 mg/dL; • Redução de HbA1c (hemoglobi- na glicada): 0,5 a 1%. Assim, a posologia dessa droga se apresenta dessa forma: • Acarbose: 50 a 300 mg, 3 toma- das por dia, após a refeição. A acarbose possui como vantagens terapêuticas: prevenção de DM2 em pacientes pré-diabéticos; redução do espessamento médio intimal carotí- deo; melhora do perfil lipídico; redução da glicemia pós-prandial; raramente causa hipoglicemia; diminuição dos eventos cardiovasculares. Mesmo não sendo a droga de esco- lha, ela pode ser usada como 2ª dro- ga de escolha, sendo associada com a metformina, principalmente quando o paciente apresenta picos hipergli- cêmicos pós-prandial. Farmacocinética e farmacodinâmica A arcabose é administrada via oral, sendo POUCA absorvida pela muco- sa intestinal. Ela é biotransformadas por bactérias intestinais, liberando os metabólitos que serão filtrados e ex- cretados por via renal. O mecanismo de ação desse fár- maco atua na inibição de enzimas localizadas na borda em escova das microvilosidades intestinas: as alfa- -glicosidase. Essas estruturas são capazes de hidrolisarem carboidratos mais complexos em monossacaríde- os, como a glicose. Assim, a inibição atrasa a digestão do carboidrato após a refeição, liberando, aos poucos, gli- cose na corrente sanguínea. Efeitos adversos e contraindicações Dentre os efeitos adversos da arca- bose, temos: distúrbios gastrointesti- nais como flatulência, distensão ab- dominal, cólicas intestinais e diarreia, 20ANTIDIABÉTICOS por conta da má absorção dos carboi- dratos pelo organismo, possibilitando uma maior substrato para o metabo- lismo bacteriano da flora intestinal (isso limita o uso do medicamento em pacientes com doença intestinal inflamatória (DII), úlceras de cólon e obstrução intestinal); hipoglicemia severa, quando associada a insuli- noterapia ou ADO secretagogo sem ajuste da dose. NA PRÁTICA! Caso um paciente che- gue DM2 com redução do nível dos ní- veis de consciência e faça uso de acar- bose associado a insulinoterapia ou ADO secretagogos, podemos suspeitar de hipoglicemia severa, pois, enquanto essas drogas agem potencializando a redução da glicemia, a outra impede que haja quebra de carboidrato em glicose. Portanto, o tratamento ideal seria admi- nistração de solução com glicose por via oral, pois a acarbose não impede a ab- sorção de glicose, mas sim a quebra de carboidrato nesse monossacarídeo. Esse inibidor de alfa-glicosidase é ape- nas contraindicado em gestantes. 21ANTIDIABÉTICOS FLUXOGRAMA DOS INIBIDORES DE ALFA-GLICOSIDASE Inibição da ação da alfa-glicosidase no TGI INIBIDORES DE ALFA- GLICOSIDASE Redução de 20 a 30 mg/dL na glicemia em jejum Redução de 0,5 a 1% na Hb1Ac Rara hipoglicemia ↓ glicemia pós-prandial Melhora no perfil lipídico Gestante Úlceras em cólon Hipoglicemia severa quando é associada, sem ajuste na dose, a insulina exógena OU secretagogo DII Obstrução intestinal Mecanismo Efetividade intermediária Vantagens Efeitos adversos Contraindicações Exemplos: Acarbose Miglitol Voglibose Prevenção de DM2 ↓ de eventos CV ↓ do espessamento médio intimal carotídeo Distúrbios GI: flatulência, distensãoabdominal, cólicas intestinais e diarreia ↓ da formação de glicose ↓ da absorção de glicose no sangue 22ANTIDIABÉTICOS 8. INIBIDORES DE DPP-IV (GLIPTINAS) Os inibidores de dipeptidil proteina- se-4 (DPP-4) consistem em fármacos que atuam incretinomiméticos/se- cretagogos insulínicos dependente de glicose. Diferente dos secretago- gos independentes, elas não causam aumento de peso ou hipoglicemia, pois a secreção de insulina é con- trolada pelas incretinas, que atuam quando a glicose é administrada por via oral. SAIBA MAIS! As incretinas (GLP-1 e GIP) são hormônios, liberados por células enteroendócrinas responsá- veis pela estimulação de insulina em nosso organismo, quando há administração de glicose por via oral. Ao chegarem no trato gastrointestinal, esses hormônios aumentam e diminuem, respectivamente, a liberação de insulina e glucagon. A enzima responsável pela inativação dessas incretinas são as DPP-IV, regulando o feedback da glicemia. Em pacientes DM2, há um aumento relativo nos níveis de DPP-IV por conta da diminuição absoluta das GLP-1, inativando rapidamente a ação da incretinas. Figura 5. Mecanismo de ação das enzimas DPP-4, relativamente aumentadas, em pacien- tes com DM2. Fonte: https://www.wallstreetfitness.com.br/fique_por_dentro/artigo/5571/ inatividade-aumenta-riscos-de-desenvolver-diabetes-tipo-2/ 23ANTIDIABÉTICOS Os principais inibidores de DPP-IV são sitagliptina, vildagliptina, saxaglipti- na, linagliptina e alogliptina. No en- tanto, mesmo sendo drogas bastantes toleráveis pela maioria dos pacientes DM2, elas são relativamente dispen- diosas quando comparadas com as outras, não sendo encontradas no SUS. Esses fármacos possuem uma efeti- vidade intermediária: • Redução da glicemia em jejum: 20 mg/dL; • Redução de HbA1c (hemoglobi- na glicada): 0,6 a 0,8%. Em relação a posologia dos inibido- res de DPP-IV, temos como doses padrões dos: • Sitagliptina: 50 ou 100 mg, 1 ou 2 doses por dia. Ou seja, 50mg/dose; • Vildagliptina: 50 mg, 2 doses por dia; • Saxagliptina: 2,5 ou 5 mg, 1 dose por dia; • Linagliptina: 5 mg, 1 dose por dia; • Alogliptina: 6,25, 12,5 ou 25 mg, 1 dose por dia. O uso terapêutico dessa classe pos- sui como vantagens: alta segurança e tolerabilidade; efeito neutro no peso corporal; raramente causa hipoglice- mia; aumento da massa de células beta (em modelos animais). Farmacocinética e farmacodinâmica São administradas por via oral e não sofrem alteração na taxa de absorção pelos alimentos ingeridos. Em relação a biotransformação, parte da saxa- gliptina é transformada em metabó- lito ativo pela CYP3A4/5. Tanto seus metabólitos como a própria saxaglip- tina são excretas por via renal. Alo- gliptina e sitagliptina são eliminadas inalteradas na urina. Por fim, somen- te a linagliptina é excretada pelo sis- tema enteroepático, não precisando reajustar sua dose quando o paciente apresentar disfunção renal, diferentes dos outros inibidores de DPP-IV. O mecanismo de ação desse fárma- co atua na inibição da enzima DPP- -IV, que regula a ação das incretinas, como GLP-1 e GIP. Assim, há um pro- longamento na ação das incretinas, estimulando as células betas a pro- duzirem insulina e inibindo a produ- ção de glucagon pelas alfas. Assim, quando a glicose é ingerida, a increti- nas entra em ação por conta dos se- cretagogos dependentes de glicose, evitando alteração no peso. Efeitos adversos e contraindicações Mesmo sendo bem tolerados, os efei- tos adversos mais comuns desses medicamentos são: angioedema e urti- cárias; nasofaringite; cefaleia; náuseas; tontura. Em relação aos efeitos raros, 24ANTIDIABÉTICOS são observados casos de pancreatite aguda. Por fim, estudos recentes, po- rém inconclusivos, debatem sobre a influência dos inibidores de DPP-IV no aumento de internações por IC. Como contraindicação, temos a hi- persensibilidade aos componentes do medicamento. Vale lembrar que essa contraindicação é de caráter re- lativo, podendo ser feito um reajuste na dose do paciente – principalmen- te os hepatopatas graves – para ele continuar com seu uso. FLUXOGRAMA DOS INIBIDORES DE DPP-IV Inibição da ação das DPP-4 INIBIDORES DE DPP-4 Redução de 20 mg/dL na glicemia em jejum Redução de 0,6 a 0,8% na Hb1Ac Alta segurança e tolerabilidade Efeito neutro no peso Rara hipoglicemia Náuseas Nasofaringite Aumento na massa de células beta (em animais) Angioedema e urticárias Cefaleias Mecanismo Efetividade intermediária Vantagens Efeitos adversos Contraindicações Exemplos: Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina Alogliptina ↑ relativo das incretinas ↓ secreção de glucagon pelas células alfa ↑ secreção de insulina pelas células beta quando tem glicose no corpo Pancreatite agude (raro) Tontura Hipersensibilidade aos componentes do medicamento 25ANTIDIABÉTICOS 9. ANÁLOGOS DE GLP-1 Essa classe de fármaco atua disponi- bilizando peptídeos sintéticos homó- logos a GLP-1, agindo como as incre- tinas. Dessa forma, são considerados secretagogos insulínicos dependen- tes de glicose (incretinomiméticos), atuando na redução da glicemia nos pacientes DM2. Os principais análogos de GLP-1 são liraglutida, lixisenatida, dulagluti- da e semaglutida. Da mesma forma que as gliptinas, os análogos de GLP- 1 possuem uma ótima tolerabilidade quando comparada com as outras drogas, embora tenha um altíssimo custo e, por isso, não chega a ser dis- ponibilizada pelo SUS. Podemos encaixar nessa classe tam- bém a exenatida, que consiste num mimético do GLP-1, tendo mecanis- mo de ação semelhante aos análogos e efeito terapêutico, efeito colateral e contraindicação idênticas a eles. Possuem uma efetividade interme- diária: • Redução da glicemia em jejum: 30 mg/dL; • Redução de HbA1c (hemoglobi- na glicada): 0,8 a 1,2%. Como ex- ceção, a semaglutida possui maior efetividade dentre as outras dessa classe, alcançando até 1,8%. Em relação a sua posologia, temos: • Liraglutida: 0,6, 1,2 e 1,8 mg, 1 injeção ao dia sempre no mesmo horário, via subcutâneo (SC), inde- pendente do horário da refeição; • Lixisenatida: 10 e 20 mcg, 1 inje- ção ao dia sempre no mesmo ho- rário, via SC independente do ho- rário da refeição; • Dulaglutida: 0,75 e 1,5 mg, 1 inje- ção por semana, via SC; • Semaglutida: 0,25 e 0,5 mg, 1 in- jeção por semana; • Exenatida (liberação imediata): 5 e 10 mcg, 1 injeção antes do desje- jum e outra antes do jantar, via SC; • Exenatida (liberação prolonga- da): 2mg, 1 injeção por semana, via SC. As vantagens apresentadas pelo tratamento com esses fármacos são: redução do peso; redução da pressão arterial sistólica (PAS); rara hipogli- cemia; aumento de massa de células betas no pâncreas; redução da varia- bilidade da glicose pós-prandial; re- dução de eventos cardiovasculares e da mortalidade em pacientes com DCV (somente liraglutida, dulaglutida e semaglutida). Tanto a liraglutida e a semaglutida reduzem o quadro de nefropatia grava e proteinúria, poden- do ser uma opção para pacientes dia- béticos com DRC leve e moderada. 26ANTIDIABÉTICOS A liraglutida, quando usada em altas doses (3 mg, 1 injeção diária, via sub- cutânea), agem como droga de esco- lha no tratamento de obesidade, pois, em alta concentração, esse análogo inibe a liberação de neuropeptídeo Y (NPY) nos centros hipotalâmicos, principal neurotransmissor que atua no estímulo da fome. Farmacocinética e farmacodinâmica Diferente os outros antidiabéticos já abordados, os análogos de GLP-1 são injetáveis (ADI), sendo sua admi- nistração feita por via subcutânea. Seu mecanismo de ação é bem in- tuitivo: no organismo, ele potenciali- za a ação das incretinas na secreção de insulina e inibição de glucagon, repondo os níveis de referência des- se hormônio no corpo, visto que pa- cientes DM2 apresentam menos in- cretinas. Além disso, esses análogos também atuam retardando o esvazia- mento gástrico, induzindo saciedade e reduzindo o apetite. Isso ocorre porconta do efeito inibidor deles a nível hipotalâmico. Dessa forma, é favore- cida a redução de peso. Efeitos adversos e contraindicações Mesmo sendo bem tolerados, os efei- tos adversos mais comuns desses medicamentos são: náuseas, vômi- tos e diarreia – por conta de seu po- der anoréxico; aumento da frequência cardíaca; hipoglicemia, principalmen- te quando associada a outros secre- tagogos. Em caso raro, paciente pode desenvolver uma pancreatite aguda. Da mesma forma que os inibidores de DPP-IV, a única contraindicação, relativa, dos análogos de GLP-1 é a hipersensibilidade aos componentes do medicamento. 27ANTIDIABÉTICOS FLUXOGRAMA DOS ANÁLOGOS DE GLP-1 Atua da mesma forma que as incretinas no organismo ANÁLOGOS DE GLP-1 Redução de 30 mg/dL na glicemia em jejum Redução de 0,8 a 1,2% na Hb1Ac ↓ da PAS ↓ do peso Rara hipoglicemia Vômitos ↑ da FC Hipoglicemia quando associada a outros secretagogos Náuseas Diarreia Pancreatite agude (raro) Hipersensibilidade aos componentes do medicamento Mecanismo Efetividade intermediária Vantagens Efeitos adversos Contraindicações Exemplos: Liraglutida Lixisenatida Dulaglutida Semaglutida Exenatida (mimético de GLP1) Aumento na massa de células beta (em animais) ↓ variabilidade da glicose pós-prandial ↓ quadro da nefropatia grave e proteinúria (liraglutida e semaglutida) ↓ de eventos CV e da mortalidade em pacientes com DCV (liraglutida, dulaglutida e semaglutida) ↑ absoluto das incretinas ↑ secreção de insulina e ↓ secreção de glucagon quando tem glicose no corpo Inibição de NPY nos centros hipotalâmicos Retarda o esvaziamento gástrico ↑ saciedade ↓ fome 28ANTIDIABÉTICOS 10. INIBIDORES DE SGLT2 Os inibidores de cotransportador 2 sódio-glicose (SGLT2) são os únicos antidiabéticos que atuam na redução relativa da glicemia por meio de uma indução da glicosúria. Dentre as ou- tras classes, elas são as mais novas no mercado, e possuem uma ótima tolerabilidade. As principais representantes dessa classe farmacológica são dapagliflo- zina, canagliflozina e empagliflozina. Em relação a redução da glicemia em DM2, eles possuem uma eficácia intermediária: • Redução da glicemia em jejum: 30 mg/dL; • Redução de HbA1c (hemoglobi- na glicada): 0,5 a 1%. A posologia referida consiste em: • Dapagliflozina: 5 a 10 mg, 1 vez ao dia, em qualquer horário (geral- mente pela manhã); • Empagliflozina: 10 a 25 mg, 1 vez ao dia, em qualquer horário (geral- mente pela manhã); • Canagliflozina: 100 a 300 mg. 1 vez ao dia, em qualquer horário (geralmente pela manhã). Como vantagens, os inibidores de SGLT2 apresentam: rara hipoglicemia; redução de peso; redução da pressão arterial; diminuição de internações em pacientes com IC; redução de even- tos cardiovasculares e da mortalida- de em pacientes com DCV (somente empagliflozina e canagliflozina). Por não realizar uma redução absolu- ta da glicemia – ou seja, ela não retira glicose do sangue, mas sim impede sua reabsorção no néfron -, elas po- dem ser associadas com qualquer outro antidiabético oral, injetável ou insulinoterapia. Farmacocinética e farmacodinâmica Os inibidores de SGLT2 são adminis- trados por via oral, geralmente antes da primeira refeição do dia. São bio- transformados em glicuronidação e metabólitos inativos. Todos são ex- cretados, completamente, por via renal, com exceção da canagliflozi- na, que tem como via de eliminação primária as vezes (30% é excretada também na urina). No túbulo contorcido proximal de cada néfron, encontra-se nas membranas apicais de cada célula tubular uma proteína transmembrana responsável por transportar 2 íons de Na+ e 1 mo- lécula de glicose do lúmen tubular até a corrente sanguínea. Essa proteína corresponde ao cotransportador de 2 sódio-glicose, que atua na reabsor- ção de sódio e glicose presentes no ultrafiltrado. 29ANTIDIABÉTICOS Assim, o mecanismo de ação des- sa droga ocorre com a inibição da proteína de transmembrana SGLT2, diminuindo a reabsorção de glico- se do néfron, reduzindo a glicemia e aumentando a excreção urinária. Além disso, ela também reduz a re- absorção de sódio, favorecendo uma diurese osmótica no paciente. Figura 6. Diferença do metabolismo da glicose no néfron de um diabético DM2 com e sem uso de inibidor de SGLT2. Fonte: https://www.pharmacodia.com/yaodu/html/v1/chemicals/ffedf5be3a86e2ee281d54cdc97bc1cf.html 30ANTIDIABÉTICOS HORA DA REVISÃO! As proteínas de cotransporte realiza um transporte ativo secundário, ou seja, elas usam a energia armazenada pelo gradiente eletroquímico feito durante o transporte ativo primário de uma substância X que, ao realizar transporte passivo (a favor do gradiente de concentração). Assim, ao usar essa energia, ela transporta uma substância Y contra o gradiente de concentração. Quando a substância X e Y se direcionam para a mesma direção, a proteína realiza um cotransporte simporte. Caso elas sejam transportadas em sentido diferente, temos um cotransporte antiporte. A SGLT2, ao perceber um aumento do gradiente de sódio no lúmen tubular, ela captura 2 íons de Na+ para o meio intracelular junto com o transporte de 1 molécula de glicose contra seu gradiente de concentração. Dentro da célula, ela se difunde para o sangue através do transporte passivo da GLUT2. Por- tanto, a SGLT2 realiza um cotransporte simporte Figura 7. Mecanismo de ação da SGLT2 (transporte ativo secundário – simporte). Fonte: https://pt.khanacademy.org/science/biology/membranes-and-transport/active-transport/a/ active-transport depleção do volume (hiponatremia) – principalmente em idosos; aumento do LDL-c; aumento transitório da cre- atinina; cetoacidose diabética (CAD). Sendo assim, são contraindicados para pacientes com: disfunção renal moderada a grave (na melhor das hi- póteses, essa droga não tem efeito nenhum em pacientes renais); candi- díase de repetição. Efeitos adversos e contraindicações Os efeitos adversos apresentados por esses medicamentos são: in- fecção fúngica como candidíase (a glicosúria modifica o pH vaginal e peniano, predispondo infecções fún- gicas oportunistas); infecção urinária; poliúria; hipotensão e, na pior hipó- tese, confusão mental por conta da 31ANTIDIABÉTICOS FLUXOGRAMA DOS INIBIDORES DE SGLT2 Inibição da ação das SGLT2 INIBIDORES DE SGLT2 Redução de 30 mg/dL na glicemia em jejum Redução de 0,5 a 1% na Hb1Ac ↓ da PA ↓ do peso Rara hipoglicemia Poliúria CAD Disfunção renal moderada a grave Infecção urinária ↑ de LDL-c ↑ transitório de Cr Candidíase de repetição Mecanismo Efetividade intermediária Vantagens Efeitos adversos Contraindicações Exemplos: Dapagliflozina Canagliflozina Empagliflozina ↓ reabsorção de glicose ↓ das internações em pacientes com IC ↓ de eventos CV e da mortalidade em pacientes com DCV (empagliflozina e canagliflozina) Hipotensão e confusão mental (hiponatremia) Infecções fúngicas (ex: candidíase) ↓ reabsorção de sódio ↓ glicemia ↑ excreção da urina Diurese osmótica 32ANTIDIABÉTICOS 11. RECOMENDAÇÕES GERAIS PARA O USO DE MEDICAMENTOS ANTIDIABÉTICOS Em pacientes com diagnóstico de DM2 recente, além do incentivo a modificações no estilo de vida – prin- cipalmente em pacientes com mal hábito alimentar, sedentarismo, etilis- ta, tabagista ou portador de alguma doença crônica –, a droga padrão ouro administrada é a METFORMINA. Com base nos objetivos de controle glicêmico Quando o paciente possuir glice- mia inferior a 200 mg/dL e Hb1Ac < 7,5% (sintomas leves ou assin- tomático), o indicado é a o uso de antidiabéticos que não aumentem a secreção de insulina independen- te de insulina – principalmente se o paciente for obeso. A METFORMI- NA é o medicamento ideal. Em caso de intolerância, usa-se a sua forma XR. Se persistir, trocar por um outro antidiabético. Já se ele apresentar glicemia supe- rior a 200 mg/dL e inferior a 300 mg/dL, e Hb1Ac > 7,5% e < 9% (sintomas moderados), na ausência de manifestaçõesseveras, devemos adicionar outro antidiabético asso- ciada a METFORMINA. A escolha do segundo/terceiro fármaco depende se há predomínio no DM2 de resistência insulínica ou deficiência de insulina/ falência de célula beta. Como exem- plos temos: INIBIDORES DA DPP-4, ACARBOSE, ANÁLOGOS DE GLP- 1, GLITAZONAS e INIBDORES DE SGLT2. Caso o paciente apresente perda ponderal, poderia ser adiciona- da a combinação uma SULFONILU- REIA ou uma GLINIDA. Por fim, quando o paciente tiver uma glicemia superior a 300 mg/ dL e Hb1Ac > 9% (sintomas gra- ves), inicia-se imediatamente a INSULINOTERAPIA. Com base no quadro clínico Pacientes DM2 que apresentam obe- sidade e não conseguem controlar a glicemia em monoterapia, o ideal é associar a METFORMINA com algum antidiabético que auxiliem a redução do peso. São eles: ANÁLOGOS DE GLP-1 e INIBIDORES DE SGLT4. Em caso de pacientes com doen- ça cardiovascular, é estabelecido o uso de METFORMINA associado aos ANÁLOGOS DE GLP-1 e/ou INIBI- DORES DE SGLT2. Mesmo se apresentar alguma DCV, mas com predomínio de insuficiência cardíaca, é preferível o uso dos INI- BIDORES DE SGLT2, se não houver contraindicação. Em pacientes com doença renal crônica leve e moderada, usa- mos ANÁLOGOS DE GLP-1 e 33ANTIDIABÉTICOS INIBIDORES DE SGLT4, em mono- terapia ou em combinação, caso não haja contraindicação. Caso haja evolução do DM2 durante a tentativa de uma monoterapia ini- cial, podemos associar outros anti- diabéticos. Se o paciente não surtir efeito terapêutico (Hb1Ac não es- teja na meta ideal) OU apresentar sintomas de insulinoterapia (poliú- ria, polidipsia, perda ponderal sig- nificante), iniciamos a INSULINOTE- RAPIA. O recomendado, inicialmente, seria: • Associação dos ADO + 1 dose de insulina basal de ação intermediá- ria ou prolongada a noite (exemplo: NPH-bedtime); • Associação de ADI (análogo de GLP-1) + insulina basal de ação prolongada. 12. INSULINOTERAPIA Como já foi dito, o uso de insulina exógena consiste na terapia ideal para pacientes: DM1; com glicotoxi- cidade ou insulinopenia em qualquer fase do DM2; na fase tardia do DM2. Essa terapia atua fornecendo a con- centração necessária de insulina que o paciente que deixou de produzir o hormônio OU apresentou produção insuficiente para atender suas de- mandas metabólicas. A farmacocinética da insulina exóge- na depende MUITO do tipo do uso da insulina (se ela é basal ou prandial) e de sua duração (ação curta, rápi- da, intermediária, prolongada e bi- fásica). No entanto, todas são admi- nistradas, NORMALMENTE, por via subcutânea. Caso o paciente apre- sente uma emergência hiperglicêmi- ca, cetoacidose diabética gravíssima, podemos administrar insulina, de pre- ferência a regular, por via intraveno- sa, pois absorção será mais rápida, mesmo que reduza sua meia-vida. A insulinoterapia apresenta como efeito adversos: • Hipoglicemia: O paciente pode apresentar cefaleia, ansiedade, taquicardia, confusão, vertigens, diaforeses, polifagia, visão turva, fraqueza/fadiga; • Aumento de massa corporal; • Lipodistrofia: A deformidade no tecido adiposo pode ser amenizada pela rotação do local de aplicação; • Reação de hipersensibilidade. O grau de absorção da insulina depende: • Local de aplicação/atividade: Quando administração via sub- cutânea é feita em um local que vai ser usado numa atividade pos- teriormente, haverá uma absorção mais rápida da insulina para a cor- rente sanguínea, apressando o seu pico insulínico. Isso ocorre devido 34ANTIDIABÉTICOS ao uso da musculatura que vai acelerar a passagem do subcutâ- neo até a circulação ◊ Exemplo: Após aplicar insu- lina na perna, antes do café- -da-manhã, e ir andando para o trabalho, Eren vai apresentar um pico insulinêmico rapida- mente, quando comparado a sua esposa Mikasa, que conti- nuou em casa trabalhando; • Grau de hidratação: Quanto mais hidratado o paciente, maior a ab- sorção da insulina no sangue ◊ Exemplo: Tanjirou e Nezuko são irmãos e possuem DM1. No entanto, a ingesta hídrica do Tanjirou é maior que a de Nezuko. Assim, o pico de insu- lina do irmão apresentará du- ração mais curta que a da irmã. Portanto, devemos ter um conhecimen- to sobre o tipo de insulina exógenas e como usá-las, seja em associadas a um ADO, ADI, a outra insulina, etc. Tipos de insulina Insulina basal As insulinas basais têm como função impedirem a produção hepática de gli- cose de forma deliberada, mantendo uma glicemia dentro dos valores de referência durante o sono e as refei- ções. Portanto, ela realiza a cobertura da glicemia diária, não estando tão re- lacionada com os picos insulinêmicos. Nesse grupo de insulinas, em relação a duração de sua ação no organismo, temos: • Insulina de ação intermediária: NPH; • Insulina de ação prolongada: Glargina, detemir e degludeca. A NPH, única insulina basal disponí- vel no SUS, consiste no produto da adição de zinco e protamina à insu- lina regular. Essa combinação resulta num complexo menos solúvel, retar- dando a absorção no tecido subcutâ- neo para o sangue e, assim, prolon- gando sua ação. Normalmente, é associada ao uso de uma insulina de ação curta ou rápida. Por durar cer- ca de 12 horas, ao ser administrada 2 vezes (pela manhã e pela noite), pode fazer a cobertura basal de 24 horas. No entanto, apresenta pico, o que a distância fisiologicamente da insulina basal endógena. • Início da ação: 2 a 4 horas; • Pico de ação: 4 a 8 horas; • Duração do efeito: 10 a 16 horas. A glargina é uma insulina basal de ação prolongada mais fisiologicamen- te próxima da insulina basal endógena por: durar aproximadamente 24 horas no organismo; e não apresentar um 35ANTIDIABÉTICOS pico insulinêmico. Por isso, a cobertura insulínica é satisfeita quando a glargi- na é aplicada 1 vez em qualquer horá- rio do dia (de preferência a noite). • Início da ação: 2 a 4 horas; • Pico de ação: Não possui; • Duração do efeito: 20 a 24 horas. Já a detemir, possui em sua composi- ção, na cadeia lateral, um ácido graxo que se liga fortemente com albumi- na, resultando num prolongamento de sua ação, se assemelhando com a glargina, se assemelhando mais a in- sulina fisiológica que a NPH. Embora seja administrado apenas 1 dose di- ária, da mesma forma que a glargina, ela possui pico. • Início da ação: 1 a 3 horas; • Pico de ação: 6 a 8 horas; • Duração do efeito: 18 a 22 horas. Por fim, a degludeca consiste numa insulina de depósito, tendo uma ação bastante prolongada, dando uma co- bertura insulínica de 42 horas! Assim, o paciente pode ter uma melhor fle- xibilidade quanto ao horário de sua administração, embora ela tenha que ser diária. Como desvantagem, essa insulina é bastante dispendiosa e, por isso, pouco usada. • Início da ação: 1 a 2 horas; • Pico de ação: 6 a 8 horas; • Duração do efeito: 18 a 22 horas. Tempo desde a aplicação (horas) Tratamento – Degludeca 0.4 U/kg Ra zã o da in fu sã o de g lic os e Figura 8. Gráfico do tempo da administração de degludeca em função da concentração de glicose no organismo. Fon- te: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/203314lbl.pdf Não é indicado associar insulina ba- sal de ação prolongada com uma sulfonilureia, pois o paciente pode repercutir com uma sobrecarga pan- creática, excretando muito insulina, gerando um quadro hipoglicêmico. 36ANTIDIABÉTICOS Insulina Prandial Essas insulinas são antes das refei- ções, complementando o esquema da insulina basal. Elas simulam os picos de insulina fisiológicos pós-prandial, ou da ingestão alimentar. Assim, geralmente todas são administradas, no máximo, 3 vezes ao dia. Elas também podem ser administradas em caso emergenciais de correções rápidas de hiperglicemia. Nesse grupo de insulinas, em relação a duração de sua ação no organismo, temos: • Insulina de ação curta: Regular; • Insulina de ação rápida: Lispro, asparte e glulisina A regular é a única insulina pran- dial disponível no SUSe, por conta da menor semelhança fisiológica da insulina prandial endógena quando comparada as de ação rápido, podem causar hipoglicemia. • Início da ação: 30 minutos a 1 hora; • Pico de ação: 2 a 3 horas; • Duração do efeito: 5 a 8 horas. Já a lispro, asparte e glulisina, são análogos da regular que resultam das modificações na sua sequência de aminoácidos. Essas modificações re- sultando numa absorção e início mais rápido, além de uma duração mais curta do pico de insulina no sangue. As três possuem propriedades cinéti- cas e dinâmicas similares. • Início da ação: 5 a 15 minutos; • Pico de ação: 30 minutos a 1 hora e meia; • Duração do efeito: 4 a 6 horas. Figura 9. Início e duração de ação das insulinas exógenas. Fonte: HOWLAND, R. D.; MYCEK, M. J. Farmacologia Ilus- trada. 3. ed. Porto. Alegre: Artmed, 2008 37ANTIDIABÉTICOS FLUXOGRAMA DOS TIPOS DE INSULINA EXÓGENA INSULINA PRANDIAL Ação rápida INSULINA BASAL Ação curta Lispro, asparte e glulisina Regular • Início da ação: 5 a 15 minutos; • Pico de ação: 30 minutos a 1 hora • Duração do efeito: 4 a 6 horas. • Início da ação: 30 minutos a 1 hora; • Pico de ação: 2 a 3 horas; • Duração do efeito: 5 a 8 horas. NPH Glargina • Início da ação: 2 a 4 horas; • Pico de ação: 4 a 8 horas; • Duração do efeito: 10 a 16 horas. • Início da ação: 2 a 4 horas; • Pico de ação: Não possui; • Duração do efeito: 20 a 24 horas. Detemir Degludeca • Início da ação: 1 a 3 horas; • Pico de ação: 6 a 8 horas; • Duração do efeito: 18 a 22 horas. • Início da ação: 1 a 2 horas; • Pico de ação: Não possui; • Duração do efeito: 42 horas. Ação prolongada Ação intermediária Condutas da insulinoterapia Primeiro, é de extrema importância deixarmos claro em nossa mente que “não existe conduta padronizada no tratamento da diabetes”. O tra- tamento de cada paciente diabético é INDIVIDUALIZADO. Para cada paciente, devemos le- var em conta suas particularidades, como: doenças crônicas já existentes; necessidade de ganhar ou perder peso; se há hipoglicemia; ou algum outro sintoma resultante de um efei- to adverso; se o paciente consegue financiar um medicamento mais dis- pendiosos que o SUS não cobre; en- tre outros. Portanto, aqui focaremos em exem- plos que usualmente se encaixam no perfil dos pacientes da realidade 38ANTIDIABÉTICOS brasileira e que atendam os objetivos preconizados pela Sociedade Brasi- leira de Diabetes. A diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes preconiza como metas no tratamento de pacientes diabéticos: • Glicemia pré-prandial (em jejum) < 100 mg/dL – tolerando até 130 mg/dL; • HbA1c < 7% - em idosos, < 8%; • Glicemia pós-prandial de 2 ho- ras (TOTG 120’’) < 160 mg/dL Só relembrando: o paciente vai ne- cessitar de insulinoterapia quando: • Apresentar HbA1c > 9% associa- da a um desses 3 critérios: glice- mia > 300 mg/dL OU perda de peso significante OU sintomas graves e severos; • Não atingir as metas mesmo após tratamento combinado de ADO. Esquema 1: insulina basal noturna + antidiabéticos orais É a escolha mais simples, comum e eficaz para introduzir a insulinoterapia no paciente com DM2 refratário aos tratamentos com antidiabéticos orais, sem atingir as metas glicêmicas. A ideia da insulina noturna ou bedti- me é inibir a gliconeogênese hepática durante a madrugada, evitando uma hiperglicemia até o início da manhã. Assim, é facilitada a ação dos antidia- béticos orais. Nesse paciente, o ideal é associação metformina com algum secretago- go, como sulfonilureia, ou TZDs, que possa atender a demanda insulínica durante o dia do paciente. Essa te- rapia combinada possibilita melhor controle glicêmico com menor chance de ganho de peso, menos episódios de hipoglicemia, e efeito poupador de insulina. Análogos de GLP-1 e inibidores de SGLT2 também podem reduzir sig- nificativamente a hemoglobina glica- da e o peso do paciente, quando um desses é associado a terapia. A dose da insulina bedtime varia de 0,1 a 0,2 UI/kg/dia. A NPH deve sem- pre ser administrada antes dormir, enquanto as outras, de ação prolon- gada, podem ser injetadas qualquer momento do dia (preferência pela noite). Esquema 2: insulina basal-plus com ou sem hipoglicemiantes orais Essa etapa consiste na transição para insulinização plena ao adicionarmos uma ou mais doses de insulina pran- dial no tratamento, sendo recomendo para pacientes com grau mais adian- tado de perda/disfunção de célula beta. 39ANTIDIABÉTICOS A adição das insulinas prandiais é fei- ta de forma a depender da necessida- de do paciente. Deve-se saber qual é o tempo de início da ação da insulina injetada, para que coincida com o ho- rário da refeição. Por exemplo, As drogas antidiabéticas orais ainda podem ser mantidas – com exceção dos secretagogos que devem ser re- tiradas –, ou reduzidas. Outra forma de implementar esse esquema é com as insulinas bifási- cas, que combinam insulinas basal de ação intermediária com as prandiais. O recomendado é receber 2/3 da dose de insulina diária pela manhã (primei- ra dose) e o 1/3 restante a noite (se- gunda dose). Temos como exemplo: NPH/regular (70%/30% pela manhã, 50%/50% a noite antes do jantar). Figura 10. Reserva insulínica resultante da combinação bifásica de insulina NPH/regular, podendo causar hipoglice- mia pela madrugada. Fonte: http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/insulin_regimens A intenção das insulinas bifásicas é diminuir o número de injeções diárias, embora elas acabem dificultando o ajuste dos componentes individuais durante o esquema. Além disso, es- sas duas doses podem resultar em duas complicações: • Efeito do alvorecer: Consiste na hiperglicemia que ocorre nas pri- meiras horas da manhã (das 5 as 8 horas), resultados da liberação de glicose hepática e supressão da insulina pela ação do pico circadia- no do GH. Esse efeito é diagnosti- cado quando o paciente relata gli- cemias normais na madruga, mas com quadro hiperglicêmico pela manhã. O tratamento consiste no aumento da dose da insulina basal; 40ANTIDIABÉTICOS • Efeito Somogyi: Marcado pela hi- perglicemia matinal de rebote por conta da liberação de hormônios contrarreguladores (catecolami- nas, cortisol, glucagon e GH) após a hipoglicemia na madrugada. Esse efeito é diagnosticado quan- do o paciente possui hipoglicemia na madrugada e hiperglicemia ao acordar, chegando a relatar pesa- delos constantes. O tratamento consiste em diminuir a dose de in- sulina basal. Esquema 3: insulina basal-bolus Esse é o esquema terapêutico inten- sivo usado para todos pacientes DM1 e para aqueles DM2 que necessitam de insulinização plena. Ele consiste na simulação das insulinas endóge- nas liberadas pelo pâncreas: a insuli- na basal é responsável pelo platô en- quanto as prandiais simulam os picos insulínicos após a refeição. Geralmente, é feito 1 dose de insu- lina de ação prolongada/2 doses de insulina de ação intermediária com 3 doses de insulina prandial de ação curta ou rápida. A dose total diária de insulina nos esquemas de reposição plena varia de 0,5 a 1,5 U/kg, varian- do a depender do grau de resistência insulínica do paciente. O método dessa insulinoterapia pode ser feito por múltiplas doses ou por uma bomba de infusão de insu- lina. Essa técnica disponibiliza um dispositivo por onde é programado a liberação de insulinas basal e pran- dial através de um cateter no tecido subcutâneo. Essa abordagem possui vantagens e desvantagens em rela- ção a outra: • Vantagens: Eliminação das múlti- plas aplicações; melhora na redu- ção de Hb1Ac; menores variações glicêmicas; reduz os episódios de hipoglicemia grave; elimina os efeitos imprevisíveis das insulinas de ação intermediária ou longa; e permite a prática de exercícios físi- cos sem ingerir grandes quantida- des de carboidratos. • Desvantagens: Custo dispendio- so do dispositivo; necessidade de manutenção; risco de infecção no local do cateter; risco de obstrução do cateter, levandoà cetoacidose metabólica. Temos como alguns exemplos desse esquema basal-bólus: • 2 doses de NPH ao dia (de ma- nhã e a noite) como insulina basal + 3 doses de regular/lispro ao dia (antes de cada refeição) como insulina prandial; • 1 dose de glargina ao dia (de noi- te) como insulina basal + 3 doses de regular/lispro ao dia (antes de cada refeição) como insulina prandial. 41ANTIDIABÉTICOS Novamente, não existe um padrão ideal no tratamento basal-bólus quanto a dose e o tipo de insulina, além do horário de suas aplicações! Pode variar, por exemplo, um pacien- te que tenha eficácia terapêutica com 3 doses de NPH ou que prefira o uso da glargina pela manhã. Um importante efeito adverso da in- sulinoterapia plena em pacientes DM2 é o ganho de peso, além do maior risco de glicemia. Figura 11. Exemplos de insulina basal-bólus. Em A temos associação de 1 dose de insulina basal de duração prolon- gada (glargina) com 3 doses de insulina prandial (lispro ou aspart). Em B temos associação de 2 doses de insulina ba- sal de duração intermediária (NPH) com 3 doses de insulina prandial (lispro ou aspart). Fonte: http://tmedweb.tulane. edu/pharmwiki/doku.php/insulin_regimens 42ANTIDIABÉTICOS FLUXOGRAMA DA CONDUTA TERAPÊUTICA DO DIABÉTICO OU+ + + + (facultativo) Ex: Metformina + SU + TZD. Pode ser usado também análogos de GLP-1 ou inibidores de SGLT2 Paciente com glicemia < 200 mg/dL + Hb1ac < 7% + sintomas leves ou assintomático Paciente com glicemia de 200 a 299 mg/dL + Hb1Ac de 7,5 a 8,9% (sintomas moderados) Paciente com glicemia > 300 mg/dL OU Sintomas graves e severos OU Perda de peso significante Pacientes que não atingiram as metas mesmo após a terapia combinada de ADOs OBSERVAÇÃO: NÃO existe tratamento padrão, e sim tratamento INDIVIDUALIZADO OU OU OU Terapia combinada (TC) de antidiabéticos Insulina basal antes de dormir 1 dose de insulina basal 2/3 da dose diária (manhã) 1/3 da dose diária (noite) METAS TERAPÊUTICAS: Glicemia pré-prandial < 100 mg/dL – tolerando até 130 mg/dL; HbA1c < 7% - em idosos, < 8%; Glicemia pós-prandial de 2 horas (TOTG 120’’) < 160 mg/dL METFORMINA (monoterapia) METFORMINA + 1 ou 2 ADO (terapia combinada) INSULINOTERAPIA (c/ ou s/ ADOs) 3 doses de insulina prandial após as refeições 2 doses de insulina basal de duração intermediária (manhã e noite) ESQUEMA 1 (insulina bedtime + TC) 2 doses de insulina bifásica ESQUEMA 2 (insulina basal-plus c/ ou s/ ADOs) ESQUEMA 3 (insulina basal-bolus) 1 ou + doses de insulina prandial TC OU 1 dose de insulina basal de duração prolongada Ex: NPH/regular. 70%/30% pela manhã 50%/50% a noite 43ANTIDIABÉTICOS MAPA MENTAL GERAL Insulinoterapia Insulina basal Antidiabéticos orais Antidiabéticos injetáveis Ação prolongada Ação intermediária Glargina Detemir Degludeca NPH Insulina prandial Ação rápida Ação curta Lispro Asparte Glulisina Regular Sulfonilureias Glinidas/TZDs Inibidores de DPP-4 Glitazonas Inibidores de alfa-glicosidase Análogos da GLP-1 Biguanidas Inibidores de SGLT2 SECRETAGOGOS INSULÍNICOS INDEPENDENTES DE GLICOSE SENSIBILIZADORES À INSULINA REDUTORES DA VELOCIDADE DE ABSORÇÃO DA GLICOSE NO INTESTINO INDUTORES DE GLICOSÚRIA SECRETAGOGOS INSULÍNICOS DEPENDENTES DE GLICOSE 44ANTIDIABÉTICOS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2019-2020. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes - 2019. WHALEN.K Farmacologia Ilustrada - 6ª ed.Porto Alegre: Artmed, 2016 RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M. Farmacologia. 8ª ed.Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. GOMEZ, Rosane Farmacologia clínica. 1ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. LONGO, DL et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 19th ed. New York: McGraw-Hill, 2015. GOLDMAN, L.; Schafer, AI. Goldman’s Cecil Medicine. 25th ed. Philadelphia: Elsevier Saun- ders, 2016. Goldberg T, Wong E. Afrezza (Insulin Human) Inhalation Powder: A New Inhaled Insulin for the Management Of Type-1 or Type-2 Diabetes Mellitus. P T. 2015;40(11):735–741. 45ANTIDIABÉTICOS
Compartilhar