TRANSPLANTE HEPÁTICO

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Joëlle Moreira - Turma 05
Hepatologia
TRANSPLANTE HEPÁTICO
INTRODUÇÃO: .
O transplante ortotópico de fígado (THO) é uma opção rotineira para o tratamento de diversas doenças. Hoje em dia, com a evolução da técnica cirúrgica, a experiência dos cirurgiões e a terapia imunossupressora, o transplantes hepático oferece uma sobrevida > 90% em 1 ano, 95-90% em 5 anos e 60% em 10 anos. 
O Brasil está em 7o lugar dentre as nações com maior número de transplantes de fígado realizados.
INDICAÇÕES: .
O paciente candidato ao transplante deve ter uma doença hepática avançada, progressiva e irreversível. Deve ter uma qualidade de vida comprometida pela hepatopatia, com expectativa de vida inferior a um ano.
CRITÉRIOS DE SELEÇÃO: .
O critério de seleção não é dado pela ordem de chegada, mas sim pela gravidade da doença: quanto menor a expectativa de vida, mais rapidamente o indivíduo é alocado para receber o transplante.
O critério atualmente adotado para alocar um paciente na fila do transplante hepático é o escore MELD. Ele se baseia em três variáveis: bilirrubina, INR e creatinina. O paciente adulto pode se inscrito na lista nacional de transplante de fígado quando seu MELD for ≥ 11 
De acordo com as normas legais brasileiras, a solicitação de prioridade para THO ocorre somente nas seguintes situações:
· Insuficiência hepática aguda fulminante
· Não-funcionamento primário do enxerto notificado em até 7 dias após a data do THO
· Trombose da artéria hepática notificada em até 7 dias após a data do THO
· Pacientes anepáticos por trauma
Os portadores de hepatocarcinoma podem receber o transplante se obedecerem aos Critérios de Milão:
· Lesão única ≤5 cm
· Lesões múltiplas (até 3) todas < 3 cm
· Ausência de metástase à distância ou invasão do pedículo vascular hepático 
INDICAÇÕES E CONTRAINDICAÇÕES: .
	Indicações para adultos
	Indicações para crianças
	- Hepatite crônica com cirrose (viral, autoimune, doença de Wilson, hemocromatose, NASH)
- Cirrose alcoólica
- Cirrose biliar primária
- Colangite esclerosante com cirrose
- Cirrose criptogênica
- Trombose de veia hepática (Budd-Chiari)
- Hepatite fulminante
- Adenoma hepático
- Câncer primário do fígado
- Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF)
- Doença de Caroli
- Metástases hepáticas irressecáveis de tumor neuroendócrino com tumor primário ressecado ou indetectável
	Atresia biliar (causa mais comum de transplante hepático em crianças)
- Fibrose hepática congênita
- Doença de Argille
- Doença de Byler
- Deficiência de alfa-1-antitripsina
- Doença de Wilson
- Tirosinemia
- Doença de Crigler-Najjar tipo I
	Contraindicações absolutas
	Contraindicações relativas
	- Colangiocarcinoma
- Doença sistêmica ameaçadora à vida 
- Sepse ativa, não tratada
- Infecção extra-hepatobiliar não controlada
- Doença metastática para o fígado (exceto alguns tumores neuroendócrinos)
- Câncer extra-hepatobiliar
- Aids (contraindicação relativa na atualidade)
- Uso de álcool ou drogas nos últimos seis meses
- Anomalias congênitas incorrigíveis e limitantes
- Doença cardiopulmonar avançada
	- Idade > 70 anos
- Anastomose portocava prévia
- Cirurgia hepatobiliar complexa prévia
- Trombose de veia porta
- Retransplante 
- Transplante de múltiplos órgãos
- Insuficiência renal
- Obesidade
- HIV positivo ainda não em fase SIDA
- Incompatibilidade CMV
TIPOS DE TRANSPLANTE HEPÁTICO: .
· Transplante hepático ortotópico: É a retirada do fígado doente seguida do transplante de um fígado inteiro do doador (doador cadavérico).
· Transplante hepático heterotópico: Refere-se ao transplante de um fígado novo em um outro sítio anatômico, mantendo-se o fígado do receptor. Esta técnica é usada em casos de IHF, quando existe chance de recuperação do fígado doente.
· Transplante de fígado reduzido: É a retirada do fígado doente seguida do transplante de uma parte do fígado do doador (lobo esquerdo ou direito). O doador pode ser cadavérico ou vivo.
Devido a demanda superior a oferta, foram criadas estratégias para minimizar a morte dos pacientes na fila do transplante:
· Transplante intervivos: Essa técnica só é possível em transplantes de órgãos duplos, como os rins. Entretanto, graças a alta capacidade regenerativa do fígado, pode-se retirar um lobo hepático de uma pessoa viva e transplantar no paciente. Nos adultos, faz-se o transplante do lobo direito (maior) e nas crianças, o esquerdo. O doador normalmente é um familiar
A principal desvantagem desse tipo de transplante é a possibilidade de complicações cirúrgicas de retirada no doador. Além disso, o doador precisa ficar 10 semanas afastado do trabalho. Outro problema é o maior risco de complicações biliares e vasculares no receptor.
· Transplante do tipo "Split Liver": Um adulto recebe o transplante do lobo direito e uma criança, o esquerdo. O doador é cadavérico.
· Transplante em dominó: Raramente utilizado. Nesta estratégia, um paciente recebe um transplante e seu próprio fígado é transplantado em outro receptor. Só é possível fazer isso no caso de uma polineuropatia amilóide familiar.
SELEÇÃO DO DOADOR: .
O doador cadavérico deve estar comprovadamente em morte cerebral sem ter evoluído com instabilidade hemodinâmica ou respiratória mal controladas, ou sepse grave. Além disso, deve ter as provas de função hepática adequadas e sorologias para vírus B e C negativas, além do anti-HIV igualmente negativo.
O grupo sanguíneo ABO deve ser compatível, juntamente com o peso dos pacientes.
TÉCNICA CIRÚRGICA: .
A cirurgia de transplante hepático é considerada uma das mais difíceis, exigindo ampla experiência e treinamento do cirurgião. O tempo cirúrgico médio é de 8 horas.
As estrutura hilares e a veia cava, acima e abaixo do fígado, são dissecadas. Os vasos são grampeados e seccionados para permitir remoção do fígado. Durante o implante do novo fígado, deve-se interromper a circulação esplênica e da veia cava, durante o qual uma derivação venovenosa pode ser instalada para prevenir a congestão da metade inferior do corpo. Durante esta fase operatória, o organismo do paciente não conta com a função hepática (fase anepática). O anestesista deve estar preparado para lidar com possíveis complicações nesta fase. 
O líquido de conservação é drenado do enxerto, e as anastomoses começam a ser confeccionadas. Estas últimas são a parte mais complicada da cirurgia e são realizadas na ordem: veia cava supra-hepática, veia cava infra-hepática, veia porta, artéria hepática e sistema biliar. Essas anastomoses são feitas diretamente e são termino-terminais. Um dreno de Kehr deve ser colocado na via biliar.
O cirurgião deve conhecer as variações anatômicas, especialmente as do sistema arterial e do sistema biliar. Estas variações podem tornar a anastomose tecnicamente complicada.
IMUNOSSUPRESSÃO: .
Os objetivos da imunossupressão do paciente transplantado estão relacionados à redução da gravidade e do número de rejeição do enxerto, redução dos efeitos adversos das drogas e minimização dos riscos de infecções oportunistas e de neoplasias.
· Esquemas de imunossupressão primária inicial: Terapia tríplice (ciclosporina, prednisona e azatioprina) ou terapia dupla (tacrolimo e corticóide ou micofenolato mofetil) ou monoterapia (tacrolimo). Os riscos de rejeição e a necessidade de imunossupressão são maiores nos primeiros meses após o THO, por isso as doses das medicações podem ser progressivamente reduzidas ao longo do 1o ano.
· Esquemas de indução da imunossupressão: anticorpos quiméricos e humanizados são utilizados no período intra-operatório e nos primeiros dias do pós-operatório para reduzir a toxicidade renal dos agentes inibidores da calcineurina, reduzir a incidência e a gravidade dos episódios de rejeição celular aguda e diminuir a probabilidade de recorrência da doença hepática de base no período pós THO.
·Tratamento da rejeição: Os corticosteróides são a primeira escolha. Os anticorpos policlonais e monoclonais murinos são empregados no tratamento da rejeição celular aguda resistente a esteróides. O OKT3 é a droga mais utilizada (eficácia de 60-90%). O tacrolimo, associado ou não ao micofenolato mofetil, é utilizado como terapia de resgate para a rejeição celular aguda resistente a esteróides e para a rejeição crônica.
· Esquemas para redução da toxicidade da imunossupressão inicial: micofenolato mofetil e o sirolimo
Interações farmacológicas e efeitos adversos:
· Aumento dos níveis do agente imunossupressor no sangue: uso de bloqueadores de canais de cálcio, antifúngicos triazólicos, antibióticos macrolídeos, metoclopramida, alopurinol, amiodarona, etinilestradiol.
· Redução dos níveis do agente imunossupressor no sangue: Rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital.
COMPLICAÇÕES DO TRANSPLANTE: .
NÃO FUNCIONAMENTO DO ENXERTO: .
Ocorre em 5% dos casos, entre as primeiras 24-48h e está relacionado à conservação inadequada do enxerto, na maioria das vezes decorrente de um tempo esfriamento muito longo (< 20-30h) ou um tempo prolongado de isquemia (complicação hemodinâmica).
Já se pode suspeitar desse fator no ato operatório ⤍ quando não há produção imediata de bile.
COMPLICAÇÕES TÉCNICAS: .
As complicações vasculares são mais comuns nas crianças e podem ser trombose da artéria hepática ou da veia porta. A trombose arterial pode causar febre, elevação das aminotransferases e, eventualmente, isquemia e necrose do enxerto. 
É diagnosticada por métodos de imagem como US-Doppler, angio-RNM ou mesmo arteriografia. O tratamento pode ser feito por trombólise química, angioplastia percutânea ou reanastomose cirúrgica. As complicações biliares estão associadas ao extravasamento de bile pela anastomose. Podem ser diagnosticadas pela colangiografia e tratadas por inserção de stent ou reconstrução cirúrgica.
REJEIÇÃO AGUDA E CRÔNICA: .
Embora a rejeição seja menos comum após um THO, ocorre em até 70% dos casos, sendo geralmente tratável e em < de 5% leva a perda do enxerto.
· Rejeição hiperaguda: causada pela presença de anticorpos pré-formados que levam à trombose e rápida exclusão e perda do enxerto
· Rejeição celular aguda: Mais frequente e comum nas primeiras semanas (5-20 dias), porém pode surgir de imediato ou após anos. Observado em 25-50% dos pacientes.
Pode haver mal-estar, febre baixa, hepatomegalia dolorosa, ⇡transaminases e icterícia. O diagnóstico pode ser confirmado pela biópsia. É caracterizada pela presença de infiltrado heterogêneo composto por linfócitos, monócitos, macrófagos e eosinófilos, por endotelialite da veia centrolobular e por inflamação biliar.
O tratamento é eficaz em 90% dos casos ⤍ pulsoterapia com metilprednisolona 1g/dia (3 dias). Casos não responsivos devem ser resgatados com a imunoglobulina antitimócito (OKT3).
· Rejeição crônica: É um processo insidioso observado em 1-4% dos pacientes. O quadro se assemelha à aterosclerose acelerada, com obliteração de vasos e ductos biliares acompanhada de infiltração de macrófagos espumosos e mínimos processo inflamatório. O paciente apresenta colestase progressiva, seguida pela perda paulatina da função hepática. O aumento da imunossupressão pode não reverter o processo, necessitando do retransplante.
	Infecções oportunistas
Aproximadamente metade dos transplantados desenvolve alguma forma de infecção, muitas vezes de natureza oportunista. No 1o mês pós-operatório, predominam as infecções por agentes nosocomiais, particularmente bactérias ou fungos (Candida e Aspergilus).
Durante o 2o ao 6o mês, predominam as infecções oportunistas. As mais importantes são por citomegalovírus (mais frequente), Pneumocistis carinii, Cryptococcus neoformans, varicela-zoster e herpes vírus. Após 6 meses de THO, o risco depende da função do enxerto e do esquema imunossupressor que está sendo utilizado.
Os pacientes que apresentam função normal do enxerto e estão recebendo doses adequadas de medicações apresentam baixo risco de infecção.
Os agentes antimicrobianos são empregados em muitos centros nas primeiras 24 horas e, a seguir, são suspensos se não houver evidências de infecção ativa. O uso da nistatina por via oral e, em alguns casos, do fluconazol ou da anfotericina é boa estratégia para evitar infecções fúngicas nas primeiras semanas.
Para profilaxia de P. carinii, o uso do trimetoprim/sulfametoxazol durante 4 meses é recomendado, podendo ser substituído por pentamidina em caso de alergia. A necessidade de profilaxia contra CMV varia de acordo com o status sorológico do receptor e do doador. Os receptores com sorologia positiva não precisam de profilaxia, porém aqueles que são soronegativos e receberam enxerto de doador com sorologia positiva apresentam risco aumentado de infecção e devem receber profilaxia com ganciclovir ou equivalente.
TRANSPLANTE NAS HEPATITES B E C:.
HEPATITE B: .
O vírus B possui reservatórios fora do fígado, como os monócitos circulantes e o baço, e sofre acelerada reativação por conta dos imunossupressores utilizados de rotina no transplante hepático. O diagnóstico da recidiva ou reinfeção é estabelecido pelo HBsAg positivo. Estes pacientes costumam ter alta dosagem do DNA viral e HBeAg positivo (alta replicação).
A profilaxia da recidiva/reinfecção pelo vírus B no transplante hepático é obrigatória, e múltiplos estudos demonstraram sua grande eficácia. Um esquema preconizado consiste na HBIG intramuscular com o seguinte protocolo:
· Dose inicial na fase anepática da cirurgia;
· Dose diária na primeira semana pós-transplante;
· Dose mensal nos primeiros seis meses. Os níveis de anti-HBs devem ser monitorados regularmente daí em diante, e toda vez que seu valor cair abaixo de 500 UI/ml, uma dose de HBIG é ministrada.
Drogas antivirais, em conjunto com a HBIG, são recomendadas para os pacientes com DNA viral detectável e/ou HBeAg positivo antes do transplante. As mais utilizadas na atualidade são o tenofovir e o entecavir.
HEPATITE C: .
O diagnóstico da recidiva é feito pela detecção do HCV-RNA no sangue, aliado à presença de alterações histopatológicas na biópsia hepática compatíveis com hepatite viral.
Sempre que possível, antes do transplante, o paciente deve ser tratado com as novas drogas, e se houver recidiva após o procedimento, o tratamento também deverá ser tentado.