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INTRODUÇÃO A American Diabetes Association (ADA) define diabetes mellitus como um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia. Diversos processos patogênicos estão envolvidos no desenvolvimento de diabetes, entre os quais, destruição autoimune das células b do pâncreas com conse- quente deficiência de insulina e anormalidades que resultam em resistência à ação da insulina.5 A classificação etiológica do diabetes mellitus abrange os seguintes tipos: diabetes tipo 1 (dependente de insulina), que se caracteriza pela destruição das células pancreáticas; tipo 2 (não dependente de insulina), que pode variar em função da resistência à insulina por deficiência relativa ou por defeito de secreção com resistência à insulina; diabetes mellitus ges- tacional; e outros tipos específicos relacionados com defeitos genéticos da função das células ou com a ação da insulina, doença do pâncreas exócrino, endocrinopatias, infecções, indução química ou via drogas e associação com outras síndromes genéticas. A hiperglicemia crônica no diabetes está MINERAIS E DIABETES MELLITUS 44 Liliane Viana Pires Lúcia de Fátima Campos Pedrosa Luciane Luca de Alencar Maritsa Carla de Bortoli Silvia M. Franciscato Cozzolino BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES1206 relacionada com disfunção e falência de vários órgãos, sobretudo rins, ner- vos, olhos e vasos sanguíneos. As complicações agudas mais frequentes são a hipoglicemia e a cetoacidose. A longo prazo, ou dependendo do controle metabólico dos pacientes, surgem complicações graves como retinopatia com perda potencial de visão, nefropatia conduzindo à falência renal, neuropatias com riscos de amputações, doenças cardiovasculares e disfunção sexual. No curso do diabetes, muitos processos patogênicos estão envolvidos por causa da destruição autoimune das células do pâncreas, com a consequente deficiência em insulina, ou provenientes de anormalidades que resultam na resistência da ação da insulina5. O estresse oxidativo está diretamente associado com o desenvolvimento e progressão do diabetes e suas complicações. Essa condição é geralmen- te acompanhada pelo aumento da produção de espécies reativas e pelo comprometimento da defesa antioxidante. O aparecimento das complicações do diabetes está associado com a ativação de algumas vias, que incluem: ativação de fatores de transcrição, produção intracelular dos precursores dos produtos de glicação avançada (AGEs) e ativação da proteína quinase C (PKC)89,21. Com a ação deficiente da insulina nos tecidos periféricos surgem as anormalidades no metabolismo de proteínas, carboidratos e lipídios. As- sim, a monitoração nutricional do diabetes, até recentemente, concentrou sua atenção na ingestão de energia e macronutrientes, com recomendações cautelosas quanto aos minerais zinco, cromo, magnésio e cálcio e as vita- minas antioxidantes6. O tratamento convencional do diabetes consiste em aplicações diárias de insulina (principalmente para os pacientes do tipo 1) e/ou no uso de diversas substâncias sintéticas (para pacientes com diabetes tipos 1 ou 2), além de controle alimentar e do incentivo à prática de atividade física. Nos últimos anos, com o desenvolvimento de novos equipamentos e metodologias para avaliação de minerais e vitaminas em tecidos e fluidos biológicos, tornou-se evidente a importância dos micronutrientes para a melhoria do controle metabólico desses pacientes, incentivando-se, assim, as pesquisas clínicas relacionadas com esse tema. A inter-relação entre diabetes e MINERAIS E DIABETES MELLITUS 1207 algumas vitaminas e minerais é caracterizada por alto grau de reciprocidade. A hiperglicemia crônica sem controle pode causar alterações significativas no estado nutricional dos indivíduos em relação a esses micronutrientes e, por outro lado, alguns distúrbios de micronutrientes podem diretamente afetar a homeostase da glicose11,13,19,23,66,109,163. ZINCO Estudos que relacionam a participação do mineral zinco no diabetes são vastos na literatura. O primeiro estudo que sugeriu essa relação foi em 1938, quando os pesquisadores Scott e Fisher verificaram por meio da autopsia de pâncreas de cadáveres de pessoas com diabetes que a concentração de zinco era 50% menor do que o encontrado em pessoas sem diabetes127,133. Na sequência, outros estudos que avaliaram o estado nutricional de pacientes com diabetes em relação ao zinco têm mostrado aumento da ex- creção desse mineral na urina. Quando avaliado no plasma, é observado que a concentração de zinco se encontra reduzido nos pacientes com diabetes mellitus tipo 2, indicando piora do status de zinco nessa população. No en- tanto, nos pacientes com diabetes tipo 1, alguns estudos mostram elevação do zinco no plasma, provavelmente como resultado da destruição de células β do pâncreas, as quais liberam o zinco para a corrente sanguínea60,127,172. Associado a esses aspectos, estuda-se ainda a relação entre zinco e dia- betes por causa de aspectos variados que englobam desde a constituição e formação da insulina9,23,40 até a etiopatogenia do diabetes tipo 1. Além disso, a baixa ingestão de zinco nessa população pode comprometer ainda mais o status desse mineral no organismo. Muitos dados da literatura sugerem que o metabolismo anormal do zinco participa da patogênese do diabetes e de algumas de suas complicações. A in- sulina é estocada nas células do pâncreas na forma de cristal hexamérico, con- tendo um número variável de moléculas de zinco92,133, como descrito a seguir. A doença diabetes como explicada anteriormente é complexa e engloba resistência à ação da insulina juntamente com a redução da secreção de BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES1208 insulina5. O zinco é encontrado em altas concentrações no pâncreas, espe- cialmente nas ilhotas pancreáticas. Isso tem repercussão na conversão da pró-insulina em insulina. O mecanismo de síntese do hormônio ocorre da seguinte maneira (Figura 44.1)81: 1. As células β pancreáticas sintetizam a pré-pró-insulina inativa no ribossomo. Essa molécula consiste de duas cadeias polipeptídicas (A e B) ligadas pelo peptídeo C, e peptídeo sinal ligado à sua extremidade N-terminal. No retículo endoplasmático, a pré-pró-insulina é traduzi- da e secretada para o lúmen do reticulo endoplasmático rugoso, onde ocorre a clivagem dessa molécula e assim é formada a pró-insulina (precursor direto da insulina). 2. A pró-insulina é transportada para o complexo de Golgi, sendo cliva- da pela ação da enzimas proteolíticas convertases 1/3 e 2, gerando o peptídeo C e a insulina; estas moléculas são empacotadas em grânulos secretórios para serem liberadas conjuntamente. Ressalta-se que o meio ácido é uma condição favorável para a cristalização da insulina no grânulo. 3. Inicialmente a insulina é armazenada na forma de monômeros, em seguida, forma dímeros, acumulando-se em maiores concentrações nos grânulos secretórios. Na presença de íons de zinco, que são trans- portados para dentro dos grânulos, a insulina é submetida a processo de maturação em que ocorre maior agregação da insulina formando complexos de hexâmeros ligados ao zinco. 4. Quando ocorre a exocitose da insulina das células β, o zinco é secre- tado juntamente com a insulina para o espaço extracelular, e devido ao pH do sangue, as moléculas de zinco são separadas dos hexâmeros de insulina. Devido à participação do zinco no processo de cristalização e na sinali- zação da insulina é que os estudos o relacionam ao metabolismo da glicose. Em revisão, Jansen et al. (2009)69 mostraram estudos que evidenciaram a participação do zinco na sensibilidade à insulina por induzir a cascata de MINERAIS E DIABETES MELLITUS 1209 Transportador de Zn1 Glicose Troca Na+/Zn2+ ZIP10 ZIP6 ZIP4 Zinco Insulina Canal de íons K ATP Ca2+ Glicose Metabolismo da Glicose Retículo Endoplasmático Mitocôndria ATP/ADP ATP/ADPComplexo de Golgi Secr eção de g rânu los ZnT8 ZnT8 ZIP7 ZIP7 ZIP9 ZIP9 ZnT Pré-pró-insulina ZnT7 ZnT6 ZnT6 ZnT6 ZnT5 METs Figura 44.1. Mecanismo da homeostase de zinco e exocitose de insulina nas células β pancreáticas. O Zn2+ entra para o citosol da célula pelos transportadores ZIP. Os canais de íons também participam desse processo. O Zn2+ é transportado para fora da célula pelos ZnTs , principalmente o ZnT1. Dependendo do gradiente do Na+, os canais de troca Na+/Ca2+ ou Na+/Zn2+, podem mover o Zn2+ para dentro ou fora da célula β. O Zn2+, que se encontra no citoplasma, é tamponado pela ligação com proteínas celulares, metalotioneínas ou redistribuído entre as orga- nelas, tais como aparelho de Golgi e retículo endoplasmático via transportadores. Geralmente, Zn2+ é transportado na direção inversa, de organelas para o citosol, por transportadores da família ZIPs, e do citosol para organelas pelos ZnTs. A direção em que Zn2+ é transportado é indicada pelas setas. O Zn2+ possivelmente atravessa a membrana externa das mitocôndrias por meio de proteínas ainda não elucidadas. A secreção de insulina pelas células β é desencadeada pela entrada de glicose. As concentrações elevadas de glicose estimulam o metabolismo mitocon- drial, aumentando a proporção de ATP para ADP, inibindo os canais ATP sensivel (K ATP), provocando a despolarização da membrana e abertura dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem e, consequente passagem, de Ca2+ para o citosol, que por sua vez, provoca a coexocitose da insulina e Zn2+. Por fim, a presença de alta concentração de monômero de insulina e Zn2+ livre no interstício pode regular a secreção de insulina/ Zn2+ via estímulo pela glicose, pela interação com os canais de K ATP e canais de Ca2+ dependentes de voltagem ou outra proteína da membrana81. BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES1210 reações do PI3K/Akt, a qual atua na sinalização desse hormônio e conse- quente entrada da glicose na célula. A partir desse entendimento, alterações na homeostase de zinco como a hiperzincúria e reduzidas concentrações do mineral no soro/plasma têm sido observadas em pacientes com diabetes quando compradas a indivíduos sem a doença, as quais estão associadas com diminuição da sensibilidade à insulina e piora na utilização da glicose. Além da função estrutural, o zinco também se relaciona com a modu- lação da ação da insulina. Foi demonstrado in vitro que a insulina possui a propriedade de se complexar com o zinco, o que pode explicar a influência dele na solubilidade e na estocagem desse hormônio nos grânulos das células do pâncreas55,126. Em adipócitos de ratos, foi verificado o efeito da presença de zinco aumentando a ligação da insulina na membrana de hepatócitos, potencia- lizando, dessa forma, o efeito lipogênico da insulina27. Alguns autores discutem que os mecanismos propostos para os efeitos da ligação dos íons de zinco com a insulina em adipócitos envolvem a habilidade do mineral para regular peróxidos de hidrogênio, ou um efeito iônico não diretamente relacionado, mas complementar com a ação de íons de vanádio54. Respostas benéficas, como a diminuição de glicose plasmática em jejum e a atenuação de hiperinsulinemia, foram observadas após a suplementação com zinco em camundongos geneticamente obesos10. Em ilhotas pancreáticas de coelhos com diabetes induzida, constatou- -se que o surgimento do diabetes mellitus foi seguido por decréscimo no conteúdo de zinco nas células secretoras de insulina à medida que a doença se agravava52. Nos últimos anos, muitos estudos evoluíram para uma compreensão mais aprofundada sobre o papel do zinco nas células β e a. Essa evolução se deve à identificação de mutações no gene ZNT8, as quais constituem fatores de risco para o desenvolvimento do diabetes tipo 2, como descrito primeiramente por Sladek et al.142 e confirmado por vários outros autores, conforme mostrado na metanálise de Jing et al.70. Ao caracterizar o ZNT8 como um transportador de zinco localizado principalmente nas células beta, Chimienti et al.25 permitiram que vários MINERAIS E DIABETES MELLITUS 1211 mecanismos pudessem ser descritos para explicar a relação entre mutações no gene desse transportador e o risco de desenvolvimento do diabetes tipo 2. A superexpressão do gene que codifica para o ZNT8 causa aumento no teor de zinco nas células beta e promove a secreção de insulina estimulada pela glicose em cultura de células, mas, por outro lado, também protege a célula dos mecanismos de apoptose relacionados à depleção de zinco. No entanto, não ocorre a indução dos efeitos tóxicos causados pelo aumento do nível de zinco intracelular25. A expressão de ZNT8 é diminuída pela IL- 1β, que é conhecida por afetar a função das células beta no diabetes tipo 2. Dessa maneira, a exposição a citosinas parece influenciar na produção das proteínas transportadoras de zinco, sugerindo uma interação entre os fluxos de zinco e de substâncias tóxicas na célula beta37. Experimentos delineados para investigar os efeitos do zinco na tolerância à glicose sugerem alguma consequência da deficiência do mineral na resis- tência periférica à insulina. Em um estudo com animais que consumiram dieta deficiente no mineral, foi constatado que a tolerância à curva da gli- cose diminuiu, embora houvesse níveis normais de insulina e de glucagon sanguíneo108. Embora poucos, os estudos clássicos em humanos registraram que a deficiência em zinco tem relação com a intolerância à glicose17. Em função desses achados, surgiram especulações sobre os efeitos da suplementação com esse mineral. Nenhuma alteração foi observada nos níveis de glicose, nem de insulina plasmática em um estudo clínico realizado no Brasil, com indivíduos saudáveis suplementados com zinco14. Da mesma forma, analisando-se a cinética do zinco em pacientes com diabetes tipo 1 e controles submetidos a doses farmacológicas intravenosas de zinco (25 mg), não houve diferenças nos valores de zinco e glicose no soro, porém foi observado decréscimo no cortisol15,16. O modelo de diabetes experimental, induzido com aloxana ou estrepto- zotocina, foi o ponto de partida para as investigações do zinco em relação às alterações teciduais, às enzimas do sistema antioxidante, à excreção urinária e aos mecanismos de absorção. Em um dos primeiros experimentos com ratos diabéticos, observou-se, 24 horas após a administração intravenosa BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES1212 de Zn, redução desse marcador no pâncreas75, como também aumento da concentração de Zn nos rins87. A excreção urinária de zinco em cachorros pancreatomizados foi oito vezes maior após três dias da intervenção cirúrgica. Coelhos desenvolveram hiperzincúria transiente nas primeiras 24 horas após a indução do diabetes, tornando-se permanente depois de 2 a 3 dias156. Outros mecanismos de perda de zinco têm sido descritos na gênese do diabetes, além do aumento na excreção urinária de zinco, por exemplo, há aumento na secreção intestinal de zinco. Fisiologicamente, esse mineral também é perdido pelo suor114. Também tem sido observado aumento da perda de zinco pelo pâncreas, conforme verificado em ratos com reduzida expressão dos genes que codificam para metalotioneínas I e II. Essas proteínas possuem um papel importante para homeostase de zinco165. A presença do diabetes parece causar transtorno na redistribuição te- cidual de zinco, desorganizando os compartimentos biológicos envolvidos no controle homeostático. Isso pode ser sugerido com base em experimento com ratos, os quais, após dez dias de administração do agente diabetogênico, apresentaram aumento nos teores de zinco hepático (29%), renal (15%) e plasmático (20%). Além disso, foram registradas concentrações elevadas do mineral ligado à metalotioneína nos rins e no fígado. O tratamento diário com insulina fez a concentração de zinco nos tecidos retornar ao normal42.Há dados preocupantes no que diz respeito a um possível efeito tóxico em decorrência do acúmulo de concentrações elevadas de zinco nos rins e no fígado, concomitantemente com o aumento de metalotioneína. Tal fato foi observado em períodos crônicos, nos quais essas concentrações aumentaram linearmente, atingindo, no final do experimento, valores 23 vezes maiores que os basais41. A absorção intestinal do mineral parece não ser diminuída com o diabetes, sendo mais plausível sugerir adaptação fisiológica à doen- ça. Em ratos diabéticos, foi demonstrado que a absorção aparente de zinco aumentou três vezes mais que nos controles, havendo também indícios de hiperplasia do trato gastrintestinal28. Sabe-se que os tecidos oculares possuem considerável teor de zinco e que alterações morfológicas de retina já foram comprovadas em ratos submetidos MINERAIS E DIABETES MELLITUS 1213 à deficiência grave do mineral. Na retina e na coroide de camundongos diabé- ticos, foi observado decréscimo significativo nas concentrações de zinco80,168. A avaliação nutricional relativa ao mineral em pacientes com diabetes tipos 1 e 2 é realizada pelas medidas desse elemento no plasma, no soro e na urina e, em menor proporção, em eritrócitos, leucócitos, plaquetas e células do sistema imunológico. A hiperzincúria pode ser considerada a alteração mais marcante, já sendo definida por alguns autores “um estado de diabetes”62. As concentrações de zinco no soro e no plasma de pacientes diabéticos apresentam comportamento variado, podendo estar altas, baixas ou não diferentes de indivíduos saudáveis19,20,73,112,162. Muitas dessas discrepâncias são atribuídas às diferenças nos protocolos experimentais em relação à seleção de pacientes, ao tempo de doença e ao controle metabólico, entre outros fatores. Também sabe-se que o valor plas- mático de zinco como único parâmetro de avaliação não é recomendado, pelos vários fatores que podem influenciar essa medida, como as variações circadianas que propiciam oscilações em até 40% das concentrações plas- máticas do mineral em um período de 24 horas74. Especulações sobre o agravamento do estado nutricional relativo ao zinco em pacientes com diabetes mellitus são fundamentadas para estudos que mostram correlação negativa entre a concentração do mineral no soro e tempo de duração da doença97,111. Baixas concentrações de zinco em linfócitos, granulócitos e plaquetas também foram verificadas em pacientes diabéticos105,125,167. A timulina, um hormônio importante para a maturação e a diferenciação de linfócitos T, é considerada um biomarcador da atividade biológica do zinco, e, em situa- ção de concentrações limítrofes desse elemento em tecidos humanos, esse hormônio apresenta-se com atividade reduzida115. Esse aspecto é de grande importância, uma vez que os pacientes diabéticos geralmente apresentam alterações imunológicas. Em trabalho que avaliou 15 jovens com diabetes tipo 1, foram verificados baixos valores de zinco no plasma e redução da timulina ativa desses pacientes99. Em pacientes com diabetes tipos 1 e 2, a hiperzincúria frequentemente é correlacionada com a glicosúria e com o controle metabólico19,62,75,111. BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES1214 Deve-se estar atento a esses achados sobre o estado nutricional relativo ao zinco e o tipo de diabetes. O diabetes tipo 2 geralmente está associado a uma redução na concentração de zinco no plasma/soro, enquanto no diabetes tipo 1 essa concentração encontra-se mais elevada2,19,79,129,172. A explicação para esses níveis elevados de zinco, observados em estudos com modelos animais de diabetes tipo 1, deve-se à destruição das células pancreáticas por substâncias diabetogênicas, como a aloxana ou estreptozotocina (STZ), causando a liberação do zinco armazenado em tais células60. A interpretação dos elevados níveis plasmáticos de zinco em pessoas com diabetes, apesar da hiperzincúria, não é tão simples, uma vez que as concentrações plasmáticas de zinco podem ser dependentes do tempo de doença. Esse aumento de zinco no plasma é observado no início da diabetes tipo 1, quando ocorre a destruição das células beta, e essa concentração de zinco vai diminuindo quando a hiperzincúria supera a liberação de zinco pelas células beta. Essa hipótese é reforçada pela constatação de uma correlação negativa entre a duração do diabetes tipo 1 e a concentração de zinco no plasma/soro19,112. Em estudo realizado no estado de São Paulo, em uma colônia de férias com crianças diabéticas, foi possível, com nove dias de assistência clínica, nutricional e educativa, reverter significativamente os altos valores de excreção urinária de zinco108. Como os valores plasmáticos do mineral nesses pacientes, em geral, apresentam-se normais diante de um quadro de hiperzincúria crônica, alguns autores especulam que a condição de diabetes poderia gerar um mecanismo de hiperabsorção intestinal compensatória para o mineral97. Entretanto, isso foi contestado ao se avaliar a absorção de Zn em indivíduos com diabetes tipo 1 bem controlados (HbA1c = 7,8%)75. Houve indícios de tendência de menor absorção nesses indivíduos, a qual foi expressa por 30,6% contra 42,6% dos controles, e hiperzincúria duas vezes maior em relação aos controles73. Os questionamentos de uma depleção intracelular crônica de zinco em pacientes com diabetes mellitus, independentemente do controle metabó- lico da doença, somam-se a outros que alertam para a vigilância do estado nutricional relativo a esse mineral nesses pacientes. No contexto das variações genéticas, diversas pesquisas têm avançado para a compreensão da atividade biológica do zinco. Associado a isso, tem se MINERAIS E DIABETES MELLITUS 1215 buscado esse entendimento em estudos envolvendo pacientes com doenças crônicas não transmissíveis, como a diabetes mellitus. Variações genéticas nos genes que codificam para as enzimas antioxidan- tes SOD, CAT e GPX podem prejudicar a regulação da sua atividade e assim alterarem a remoção das EROs, aumentando o risco de desenvolvimento das complicações diabéticas48. Nesse sentido, a avaliação e regulação redox de eventos metabólicos, como na diabetes, se tornaram paradigmas para desvendar a participação das enzimas antioxidantes, como a SOD, nesse sistema. Embora a reação catalisadora pareça ser a mesma para todas as isoformas de SOD (dismuta- ção do radical superóxido em peróxido de hidrogênio), estas diferem pela especificidade ao substrato e pela localização. A presença de polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) nos genes que codificam as superoxidos dismutases pode influenciar no sistema de defesa antioxidante do organismo humano. Alguns polimorfismos foram identi- ficados no gene da SOD1 (localizado no cromossomo 21, região 21q22.11), porém o mais estudado na diabetes mellitus é o SNP A35C (rs2234694). Neste SNP há uma substituição da adenina por uma citosina na posição 3547. As informações referentes a esse polimorfismo são escassas. No entanto, tem-se buscado o entendimento da consequência funcional da presença desse SNP, conforme observado por Flekac et al.47 e Ghattas e Abo-Elmatty50. Esses auto- res mostraram que a presença do SNP A35C resultou na redução da atividade da SOD1 em pacientes com DM2 quando comparados aos controles. Em outro estudo realizado em pacientes com nefropatia diabética, observou-se associação entre a presença do SNP A35C e o avanço do estágio da doença106. Suplementação com zinco Os efeitos benéficos da suplementação com zinco, em curto e longo prazo, para pacientes com diabetes, ainda permanecem divergentes. As hipóteses alternam-se por razões que consideram a glicação das proteínas e as perdas endógenas de zinco como processos suscetíveis à intervenção dietética de zinco. Por outro lado, o grande alvo também tem sido a expectativa quanto BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES1216 à melhorano controle metabólico do diabetes, bem como no retardo ou na atenuação das complicações da doença129,134. Limitações na interpretação desses estudos são caracterizadas principalmente pela dificuldade de se esta- belecer parâmetros fidedignos para estimativa dos estoques e da cinética do zinco corpóreo15,16,49,102. Mesmo utilizando-se de metodologia com marcação isotópica do mineral, resultados obtidos em pacientes com diabetes tipo 2 não esclareceram as trocas de zinco nos sítios permutáveis120. O tratamento com zinco poderia ser útil para melhorar o sistema imu- nológico dos pacientes, visando ao aumento no percentual das células CD4 e nas concentrações de timulina circulante72,99, bem como para melhora do estado antioxidante em pacientes com complicações associadas44. Em geral, os estudos verificaram poucas alterações quanto aos valores plasmáticos do mineral, sendo esses resultados associados à absorção e aos mecanismos de excreção urinária110. É notável a escassez de dados que refiram o efeito da suplementação com zinco considerando a reserva intracelular, como o eritrócito. Percebe-se heterogeneidade nas quantidades de suplementos ad- ministradas, algumas delas consideradas tóxicas30, se, atualmente, interpretadas dentro dos limites máximos estabelecidos pela National Academy of Sciences65. Recentemente, um trabalho realizado com vinte crianças e adolescentes com diabetes tipo 1, na cidade de Natal (RN), evidenciou que a suplemen- tação com zinco quelado, em doses controladas, de acordo com a idade dos participantes, favoreceu o aumento dos níveis eritrocitários do mineral na maioria dos pacientes, e, por outro lado, diminuiu as concentrações plas- máticas altas observadas antes da suplementação. O uso da suplementação não corrigiu a alta zincúria. Quanto às variáveis do controle metabólico, foi constatado um aumento discreto, porém significativo, das concentrações de hemoglobina glicada após o suplemento113,116. Em outro estudo com adultos que ingeriram 50 mg de zinco durante 28 dias, também foi registrado aumento de hemoglobina glicada30. Convém ressaltar que, nos protocolos experimentais definidos com suplementação de zinco, é importante atentar para o fato de que o suplemento não deve pre- judicar ou interferir no metabolismo da glicose ou no tratamento primário desses pacientes. Contextualizando os diferentes enfoques dessa questão, MINERAIS E DIABETES MELLITUS 1217 acredita-se que experimentos que resultem na normalização da hiperzin- cúria desses pacientes poderiam ser o indicativo de concomitante correção de distúrbios de zinco em diferentes sítios metabólicos. Outro aspecto importante a ser considerado refere-se ao papel do zinco na prevenção do diabetes mellitus. Em animais experimentais, foi constatado que o zinco pode ser efetivo na prevenção do início do diabetes mellitus, por proteger as células pancreáticas contra a destruição158. A redução da glicemia e a elevação dos teores de zinco no pâncreas também foram observadas em camundongos suplementados com o mineral138. Estudos de suplementação com zinco realizados em humanos mostraram que esta foi menos favorável em pacientes com diabetes tipo 129,135 que naque- les com diabetes tipo 2. Os efeitos dessa suplementação foram os seguintes: diminuição no índice de resistência à insulina, redução da concentração de insulina91 e de hemoglobina glicada4. Porém, há a necessidade de considerar os fatores de risco e controlar os parâmetros glicêmicos e de zinco, quando é utilizada a suplementação com esse elemento. Além dos parâmetros glicêmicos, as complicações do diabetes também podem ser influenciadas pelo zinco. Esse micronutriente melhorou as al- terações oxidativas na retina de ratos com diabetes tipo 1 na fase inicial da doença100, bem como reduziu o estresse oxidativo em pacientes diabéticos tipo 1 com retinopatia44. Estudos com humanos e animais têm evidenciado que o zinco possui um efeito protetor sobre a cardiomiopatia, provavelmente por indução de metalotioneínas. Essa suposição se deve ao efeito cardioprotetor observado em camundongos com superexpressão de metalotioneínas no músculo cardíaco, uma vez que esse efeito pode ser mediado pela capacidade antioxidante das metalotioneínas82,144,164. Em relação à neuropatia diabética, os efeitos positivos da suplementação com zinco estão associados à melhora da velocidade de condução nervosa57. Enfim, a suplementação com zinco pode apresentar efeitos benéficos em diferentes situações de doenças em crianças, adultos ou idosos. Nos pacientes com diabetes, em especial, constatam-se efeitos diversificados e controversos. Os resultados dessas pesquisas podem favorecer programas que envolvam BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES1218 suplementação com zinco como conduta nutricional na prevenção da defi- ciência nesse mineral em populações de risco. COBRE O papel do cobre na homeostase da glicose tem sido pouco investigado, no entanto, alguns estudos com modelos animais e humanos sugerem que a dimi- nuição da tolerância à glicose pode ser secundária à deficiência em cobre45,76. O aumento do pico glicêmico e da resistência à insulina, observados em ratos deficientes no mineral, submetidos a sobrecarga oral de glicose121, foram atenuados em outro experimento que introduziu a suplementação de cobre, demonstrando também que este teve um efeito somatório ao da insulina quanto à incorporação de glicose no adipócito46. As principais alterações de cobre identificadas nos estudos com animais diabéticos referem-se ao acúmulo tecidual do mineral, por meio da ligação cobre-metalotioneína, sobretudo nos rins e no fígado, e às alterações na síntese de colágeno e elastina41,60,161. Especulações foram feitas porque o aumento da concentração de cobre nos rins dos ratos diabéticos poderia levar à formação de compostos de alto peso molecular e, consequentemente, desencadear alterações renais41. Estudos realizados com humanos têm demonstrado que pacientes com diabetes, independente do controle glicêmico, apresentam concentrações de cobre no plasma elevadas, sendo ainda maior naqueles com diabetes tipo 111, 132,171,173. Alterações no metabolismo do cobre têm sido propostas como um im- portante contribuinte para a progressão das complicações cardiovasculares relacionadas ao diabetes, inclusive a cardiomiopatia diabética. Elevados níveis de cobre sérico são encontrados em pacientes com diabetes, e os níveis mais elevados são encontrados em pacientes com complicações microvasculares e hipertensão88. Corroborando com esse estudo, pesquisadores verificaram que pacientes com diabetes que apresentavam complicações como retinopatia, hipertensão MINERAIS E DIABETES MELLITUS 1219 ou complicações vasculares tinham concentrações de cobre plasmáticas ainda maiores. Esse aumento foi 50% maior nos pacientes que apresentavam as três complicações associadas. Somando-se a isso, aumento na atividade da ceruloplasmina foi observado nos pacientes com diabetes quando compa- rados a indivíduos sem a doença162. A hiperglicemia pode prejudicar a ligação entre o cobre e as proteínas ceruloplasmina e albumina (as principais proteínas carreadoras de cobre no plasma), resultando em aumento dos níveis de cobre na matriz extracelular7,68. As proteínas glicadas também podem ter uma maior afinidade pelo cobre36,35. Assim, a abundância de cobre na matriz extracelular é considerada um fator para ativar o sistema de oxidorredução, levando ao aumento na produção de espécies reativas e, consequentemente, elevando o estresse oxidativo e a fibrose169. Por outro lado, não se pode desconsiderar a participação do cobre na estrutura da enzima superóxido dismutase (CuSOD), cuja ação é dismutar o ânion superóxido, transformando-o em peróxido de hidrogênio, o qual será posteriormente transformado em água por ação de outras enzimas antioxidantes (Glutationaperoxidase e catalase)160,171. Considerando a participação da hiperglicemia na glicação de proteínas, algumas associações já foram feitas envolvendo o cobre, como a correlação positiva entre a concentração de cobre circulante e o percentual de hemo- globina glicada (HbA1c)79,85,113. Nesse sentido, pesquisadores têm discutido sobre a influência da glicação proteica na concentração plasmática de cobre, pois o mau controle metabólico de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 foi associado a maiores concentrações de cobre plasmático, bem como ao aumento da atividade da CuSOD85,113. As alterações do sistema antioxidante no diabetes já se tornaram condi- ção conhecida95,150,161; somado a isso, distúrbios funcionais de cobre podem agravar a situação, sobretudo se sua função como componente estrutural da enzima antioxidante Cu-Zn superóxido dismutase (Cu-Zn SOD) estiver em risco51,116. A indução experimental do diabetes em ratos provocou, no tecido cardía- co, aumento de catalase, glutationa-S-transferase, Cu-Zn SOD e manganês superóxido dismutase (Mn-SOD); e no fígado, aumento de glutationa-S- BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES1220 -transferase e glicose-6-fosfato desidrogenase. Ao se isolar o fator diabetes e avaliar somente a deficiência em cobre, observou-se diminuição das con- centrações de Cu-Zn SOD e Mn-SOD no tecido cardíaco94. Em pacientes e gestantes diabéticas, verificam-se reduzida concentração de Cu-Zn SOD em eritrócitos105,159. Nos estudos de diabetes, outra enzima cobre dependente, a lisiloxidase, tem apresentado alterações que comprometem a estrutura de vasos sanguí- neos. Nos pulmões de ratos diabéticos, observou-se elevação da enzima na ordem de 2 a 3 vezes, sugerindo aumento na síntese de colágeno e elastina, o que consideravelmente pode contribuir para as alterações funcionais nesses orgãos89. Esses resultados corroboram com os de Chang et al.22, que também verificaram, em ratos diabéticos, aumento das ligações cruzadas intra e inter- moleculares no colágeno tipo I. Se isso interferir na degradação do colágeno pela colagenase, pode desencadear a esclerose da camada íntima das artérias e o espessamento da membrana basal dos capilares. O agravamento desse quadro pode causar, em parte, as complicações microvasculares presentes no diabetes mellitus. A interação com outros elementos também pode influenciar na concen- tração de cobre circulante. O status de cobre é inversamente proporcional ao de zinco162. Mecanismos sugerem que esses dois minerais competem pela mesma proteína transportadora, além disso, o mau controle metabólico (avaliado pelo aumento do percentual de HbA1c) está associado ao aumen- to da razão de cobre/zinco no soro85,113. Outro mineral que parece exercer repercussão na concentração de cobre na doença diabetes é o vanádio. A suplementação com esse elemento resultou na redução da concentração de cobre no pâncreas de ratos diabéticos78. Por outro lado, o cobre também tem sido estudado quanto a possíveis efei- tos na proteção nas células β do pâncreas. Rivillas-Acevedo et al.123 verificaram que íons de cobre exercem importante efeito na agregação de polipeptídeo ami- loide nas ilhotas de Langerhans, resultante da produção de radicais livres, em pacientes com diabetes tipo 2. Embora esse mecanismo não esteja totalmente elucidado, sugere-se que o cobre atue nessas células, comprometendo a agre- gação de polipeptídios amiloides e assim, atrasando a formação da fibrilação. MINERAIS E DIABETES MELLITUS 1221 Contudo, o desequilíbrio no metabolismo de cobre no diabetes pode contribuir para patogênese da doença e progressão das complicações. Isso porque aumenta a suscetibilidade de ocorrer danos oxidativo nos tecidos. O aumento da concentração de cobre, associada à diminuição de outros elementos, estão associados ao aumento da glicação proteica160. Embora os achados em relação aos parâmetros sanguíneos de cobre em pacientes com diabetes tipos 1 e 2 sejam diversificados, na maioria dos estu- dos o teor de cobre circulante em células sanguíneas foi elevado, o que não implica um estado nutricional adequado32,66,161,171,172,174. Pelo contrário, esse aumento pode ser prejudicial tanto no aspecto de acúmulo desse mineral nos tecidos quanto pelo seu envolvimento na formação de espécies reativas29,174. No Brasil, dispomos de alguns dados em crianças e adolescentes com diabetes tipo 1, provenientes de estudos nas cidades de São Paulo e Natal. No primeiro, os valores de cobre no soro foram normais112; no segundo, foi observado maiores concentrações nos pacientes quando comparados aos controles, que, embora não significativas, persistiram ao serem reavaliadas no intervalo de quatro meses134. Concentrações elevadas de cobre e cerulo- plasmina no soro de pacientes diabéticos foram encontradas em associação com a aterosclerose, e, algumas vezes, mais acentuadas em idosos104. Nesse aspecto, é pertinente acrescentar a possível influência do excesso de cobre na indução da oxidação das lipoproteínas de pacientes diabéticos, já cons- tatada em experimentos in vitro56,174, contribuindo para o surgimento ou agravamento das complicações vasculares do diabetes. O cobre sérico elevado é considerado fator de risco independente para enfermidade coronariana aterosclerótica. Em estudo prospectivo com homens finlandeses (n = 126), foi observado que o aumento de espessura média nas artérias carótidas estava associado com a cupremia e elevados valores de LDL-c131. O controle metabólico não satisfatório em pacientes com diabetes tipo 1 também tem sido associado com a tendência de aumento no cobre plas- mático139. Pedrosa e Cozzolino110 constataram, em crianças e adolescentes com diabetes tipo 1, na cidade de São Paulo, indício de correlação positiva entre BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES1222 o cobre plasmático e a hemoglobina glicada, como também com a glicemia, o que não se observou no grupo controle. Os distúrbios de cobre observados em pacientes com diabetes mellitus parecem exercer paralelismo considerável com o zinco em relação à homeos- tase glicêmica e à circulação, tendo como diferencial o comportamento de provável acúmulo tecidual e plasmático, cujas consequências, conforme já discutidas, são danosas por se relacionarem com o desencadeamento das complicações cardiovasculares em pacientes diabéticos. VANÁDIO O vanádio é um metal com atividade antidiabética sob investigação desde 1980, quando seu efeito insulinomimético foi demonstrado em adipócitos isolados34. O primeiro relato do uso de vanádio no tratamento do diabetes data de 1899, quando o uso de vanadato de sódio mostrou-se eficiente para o tratamento de alguns pacientes. Mais de um século depois, as pesquisas ainda procuram validar a eficiência desse composto no tratamento do dia- betes18. Além disso, muitos estudos procuram encontrar a melhor forma farmacêutica desse elemento e sua melhor administração para o tratamento do diabetes128, mas muitos deles ainda são realizados somente com modelos animais, e os realizados com seres humanos são questionados por diversos fatores de confusão143. Nos estudos com modelos animais, o vanádio apresenta efeitos miméticos aos da insulina na correção das anormalidades do metabolismo de carboi- dratos e lipídios, e na expressão de genes e proteínas128,146. Esses efeitos ocor- reriam pela habilidade dos compostos de vanádio em estimular a captação de glicose, promover a síntese de glicogênio e lipídio nos tecidos muscular, adiposo e hepático; inibir a gliconeogênese e a atividade das enzimas fos- foenol piruvato carboxiquinase e glicose-6-fosfatase no fígado e nos rins124. No entanto, alguns pesquisadores alegam que muitos desses efeitos podem ser atribuídos à reversão das alterações iniciadas pela hiperglicemia – e a ação redutora dos níveis de glicose é dependente da presença de insulina –, MINERAIS E DIABETESMELLITUS 1223 demonstrando que esse composto não age independentemente, mas melhora os efeitos da insulina circulante. Também é apontado como crítica, a falta de dados com animais controle, sem diabetes, o que poderia demonstrar se há, de fato, ação no metabolismo de carboidratos e lipídios, ou se esse efeito é confundido pela presença da hiperglicemia18. Em estudo recente de Kroaniak et al.78, os efeito insulinomiméticos de sais de vanádio foram mais vez demonstrados, pois estimularam o transporte e oxidação de glicose nos adipócitos, o aumento da síntese de glicogênio e inibiram a gliconeogênese em ratos. Esses efeitos metabólicos do vanádio também são atribuídos à sua capa- cidade de inibir a tirosina fosfatase e a ativação de vários componentes-chave da via de sinalização de insulina, que incluem as proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAPKs): quinases reguladas por sinal extracelular (ERK 1 e 2) e a p38MAPK, e a fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-K)/proteína quinase B (PKB)98. O mecanismo de ação do vanádio ainda é pouco conhecido, porém, existem três concepções da ação antidiabética desse elemento in vitro, embora não expliquem todos os possíveis aspectos de sua ação ligada à insulina, conforme observado a seguir: • Mecanismo relacionado à ativação da subunidade β do receptor de insulina (IRS) pelos íons vanadato e óxidos de vanádio. Esse mecanis- mo difere do mediado pela insulina apenas pelo fato de os resíduos de tirosina estarem sujeitos a fosforilação43,55,136. A insulina também estimula a fosforilação dos resíduos de serina e treonina, localizadas na subunidade β. Além disso, o vanádio aumenta o número de re- ceptores IRS e inibe a degradação dos complexos ligante-receptor nos lisossomos de vários tipos de células. • Mecanismo relacionado à ativação da membrana tirosina-quinase (membrana PTK) pelos íons vanádio e vanadato. Essa membrana consiste em uma proteína não glicosilada de 55 kDa, localizada na membrana plasmática, que não faz parte do receptor de insulina39,136. A membrana PTK estimula a 3-fosfatidilinositol quinase (PI-3K), in- dependentemente da ativação do receptor tirosina-quinase, enquanto BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES1224 a ativação com íons vanádio facilita a captação de glicose e inibe a lipólise, e a ativação com íons vanadato melhora o metabolismo da glicose e lipídios. • Mecanismo relacionado à ativação da tirosina-quinase no citosol (Cyt PTK). Essa ativação independe do receptor IRS pelo fato de os íons vanadato, na presença de CO2+ e Mn2+, diminuírem a resistência à insu- lina, que, consequentemente, intensificam a oxidação da glicose. Essas ações contribuem para mudanças de pH celular, regulação da concen- tração de íons Ca2+ e ativação das proteínas MAP. Essa via alternativa de transdução de sinal indica que o vanádio aumenta a sensibilidade das células à insulina, aumentando, assim, a eficácia da sua ação39,53,136. A suplementação com vanádio de sódio em modelo animal, em con- dições normais, reduziu a concentração de glicose. Em animais diabéticos suplementados com sais inorgânicos de vanádio foi associada a alguns efei- tos secundários como desconforto gastrintestinal e diminuição do ganho de peso corporal. Além disso, alguns efeitos tóxicos ao fígado e rins foram relatados com o uso de sais de vanádio. Compostos de vanádio orgânicos foram mais seguros do que os sais inorgânicos e não foi relatado desconforto gastrintestinal, hepática ou toxicidade renal com seu uso147. Na esfera das pesquisas com seres humanos, uma revisão sobre estudos de suplementação com vanádio em diabéticos revelou uma preocupação dos pesquisadores com a adoção dessa terapia para esses pacientes. Os autores observaram que não há dados suficientes que comprovem a eficiência do tratamento em seres humanos, além de haver o risco de efeitos colaterais com a terapia. Recomendam que esse procedimento não seja adotado até que um estudo muito bem desenhado e dirigido, com grande número de participantes, seja realizado143. Por todos esses achados, Thompson e Orvig157 concluem, em sua revisão, que o uso de compostos de vanádio para o tratamento do diabetes é enigmá- tico; o potencial terapêutico existe, mas os mecanismos e, principalmente, as formas corretas de administração e a dosagem ainda não estão elucidados. Portanto, apesar das observações promissoras, a terapia com vanádio ainda MINERAIS E DIABETES MELLITUS 1225 terá um longo caminho de pesquisas até que sua eficiência seja comprovada, e possa, então, ser recomendada a esses pacientes. Além desses aspectos, Kroåniak et al.78 observaram que a suplementação com vanádio foi eficaz na melhora da concentração de zinco no pâncreas de ratos, sem influenciar a concentração de outros elementos avaliados. Verificou-se que a suplementação também estimulou a atividade da adeni- lato-ciclase, da fosfolipase C e da fosfolipase A2, resultando no aumento da concentração dos transmissores secundários, tais como cAMP, IP3, DAG e ácido araquidônico. É sugerido que esses mecanismos participam também na elevação da concentração de zinco no pâncreas. Todos os efeitos associados com a atividade antidiabética do vanádio não são apenas a respeito da sua ação como insulinomimético, mas também como um fator relacionado ao au- mento da concentração de zinco especialmente para a proteção do pâncreas. SELÊNIO Durante as últimas décadas, uma grande quantidade de pesquisas tem sido realizada sobre o metabolismo e a importância do selênio na nutrição humana. Recentemente, tem sido proposto que o selênio pode afetar o metabolismo de carboidratos. Nesse sentido, alguns estudos estão tentando esclarecer a relação entre o uso de suplementação com selênio e o diabetes. Apesar de alguns resultados promissores em pesquisas realizadas com mo- delos animais, os conduzidos com seres humanos mostram-se controversos. Os únicos pontos de concordância entre os pesquisadores são com relação à cautela sobre a suplementação indiscriminada, uma vez que o selênio pode ser tóxico, e sobre a recomendação de mais estudos que possam comprovar a eficácia do mineral, ou seja, os benefícios que pode apresentar para os pacientes diabéticos. Stapleton148 em sua revisão sobre o uso de suplementação com selênio em ratos e camundongos (em todas as pesquisas com animais o diabetes foi induzido por estreptozotocina), observou que, em diversos estudos, o uso de selenato poderia ser útil como um mimetizador da função da insulina BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES1226 nesses animais, pois houve redução da glicemia. Além disso, pôde concluir que também foram observados efeitos de estimulação da glicólise, da síntese de ácidos graxos e, em alguns estudos, também a síntese de glicogênio. No entanto, apesar das evidências encontradas, sugere que mais pesquisas sejam realizadas para que o efeito do selenato no metabolismo e captação da glicose seja claramente entendido, e para que não ocorram problemas relacionados ao potencial tóxico dos compostos do mineral. Estudos in vitro e in vivo têm verificado redução da HbA 1C e da glicose como efeito antidiabético do selênio após administração de altas concen- trações deste elemento. Sendo estas consideradas tóxicas para humanos, conforme enfatizado pelos autores desses estudos149,101. Em um estudo realizado com ratos da linhagem NOD (non-obese diabetic; considerados um bom modelo para o estudo do diabetes e suas complica- ções), Hwang et al.64 constataram que a suplementação com selênio diminuiu a glicose sérica e melhorou os parâmetros bioquímicos associados com dano hepático e com o metabolismo lipídico nos animais. Os resultados que obti- veram trazem indícios de que, no futuro, o selênio possa ser utilizado como terapia para reduzir ou prevenir a incidência das complicações diabéticas. O mineral, portanto, não seria utilizado apenas como ummimetizador da ação da insulina, mas também como uma forma de alívio da doença pela modulação do estresse oxidativo no retículo endoplasmático e por meio dos mecanismos de sinalização da insulina. Os estudos conduzidos com seres humanos que relacionam selênio e diabetes ainda são poucos e os resultados são controversos. Em uma pesquisa realizada em Singapura, com 126 homens diabéticos não insulinodependen- tes, não foi encontrada relação entre o estado nutricional relativo ao selênio e a incidência ou prevalência do diabetes63. Em outro estudo, foi observado que os valores de selênio em unhas de pacientes diabéticos eram menores do que os controles não diabéticos119. No entanto, em um estudo transversal realizado com mais de 8 mil participantes sobre o estado nutricional relativo ao selênio de pacientes diabéticos, surpreendentemente, foi constatado que havia correlação positiva entre a prevalência da doença e os valores mais altos de selênio encontrados no soro12. Com esses resultados, os pesquisa- MINERAIS E DIABETES MELLITUS 1227 dores concluíram que, para a população do estudo (adultos estadunidenses, com estado nutricional relativo ao selênio adequado), não é recomendável promover a suplementação com o mineral, especialmente para os pacientes diabéticos, até que pesquisas possam comprovar o benefício do mineral na morbidade e mortalidade da doença e a suplementação não deve ser realizada para a prevenção da incidência da doença. Ainda no contexto da participação do selênio sobre o meabolismo da glicose, o estudo SU.VI.MAX (Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals) realizado com a população francesa (n = 3146) mostrou que a suplementação com 100µg de selênio associado com outros antioxidantes (vitamina C – 120 mg; vitamina E – 30 mg; β-caroteno – 6 mg; e zinco – 20 mg) não foi capaz de alterar as concentração de glicose plasmática após os 7,5 anos de intervenção31. Os efeitos antidiabético e insulinomimético atribuídos ao selênio, deve-se a sua capacidade em ativar a proteína Akt e outras quinases envolvidas na cascata de sinalização da insulina, contudo há a limitação de poucos estudos desenvolvidos em humanos149. Por outro lado, estudos de intervenção associaram altas concentrações de selênio plasmático ao desenvolvimento de dislipidemia, hiperglicemia e diabetes tipo 212,151. Levando-se em conta os resultados contraditórios, mais pesquisas são necessárias para que se possa elucidar o metabolismo do selênio nos pacientes diabéticos, e então, decidir sobre a conveniência ou não da suplementação com o mineral. No entanto, as evidências com modelos animais não podem ser descartadas, tendo em vista que, nesses estudos, a suplementação com selênio melhorou a regulação homeostática da glicemia e aumentou a ati- vidade da enzima glutationa peroxidase103. MAGNÉSIO O magnésio desempenha um papel importante no metabolismo dos carboidratos. Esse mineral pode influenciar a liberação e a atividade dos hormônios que auxiliam no controle dos níveis de glicose no sangue77. Ní- BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES1228 veis reduzidos de magnésio no sangue são observados em indivíduos com diabetes tipo 2107. A hipomagnesemia pode agravar a resistência à insulina, condição que, muitas vezes, precede o diabetes. Os rins, possivelmente, per- dem a sua habilidade de reter magnésio durante períodos de hiperglicemia grave. O aumento da excreção de magnésio pela urina pode resultar em níveis sanguíneos de magnésio diminuídos. Nesse sentido, quando ocorre melhora no estado nutricional relativo ao magnésio, a resposta e a ação da insulina são mais eficazes107. Takaya et al.154 discutiram em sua revisão a possível relação entre mag- nésio e insulina. O magnésio desempenha um papel na ação da insulina, e, em seguida, esse hormônio estimula a captação de magnésio pelos tecidos sensíveis à insulina. Concentração de magnésio intracelular reduzida em indivíduos com diabetes tipo 2 pode prejudicar a atividade da tirosina- -quinase, alterando a sensibilidade à insulina. Esse mecanismo se dá pelo controle da atividade do receptor após a ligação com o hormônio em questão. A deficiência de magnésio intracelular pode, portanto, afetar diretamente o aparecimento da resistência à insulina e alterar o acesso da glicose nas células. Embora o papel do magnésio na melhoria da sensibilidade à insulina não tenha sido bem estabelecido, um possível mecanismo desse elemento se deve à sua capacidade de atuar como “bloqueador fisiológico natural dos canais de cálcio”67,166. Durante a depleção de magnésio, ocorre aumento de cálcio intracelular, e esse aumento pode causar um impacto negativo sobre a sensibilidade à insulina em adipócitos e no músculo esquelético, desempenhando, assim, um papel patogênico na síndrome de resistência à insulina122,154. Outro possível mecanismo de resistência à insulina é a interação do mag- nésio com o receptor PPAR-γ – receptor nuclear dos fatores de transcrição. Esse receptor desempenha um papel importante no metabolismo da glicose, dos lipídios e na diferenciação de adipócitos. O magnésio intracelular atua como um cofator na fosforilação do PPAR-γ e no seu coativador, PGC-1a, o qual regula as enzimas que participam da gliconeogênese no fígado, como a glicose-6-fosfatase e fosfoenolpiruvato carboxilase117. Essa ação do mag- nésio como antagonista do cálcio pode ser a principal razão pela qual esse MINERAIS E DIABETES MELLITUS 1229 mineral pode melhorar a sensibilidade à insulina. Porém, são necessárias mais pesquisas para definir com precisão o mecanismo pelo qual o mag- nésio atua na melhora da sensibilidade à insulina. Por causa dessa relação entre o magnésio e a resistência à insulina, estudos na área de saúde pública incentivam o aumento no consumo de grãos integrais, fontes de magnésio, em relação aos produtos refinados93. Hábitos alimentares ocidentais resultam em uma ingestão de magnésio abaixo do recomendado. Aliado a isso, tem se demonstrado uma estreita associação da ingestão de magnésio deficiente com o desenvolvimento do diabetes tipo 286,96,144. Os dados disponíveis sobre o entendimento dos mecanismos responsáveis pela deficiência de magnésio em pacientes com diabetes, bem como a participação desse micronutriente no desenvolvi- mento da resistência à insulina e das complicações do diabetes tipo 2, ainda são controversos. Porém, o aumento na excreção urinária de magnésio, a baixa ingestão e absorção prejudicada desse mineral podem esclarecer os possíveis mecanismos relacionados à deficiência de magnésio em pacientes com diabetes163. Também foi observado um aumento na excreção urinária de magnésio em pacientes com diabetes50,117 e uma correlação inversa entre os níveis de hemoglobina glicada (HbA1) e a concentração de magnésio no plasma, células mononucleares e músculo esquelético140,141. Lima et al.83 avaliaram 27 pacientes com diabetes tipo 2 descompensados metabolicamente e encontraram uma correlação inversa entre os níveis de magnésio intracelular e HbA1. Esse resultado mostrou que, quanto maior a deficiência de magnésio, pior o controle metabólico desses pacientes. Não foi observado aumento na excreção urinária do magnésio, o que reduz a possibi- lidade da deficiência em magnésio ser apenas consequência da hiperglicemia. Há controvérsias sobre a melhora efetiva da suplementação oral com magnésio sobre o perfil metabólico, especialmente sobre o controle glicêmi- co, em pacientes diabéticos tipo 2. Alguns estudos com esses pacientes124,170 encontraram diminuição nos níveis de glicose plasmática, insulina e HbA1c, melhorando, assim, a sensibilidade à insulina, conforme observado pelo modelo de avaliação da homeostase da resistência à insulina (HOMA-IR) BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES1230 e pelo clamp euglicêmico hiperinsulinêmico. Outros estudos não observa- ram esses efeitosao utilizarem a suplementação com magnésio33,38,84. Essas discrepâncias de resultados, provavelmente, devem-se às diferenças de sais de magnésio e doses utilizadas, ao grau de deficiência nesse mineral e ao período de intervenção. FERRO Alguns estudos sugerem que o aumento da concentração de ferro, da resistência à insulina e a hiperglicemia estão relacionados com a elevação do risco de desenvolver diabetes78. Uma possível hipótese para tal relação seria a deposição direta de ferro na célula β pancreática, aumentando as espécies reativas de oxigênio, o que pode prejudicar a secreção de insulina153. Além disso, alterações bioquímicas provenientes do diabetes estão asso- ciadas ao aumento da concentração de ferro no pâncreas. Ratos com diabetes induzida, não tratados com insulina, apresentaram maior concentração de ferro, e a administração de insulina reduziu a concentração desse mineral no pâncreas78. O excesso de ferro sérico e altos níveis de receptores de transfer- rina foram associados ao aumento do risco de desenvolver diabetes tipo 2118. Nesse sentido, o excesso de ferro, também avaliado por meio da ferritina sérica, foi relacionado com o aumento do risco de desenvolver diabetes. Uma vez que a ferritina tem como principal função armazenar ferro, e este por sua vez está envolvido no aumento de espécies reativas, contribuindo no processo de estresse oxidativo. Como já descrito anteriormente, o estreses oxidativo é fator chave em diversos eventos no diabetes, como resistência à insulina e alterações nas funções das células β pancreáticas8. A ferritina, quando em elevadas concentrações, pode afetar a homeostase da glicose, o que leva à resistência à insulina e alterações inflamatórias, como o aumento da concentração de proteína C-reativa3. Outra coorte realizada na Espanha, composta por homens e mulheres, com idade acima de 25 anos, também mostrou correlação positiva entre o aumento de ferritina sérica e aumento do risco de desenvolver diabetes do tipo 2130. MINERAIS E DIABETES MELLITUS 1231 Resultados semelhantes foram encontrados na população asiática. Jung et al.71 ao avaliarem mais de 2.000 homens chineses verificaram associação entre elevadas concentrações de ferritina sérica com aumento do risco de desenvolver diabetes tipo 2. Shi et al.137 mostraram que elevados estoques de ferro, também mensurados pela ferritina sérica, foram associados ao risco aumentado de hiperglicemia na população chinesa. Contudo a literatura ainda é controversa para definir se o ferro, isolada- mente, é responsável por aumentar o risco de diabetes. Sun et al.152 afirmam que o estoque elevado de ferro corporal é um fator de risco para o desen- volvimento de diabetes, tanto na população ocidental quanto na asiática. Por outro lado, Targher et al.155 ressaltam que o excesso de ferro por si só não é preditor de diabetes, mas que essa relação foi observada nos indivíduos que apresentavam concentrações glicose de jejum, γ-glutamiltransferase e gordura hepática aumentadas. Sendo que tal associação pode ser explicada por alguns fatores subjacentes, como aumento do estresse oxidativo, da resistência à insulina e da esteatose hepática. CONSIDERAÇÕES FINAIS O diabetes mellitus está associado com o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio e com a redução das defesas antioxidantes, o que pode levar ao estresse oxidativo, que, por sua vez, tem papel na manifestação das complicações diabéticas. O controle glicêmico adequado é a maneira mais eficiente de prevenir ou reduzir as complicações da doença. Os micronutrien- tes antioxidantes podem fazer parte da terapia adjunta nesses pacientes, uma vez que alguns minerais e vitaminas participam indiretamente na redução do estresse oxidativo em diabéticos pela melhora no controle glicêmico e/ou por sua ação antioxidante. Além disso, alguns desses micronutrientes pos- suem um papel importante na melhora da ação da insulina, reduzindo, desse modo, a sua resistência pelas células. A suplementação com micronutrientes, ainda que mais recomendada nos casos de deficiências, pode complementar as terapias clássicas no tratamento das complicações diabéticas171.
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