Baixa estatura e atraso puberal

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Aula 3- Baixa estatura e atraso na puberdade
Atraso na puberdade
Puberdade - fase biológica da adolescência na qual ocorrem modificações físicas e psicológicas, que culminam com maturidade sexual e capacidade de reprodução. 
	- A puberdade é o processo resultante da inter-relação entre fatores genéticos e ambientais (biopsicossocial). 
	- O início do desenvolvimento puberal tem apresentado tendência secular à antecipação (países desenvolvidos) atualmente considerada mínima; decorreu devido ao progresso nas condições socioeconômicas, nutricionais e da saúde geral da população mundial. 
	- Nenhum gene foi identificado como determinante da puberdade; a modulação genética decorre do efeito aditivo de genes múltiplos.
Influenciada por:
	- condições da vida fetal e perinatal (maturação sexual precoce pode decorrer da desnutrição fetal e superalimentação no período pós-natal); 
	- meninas obesas e casos de doença crônica estão predispostas a antecipar a menarca; 		- atividade física excessiva pode retardar a puberdade.
	- substâncias químicas (inseticidas, fitoesteroides e hormônios) interferem no processo de desenvolvimento e na reprodução (desreguladores endócrinos). 
Fisiologia do Desenvolvimento puberal
O desenvolvimento puberal está relacionado ao eixo hipotálamo-hipófise-gônada (HHG): neurônios secretórios do núcleo arqueado liberam GnRH para hipófise anterior, estimulando a secreção do LH e FSH; no sexo masculino o LH é o estímulo primário para a síntese de testosterona e o FSH estimula a espermatogênese
 No sexo feminino LH e FSH são essenciais para a síntese de esteroides e para a ovulação
 
Puberdade está dividida em:
· Adrenarca - ocorre em resposta à estimulação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (crescimento da camada reticular da suprarrenal e aumento na produção de androgênios); clinicamente ocorre aparecimento dos pelos púbicos e axilares e aumento na secreção glandular apócrina; 
· Gonadarca - corresponde à ativação do eixo HHG; nas meninas os estrogênios promovem desenvolvem as mamas, aumento dos grandes e pequenos lábios, aumento e redistribuição da gordura corporal, com predomínio na região do quadril; crescimento do útero e a estrogenização do epitélio vaginal, aumento na secreção vaginal; nos meninos por ação da testosterona aumentam os testículos, o pênis, os pelos faciais, a cartilagem cricoide (causando mudança de voz), modifica a distribuição da gordura corporal, aumento da massa muscular, acne. Em alguns meninos, pode ocorrer ginecomastia transitória
Meninas :
· Embora o primeiro sinal puberal seja a aceleração do crescimento, o desenvolvimento das mamas (telarca) é o aspecto marcante; o desenvolvimento das mamas está completo em média 4 anos após o início da puberdade. 
· Os pelos púbicos geralmente aparecem alguns meses após o estádio 2 de Tanner (M2). 
· O estirão de crescimento é concomitante ao desenvolvimento das mamas e a velocidade máxima de crescimento ocorre quando a mama atinge o estádio 3 de Tanner. 
· A menarca geralmente ocorre nesse período, em média, 2 anos após o início das mamas.
· A puberdade nas meninas geralmente ocorre entre 8 e 13 anos de idade (exista variabilidade étnica e regional na época de início e no ritmo de evolução puberal). 
Meninos: 
· - Primeiro sinal puberal é o aumento do volume dos testículos (em média entre 9,6 e 14 anos); o desenvolvimento deve-se ao aumento das células de Sertoli e dos túbulos seminíferos e das células de Leydig; os pelos púbicos acompanham esse processo; pode ocorrer o desenvolvimento transitório da glândula mamária na fase inicial do desenvolvimento testicular (ginecomastia). 
· - O estirão puberal é mais tardio que nas meninas, iniciando-se na metade do período puberal, no estádio 3 ou 4 de Tanner;
· - A primeira ejaculação geralmente ocorre quando o volume testicular é superior a 12 cm 3 ou no estádio 3 de Tanner. Os pelos faciais aparecem, em média, 3 anos após o início do surgimento dos pelos púbicos 
Retardo puberal 
 - Meninas - ausência de desenvolvimento de mamas após os 13 anos de idade.
- Meninos - ausência do aumento do volume testicular após os 14 anos. 
- Além da idade de início da puberdade considerar o ritmo de progressão dos caracteres sexuais secundários; período de desenvolvimento for superior a 4 a 5 anos (a partir dos primeiros sinais puberais, até o volume testicular de adulto ou a menarca na menina)
Retardo constitucional do crescimento e da puberdade (RCCP)
- Causa mais frequente de retardo puberal (variante da normalidade). 
- Adolescentes com retardo puberal, estatura e VC inadequadas para a IC, mas compatíveis com a IO. 
- Comum casos na família, embora casos esporádicos também possam ocorrer. 
- Períodos de crescimento e maturação mais lentos para todos os estágios do desenvolvimento (desde atraso nos pulsos de GnRH até o desenvolvimento físico). 
- Mais frequente no sexo masculino, com pressão social e distúrbios emocionais. 
- Algumas endocrinopatias podem se associar ao RCCP (diabete melito com controle inadequado, hipotireoidismo adquirido e síndrome de Cushing). 
- Atenção para deficiência isolada de GH; ambas comprometem a VC e a maturação óssea. 
- Doenças crônicas têm o RCCP como um dos seus principais sinais (doença intestinal inflamatória, insuficiência renal crônica, doença cardíaca, fibrose cística, asma, anemia hemolítica e falciforme, doenças hepáticas, anorexia nervosa, atletas em treinamento excessivo)
Hipogonadismonadismo hipogonadotrófico (HHG)
- Grupo de doenças com comprometimento hipotalâmico ou hipofisário, que resulta na deficiência das gonadotrofinas circulantes. 
- Causas genéticas (alteração do desenvolvimento hipotalâmico) ou adquirido (lesão craniana inflamatória, tumoral ou traumática). 
· Até o período puberal, a estatura e IO são proporcionais à IC, diferente do RCCP; 
· VC está diminuída com prolongamento do período de crescimento (alta estatura com proporções eunucóides)
- A síndrome de Kallmann é a forma mais comum de deficiência isolada de gonadotrofinas; ocorre defeito na migração dos neurônios produtores de GnRH do bulbo olfatório para a região o hipotálamo; cursa com criptorquidia, micropênis, surdez neurossensorial, palato fendido, malformação renal, nistagmo, epilepsia, manchas café com leite e retardo mental. 
- Doenças sistêmicas crônicas, desnutrição, anorexia nervosa, bulimia, excesso de atividade física e hipotireoidismo podem apresentar HHG funcional; o eixo HHG é normal e a puberdade instala-se espontaneamente depois de corrigido o fator causal. 
- Síndromes genéticas complexas (displasia septo-óptica caracterizada por defeitos na linha mediana, fenda palatina, hipertelorismo e hipospádia) , Prader-Willi e Laurence-Moon-Biedl podem cursar com HHG
- Doenças intracranianas (neoplásicas ou inflamatórias), terapias para tratamento de tumores intracranianos (radioterapia ou cirurgia), traumas são causas de HHG; o craniofaringioma é o tipo mais comum de tumor hipotalâmico-hipofisário associado ao atraso ou à ausência de desenvolvimento puberal (pelo tumor ou remoção cirúrgica e/ou radioterapia) 
Hipogonadismo hipergonadotrófico 
· Caracteriza-se pela concentração elevada de gonadotrofinas (LH e FSH) em resposta à falência gonadal e à ausência da retroalimentação negativa exercida pelos esteroides sexuais em baixa concentração (testosterona e estrogênios). 
· Ausência de desenvolvimento puberal.
· As formas mais comuns estão associadas às alterações dos cromossomos sexuais. 
· A síndrome de Klinefelter é a forma mais frequente de hipogonadismo no sexo masculino. O retardo puberal é causado pela disgenesia dos túbulos seminíferos. A função das células de Leydig é variável, e a produção de testosterona pode ser baixa ou próxima do normal, porém a espermatogênese é ausente. A puberdade pode iniciar na idade adequada, mas não evolui de forma apropriada. O cariótipo mais comum é 47,XXY e suas variantes. As alterações fenotípicas incluem alta estatura, com proporções eunucoides, micropênis, testículos pequenos e endurecidos e ginecomastia.A capacidade intelectual é geralmente limitada, assim como a adaptação social. 
· A síndrome de Turner é a causa mais frequente de hipogonadismo no sexo feminino. Caracteriza-se pelo cariótipo 45,X0 e mosaicismos diversos, disgenesia gonadal e diversas alterações fenotípicas, como baixa estatura, pescoço curto e alado, implantação baixa da linha do cabelo, palato em ogiva, pterígio, cúbito valgo, hipertelorismo mamário, linfedema (ao nascimento), anormalidades renais e cardíacas. As concentrações das gonadotrofinas séricas são extremamente altas entre o nascimento e 4 anos de idade, diminuem no período pré-puberal e tornam a ser elevadas por volta dos 10 anos, em especial o FSH.
· Causas adquiridas: insuficiência testicular primária, que pode ocorrer após quimioterapia e/ou radioterapia local; orquite após caxumba, trauma, torção testicular e criptorquidia. A insuficiência ovariana primária pode ser decorrente de vários fatores: quimioterapia, radioterapia ou associada à doença autoimune e defeitos enzimáticos
Diagnóstico
· História completa: detectar doenças crônicas (renais, hepáticas, cardíacas e gastrointestinais), antecedentes familiares com presença de consanguinidade e padrão de desenvolvimento puberal dos pais. 
- Exame físico: avaliar peso, estatura, segmento superior e inferior, envergadura, alterações fenotípicas e estadiamento puberal (Tanner); avaliar o olfato, o campo visual e alterações no fundo de olho. 
- Exames complementares: de acordo com a suspeita clínica. Na maioria dos casos, a IO e a concentrações séricas de LH, FSH, testosterona e/ou estradiol são suficientes; cariótipo, RM de crânio (sela túrcica) devem ser indicados de acordo com a hipótese diagnóstica; a IO se correlaciona com o desenvolvimento puberal, mais do que com a IC. 
- Interpretação das gonadotrofinas séricas:
• se elevadas, indicam falência gonadal primária (hipogonadismo hipergonadotrófico);
• se diminuídas, hipogonadismo hipogonadotrófico ou retardo constitucional do crescimento e da puberdade (RCCP).
Tratamento 
· Medidas terapêuticas devem ser dirigidas de acordo com as doenças de base. 
· No RCCP o tratamento medicamentoso não é necessário, e o enfoque do acompanhamento deve ser monitorar o desenvolvimento do indivíduo: velocidade de crescimento e sinais de maturação puberal; enfatizar o bom prognóstico de amadurecimento, fertilidade e estatura final. 
· Nos casos em que a condição emocional exigir, pode-se administrar doses baixas de esteroide sexual, após os 13 anos na menina e 14 anos no menino, durante 6 meses, observando-se a resposta. 
· Nos casos de hipogonadismo hipo ou hipergonadotrófico (condição irreversível) aumentam-se progressivamente as doses de esteroides sexuais, após ciclos de reposição em baixa dosagem, até uma dose de manutenção do adulto. 
Baixa estatura
Condições necessárias para o crescimento
- O crescimento de uma criança depende de fatores intrínsecos e extrínsecos. 
- Período pré-natal - fatores associados à saúde materna e à placenta constituem os fatores extrínsecos; a carga genética e a integridade do sistema endócrino são os fatores intrínsecos. 
- Período pós-natal - os fatores extrínsecos são: micro e macronutrientes, o ambiente psicossocial e o acesso a medidas preventivas de saúde; os fatores intrínsecos são semelhantes aos do período pré-natal, sendo que nessa fase, o crescimento depende do hormônio do crescimento (GH). 
Regulação endócrina do crescimento:
· Crescimento fetal – mais importante é a integridade uteroplacentária e sua adequação em suprir o feto com oxigênio e nutrientes.
· Fase pós-natal - hormônio do crescimento (GH) estimula o crescimento por ação direta na diferenciação celular, na placa de crescimento e no hepatócito, onde aumenta a secreção de fator de crescimento insulina-símile (IGF-1); o IGF-1 age na expansão e hipertrofia da placa epifisária, e é transportado por uma proteína carreadora (IGFPB3), a qual tem a função de aumentar a meia-vida plasmática dos IGF; hormônios tireoidianos são necessários para o crescimento por sua ação de estímulo à produção e secreção de GH, síntese de IGF-1 e ação direta sobre a placa epifisária. 
· Fase inicial da puberdade - elevação dos níveis séricos dos esteroides sexuais essenciais para acelerar o crescimento da placa epifisária, mas também decretando o fechamento das epífises; aumento na frequência e amplitude dos pulsos de GH (duas a até dez vezes a quantidade de GH secretada a cada pulso) o que aumenta a produção de IGF-1 pelo fígado; age também na musculatura cardíaca, diafragma, adipócitos e sistema hematopoético. 
Crescimento nos primeiros anos de vida 
· - A criança, ao nascer, apresenta um comprimento relacionado ao aporte nutricional intrauterino, e esse comprimento não tem relação com a altura dos pais. Nos primeiros dias de vida, o recém-nascido pode perder até 10% de seu peso de nascimento, devendo retornar a esse peso em até 2 semanas. 
· - Nos primeiros 2 anos de vida, a criança aumenta ou diminui a velocidade de crescimento para se posicionar na curva de crescimento em um patamar mais condizente com as suas características familiares/genéticas. 
· - Crianças que nasceram grandes, mas são de famílias de estatura baixa, “mudarão de percentil” na curva de crescimento se o alvo genético (baseado na altura dos pais). Nessa época, o crescimento estatural ainda é relacionado à nutrição, mas o efeito do GH já se faz presente. A velocidade de crescimento diminui com o avanço da idade
Crescimento na infância 
- A VC diminuir atingindo seu ponto mais baixo (5 a 5,5 cm/ano) antes do início da puberdade. Nessa idade, os efeitos de GH e dos hormônios tireoidianos são mais evidentes.
Puberdade 
· VC aumenta em razão da presença de esteroides sexuais;
· Diferenças de VC entre sexo feminino e masculino aparecem; as meninas começam a puberdade 1 a 2 anos antes dos meninos, com o estirão de crescimento no início do processo puberal. 
· Os meninos apresentam o estirão puberal no final da puberdade e têm um pico na VC maior do que as meninas. 
· O crescimento encerra-se com o fechamento das epífises de crescimento, o qual ocorre primeiro nas meninas. O atraso no fechamento das epífises dos meninos e o pico maior na VC faz os homens serem, na média, 13 cm mais altos que as mulheres; o processo puberal e a aceleração no crescimento precoce nas meninas fazem com que entre 10 e 13 anos de idade serem, em média, mais altas que os meninos . 
 Velocidade de crescimento em cm/ano, meninas e meninos 
Baixa estatura 
- A grande maioria das causas de baixa estatura durante o crescimento é de origem familiar. 
- A divisão de causas de baixa estatura entre baixa estatura idiopática, com suas variantes da normalidade, e causas patológicas parece bastante didática
Baixa estatura idiopática (BEI) 
· Altura mais de 2 desvios padrão abaixo da média, sem sinais de doenças endócrinas ou pediátricas evidenciadas, incluindo testes de estímulo para secreção de GH com resposta apropriada. 
· Crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG) estariam excluídas dessa classificação.
· Classificação de BEI: 
	a) baixa estatura familiar, o alvo genético, baseado na altura dos pais, é abaixo da média da população em geral e a criança apresenta um crescimento dentro do esperado para aquele alvo. Talvez um número razoável dessas famílias apresente alterações genéticas que ainda não foram identificadas. 	B) A segunda está relacionada à idade do início da puberdade, semelhante ao RCCP. Algumas crianças iniciam a puberdade um pouco mais tardiamente em função de um atraso na idade óssea, mas com uma previsão de estatura adulta dentro do alvo genético. Ocasionalmente, as duas formas podem estar presentes na mesma família. As características clínicas dessas duas condições podem ser vistas
Baixa estatura desproporcional
· São as chamadas displasias ósseas – acondroplasia, hipocondroplasia, displasias metafisárias e epifisárias. 
· Devido alteração genética, a cartilagem de crescimento não é normal e o crescimento dos ossos longos estáprejudicado. Como o crescimento vertebral não está afetado, a relação entre corpo e membros é desproporcional.
· No exame físico de crianças com baixa estatura, é importante avaliar as proporções corporais (relação segmento superior/segmento inferior). Pode haver história familiar ou não. 
· O diagnóstico é radiológico e está indicado o parecer de um geneticista. 
Baixa estatura proporcional (de origem pré-natal)
· - Pequenos para a idade gestacional (PIG)/retardo do crescimento intrauterino (RCIU); diagnóstico é feito no momento do nascimento por meio da correlação entre a idade gestacional e o peso e/ou comprimento de nascimento.; 10% das crianças PIG não fazem uma recuperação do crescimento até o 2º ano de vida; risco maior de baixa estatura, adrenarca precoce, síndrome metabólica e hipertensão arterial. 
· - Síndromes genéticas: Russel-Silver, Noonan, síndrome de Seckel e síndrome de Bloom. Síndrome de Russel-Silver; síndrome de Down e Síndrome de Turner (uma das principais causas de baixa estatura em meninas; incidência de 1:2.000 nativivos; meninas com discreta baixa estatura ao nascimento, pescoço alado, baixa implantação de orelhas e cabelo, cubitus valgo, hipertelorismo mamário, 4º metacarpo curto, palato ogival, insuficiência ovariana).
Baixa estatura proporcional de origem pós-natal
· Doenças crônicas: renal, hematológica, respiratória, cardíaca, gastrointestinal, reumatológica e desnutrição. 
· Psicossocial Crianças: privação psicoafetiva podem ter comprometimento do crescimento mesmo quando expostas a uma dieta ideal; quadro clínico semelhante à deficiência de hormônio de crescimento (DGH); pode haver aceleração VC quando o ambiente social é alterado.
· Endocrinopatias: hipotireoidismo, síndrome de Cushing, diabete melito, hipogonadismo e DGH. 
· DGH ocorre em 1:4.000 crianças; quadro clínico da DGH depende de três fatores: se é congênito ou adquirido, o grau de deficiência (total ou parcial) e se é isolado ou associado a outras deficiências hipofisárias. Nas formas mais graves o diagnóstico pode ser feito ao nascimento por um quadro de micropênis, icterícia prolongada e história de hipoglicemia. O tamanho de nascimento é normal, apesar de estatisticamente abaixo da média, e pode ou não apresentar diminuição na VC no 1º ano de vida. A ressonância magnética (RM) de crânio frequentemente mostra alterações anatômicas. No outro extremo, existem as formas mais leves nas quais a deficiência é parcial e isolada; as crianças apresentam diminuição da VC com atraso na IO. Os níveis séricos de IGF-I e IGFBP-3 estão diminuídos e a RM de crânio frequentemente é normal. A não resposta do GH a dois testes de estímulo farmacológico, velocidade de crescimento inadequada, IGF-1 baixa e atraso da idade óssea configuram uma deficiência isolada ou associada à deficiência de outras trofinas.
Investigação diagnóstica
 - A maioria da BE é familiar; 10% de doenças não endócrinas. 
- Avaliação com anamnese objetiva porém completa; história sobre gestação e parto informam o que aconteceu no período intrauterino; estatura dos pais deve ser aferida e não somente inquirida. 
- Exame físico: avaliar se a baixa estatura efetivamente existe, se há desaceleração ou parada do crescimento; essencial que a criança seja monitorada em um gráfico de crescimento ponderoestatural, com o objetivo de avaliar se o seu canal de crescimento encontra-se fora do padrão familiar. 
-O acompanhamento da VC é o parâmetro mais importante no diagnóstico de uma baixa estatura. Esse acompanhamento deve ser realizado com visitas espaçadas em, no mínimo, 6 meses, sendo que o período ideal é entre 9 e 12 meses. Deve-se lembrar que, em uma fase pré-início de puberdade, ocorre desaceleração fisiológica da velocidade de crescimento, a qual deve ser identificada para se evitar exames desnecessários e tranquilizar a família. 
- Exames laboratoriais. 
Estatura final do adolescente pode ser calculada:
	Meninos → Estatura final= (estatura paterna) +(estatura materna + 13) - 8,5 cm
2
Meninas → Estatura final = (estatura paterna – 13) + (estatura materna ) - 8,5 cm
2
 
A Figura 4A mostra a curva de crescimento de uma criança que, apesar de ter uma estatura abaixo do 3o percentil, provavelmente não apresenta anormalidades afetando o seu crescimento em função de uma velocidade de crescimento adequada e um alvo familiar baixo. A Figura 4B mostra a curva de uma criança que está muito abaixo do esperado para o padrão familiar, apesar de encontrar-se acima do percentil 3. Essa criança deve ser investigada, mas provavelmente terá um quadro de RCCP, que será confirmado por um exame físico normal, exames laboratoriais sem anormalidades e uma idade óssea atrasada. A Figura 4C mostra a curva de crescimento em que a criança está desviando por uma diminuição da velocidade de crescimento, apesar de a estatura ainda se encontrar acima do 3o percentil. Essa criança deve ser investigada 
Tratamento
· Desde 1985, quando o uso do hormônio do crescimento humano recombinante (rhGH) foi liberado, diversas indicações vêm sendo propostas; os melhores resultados são obtidos na DGH clássica em que, em função da reposição de um hormônio não existente, o ganho estatural pode atingir até 25 cm acima da previsão. 
· Na síndrome de Turner, dependendo da época do início da reposição, o ganho estatural esperado é de 5 a 10 cm, uma vez que não há deficiência hormonal, e sim uma alteração estrutural do cromossomo.
· Na síndrome de Prader-Willi, o benefício mostra-se no aumento do metabolismo desses pacientes, com melhora da hipotonia e na distribuição de gordura. 
· Nos PIG, quanto mais precoce for sua utilização, melhores os resultados, podendo haver ganho de 1 DP de estatura, atingindo alguma vezes o alvo genético. 
· Na baixa estatura idiopática, o ganho estatural é variável conforme a fisiopatologia da origem da baixa estatura, variando em um ganho entre 2 e 6 cm na estatura adulta.