Anti-inflamatórios esteroidais

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À semelhança da hipófise, a glândula suprarrenal 
consiste em dois órgãos que sofreram fusão 
durante o desenvolvimento embrionário. O córtex 
suprarrenal externo origina-se do mesoderma, 
enquanto a medula suprarrenal interna deriva de 
células da crista neural. 
✓ O córtex suprarrenal sintetiza e secreta 
hormônios esteroides, que são essenciais 
para o equilíbrio do sal, o metabolismo 
intermediário, e, nas mulheres, para as ações 
androgênicas. 
✓ A medula suprarrenal sintetiza e secreta a 
catecolamina epinefrina, que é importante, 
apesar de não ser essencial, na manutenção 
do tônus simpático. 
Tanto a deficiência quanto o excesso de 
hormônios adrenocorticais podem provocar 
doença nos seres humanos. Os estados de 
deficiência são tratados mediante reposição dos 
hormônios na forma de agentes terapêuticos, 
enquanto os inibidores das enzimas de 
biossíntese adrenocorticais podem ser 
empregados no tratamento do excesso de 
hormônio. 
 
O córtex suprarrenal sintetiza três classes de 
hormônios: mineralocorticoides, glicocorticoides e 
androgênios. 
A zona glomerulosa é responsável pela produção 
de mineralocorticoides e está sob o controle de 
angiotensina II, concentração sanguínea de 
potássio e, em menor grau, de hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH). 
As zonas fasciculada e reticular sintetizam 
glicocorticoides e androgênios, 
respectivamente. Ambas estão sob controle do 
ACTH, que, por sua vez, é regulado por hormônio 
de liberação corticotropina (CRH), vasopressina e 
cortisol. 
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Os efeitos metabólicos do cortisol aumentam a 
disponibilidade de nutrientes, em decorrência da 
elevação dos níveis sanguíneos de glicose, 
aminoácidos e triglicerídeos. 
✓ O cortisol aumenta a glicemia ao antagonizar 
a ação da insulina e promover a 
gliconeogênese em jejum. 
✓ O cortisol aumenta o catabolismo das 
proteínas musculares, resultando em liberação 
de aminoácidos, que podem ser utilizados pelo 
fígado como fontes energéticas para a 
gliconeogênese. 
✓ Ao potencializar a ação do hormônio de 
crescimento sobre os adipócitos, o cortisol 
aumenta a atividade da lipase sensível a 
hormônio e a liberação subsequente de ácidos 
graxos livres (lipólise). 
✓ Os níveis de cortisol aumentam como 
componente da resposta ao estresse induzida 
por ampla variedade de eventos, como 
exercício vigoroso, estresse psicológico, 
traumatismo agudo, cirurgia, medo, infecção 
grave, hipoglicemia e dor. 
✓ Com a elevação da glicemia, os efeitos 
fisiológicos dos glicocorticoides mantêm a 
homeostasia energética durante a resposta ao 
estresse, assegurando, assim, um suprimento 
contínuo de nutrientes aos órgãos críticos, 
como o cérebro. 
✓ O cortisol também apresenta múltiplas ações 
anti-inflamatórias, pois regula negativamente a 
liberação de citocinas das células do sistema 
imune, inibindo o fator nuclear κB (FN-κB); 
essa ação pode constituir importante 
mecanismo para limitar a extensão das 
respostas imunes e regular a resposta 
inflamatória. 
✓ Determinadas citocinas, incluindo IL-1, IL-2, 
IL-6 e TNF-α, podem estimular a liberação 
hipotalâmica de CRH, que estimula a liberação 
de ACTH e cortisol. Essa série de efeitos 
estimuladores e inibitórios cria uma alça de 
retroalimentação, em que as citocinas 
inflamatórias e o cortisol são regulados de 
modo coordenado para controlar as respostas 
imunes e inflamatórias. A regulação local da 
liberação de citocinas é de suma importância 
para o recrutamento e a ativação dos 
leucócitos, e a ruptura desse processo de 
sinalização inibe acentuadamente a função 
imune. 
✓ Os glicocorticoides também bloqueiam a 
síntese de metabólitos do ácido araquidônico 
ao inibir a ação da fosfolipase A2. Os 
metabólitos do ácido araquidônico, como 
tromboxanos, prostaglandinas e leucotrienos, 
medeiam muitas das etapas iniciais da 
inflamação, incluindo permeabilidade vascular, 
agregação plaquetária e vasoconstrição. Por 
meio do bloqueio da produção desses 
metabólitos, os glicocorticoides exercem uma 
infrarregulação significativa da resposta 
inflamatória. 
✓ A supressão da resposta inflamatória mediada 
pelos glicocorticoides também contém 
importantes implicações farmacológicas para 
diversas condições clínicas, como transplante 
de órgãos, artrite reumatoide e asma. 
Em decorrência dos múltiplos efeitos 
anteriormente descritos, os glicocorticoides 
constituem fármacos úteis no tratamento de 
diversas doenças inflamatórias e autoimunes, 
como asma, artrite reumatoide, doença de Crohn, 
poliarterite nodosa, arterite temporal e rejeição 
imune após transplante de órgãos. 
Entretanto, é importante assinalar que a terapia 
farmacológica com glicocorticoides não corrige a 
etiologia da doença subjacente, apenas limita os 
efeitos da inflamação. Por esse motivo, a 
interrupção da terapia crônica com glicocorticoides 
frequentemente resulta no reaparecimento dos 
sintomas inflamatórios, a menos que o distúrbio 
tenha sofrido remissão espontânea ou tenha sido 
tratado por outros meios. 
Logo, anti-inflamatórios esteroidais são fármacos 
que possuem a natureza química dos hormônios 
esteroidais, provocando efeitos semelhantes: 
− Metabolismo; 
− Regulação de eletrólitos; 
− Inflamação; 
− Supressores do Sist. Imunológico. 
 
Figura 1. O eixo imune-suprarrenal. O cortisol exerce efeitos 
imunossupressores profundos. O cortisol inibe a ação de vários 
mediadores da inflamação (eicosanoides, serotonina, fator de 
ativação das plaquetas [PAF], bradicinina). O cortisol também inibe 
a liberação de várias citocinas dos macrófagos, incluindo IL-1α, IL-
1β, IL-6 e TNF-α. Por sua vez, como essas citocinas promovem 
liberação hipotalâmica de CRH e, consequentemente, aumentam os 
níveis séricos de cortisol, foi aventada a hipótese de que o aumento 
do cortisol induzido pelo estresse limita a extensão da resposta 
inflamatória. 
ç
 
Cerca de 90% do cortisol circulante estão ligados 
a proteínas plasmáticas, das quais as mais 
importantes são globulina de ligação dos 
corticosteroides (CBG, também denominada 
transcortina) e albumina. A CBG apresenta alta 
afinidade pelo cortisol, porém baixa capacidade 
global. Apenas as moléculas de cortisol que não 
estão ligadas às proteínas (a denominada fração 
livre) são biodisponíveis, isto é, estão disponíveis 
para sofrer difusão pelas membranas plasmáticas 
para o interior das células. 
O fígado e os rins constituem os principais locais 
de metabolismo periférico do cortisol. Por meio de 
redução e conjugação subsequente com ácido 
glicurônico, o fígado é responsável pela inativação 
do cortisol no plasma. A reação de conjugação 
torna o cortisol mais hidrossolúvel, possibilitando, 
assim, sua excreção renal. 
Após a ligação do cortisol a seu receptor 
citosólico, com formação de um complexo 
hormônio-receptor, o complexo sofre dimerização 
com outro complexo hormônio-receptor e é 
transportado para o núcleo. No caso do cortisol, o 
complexo hormônio-receptor dimerizado liga-se a 
elementos promotores de genes, designados 
como elementos de resposta aos 
glicocorticoides (GRE), que podem intensificar 
ou inibir a expressão de genes específicos. 
O cortisol apresenta efeitos profundos sobre a 
expressão do mRNA; estima-se que cerca de 10% 
de todos os genes humanos contenham GRE. 
Dada a grande quantidade de genes cuja 
expressão é afetada pela ativação de GRE, o 
cortisol exerce ações fisiológicas na maioria dos 
tecidos. De modo geral, essas ações podem ser 
divididas em efeitos metabólicos e efeitos anti-
inflamatórios. 
• Ações anti-inflamatórias e 
imunossupressoras 
Inibem todos os estágios da inflamação: aguda à 
crônica 
− ↓COX-2; 
− ↓migração neutrofílica; 
− ↓ativação de neutrófilos e macrófagos: 
− ↓transcrição de genes de moléculas de 
adesão; 
− ↓IL-2 e de seu receptor: 
− ↓ da ativação de LT auxiliares e expansão 
clonal. 
− Deficiênciada resposta a lesões ou 
infecções; 
1. Interrupção da terapia: 
− Exacerbação do processo patológico em 
tratamento; 
− Insuficiência suprarrenal aguda 
− Terapia prolongada: recuperação pode levar 
semanas, meses ou anos. 
Durante a terapia prolongada com doses 
farmacológicas de glicocorticoides, os níveis 
plasmáticos elevados desses fármacos suprimem 
a liberação de CRH e ACTH, resultando em atrofia 
do córtex suprarrenal. 
A interrupção abrupta da terapia com 
glicocorticoides pode precipitar a insuficiência 
suprarrenal aguda, uma vez que são necessários 
vários meses para a reativação do eixo 
hipotálamo-hipófise-suprarrenal. Mesmo após a 
recuperação da secreção de ACTH, podem ser 
necessários vários outros meses para que o córtex 
suprarrenal comece a secretar o cortisol em níveis 
fisiológicos. 
Além disso, a doença inflamatória subjacente para 
a qual foi instituída a terapia pode sofrer 
agravamento durante esse período, dada a 
desinibição do sistema imune. Por conseguinte, é 
inquestionável o fato de que o tratamento 
crônico com glicocorticoides deve ser, sempre 
que possível, reduzido lentamente, com doses 
gradualmente decrescentes. Essa redução 
gradativa possibilita a recuperação gradual da 
função normal de hipotálamo, adenohipófise e 
córtex suprarrenal, evitando, assim, o 
desenvolvimento de insuficiência suprarrenal e – 
espera-se – evitando também a exacerbação do 
distúrbio inflamatório subjacente. 
2. Uso contínuo de doses 
suprafisiológicas: 
 
− Consequências que resultam em supressão 
do eixo HHSR; 
− Anormalidades hidroeletrolíticas (↓[K+] 
plasma, edema, ↑PA); 
− Hiperglicemia, resistência à insulina e diabetes 
mellitus; 
− Aumento da susceptibilidade à infecção 
(supressão imune); 
− Osteoporose (↓ densidade óssea); pela 
inibição da absorção de cálcio mediada pela 
vitamina D e pela inibição dos osteoclastos. 
− Hiperparatireoidismo secundário e aumento da 
reabsorção óssea; 
− Miopatia (fraqueza dos músculos proximais 
dos membros) pela atrofia seletiva das fibras 
musculares de contração rápida; 
− Distúrbios do comportamento; 
− Catarata: aumentam a pressão intraocular. 
− Parada ou retardo do crescimento, 
principalmente em crianças. 
− Redistribuição da gordura, com perda 
periférica das reservas de tecido adipose e 
obesidade central. Ocorre deposição 
excessiva de gordura na nuca (giba de búfalo) 
e na face (fácies de lua cheia). 
 
Terapia de reposição em pacientes com: 
1. Insuficiência adrenal (doença de Addison): 
destruição do córtex adrenal. 
2. Hiperplasia Adrenal. 
Tratamento anti-inflamatório e 
imunossupressor: 
1. Asma; 
2. Via tópica: eczema, conjuntivite, alergia, 
rinite; 
3. Hipersensibilidade grave (Reação 
alérgica); 
4. Doenças autoimunes (Ex.: Artrite 
reumatoide); 
5. Transplante. 
6. Maturação pulmonar 
 
 Insuficiência Suprarrenal Primária 
A doença de Addison fornece um exemplo de 
insuficiência suprarrenal primária, em que ocorre 
destruição seletiva do córtex suprarrenal, mais 
comumente em decorrência da reação autoimune 
mediada pelas células T, porém alternativamente 
por causa da ocorrência de infecção, infiltração, 
câncer ou hemorragia. A destruição do córtex 
resulta em diminuição na síntese de todas as 
classes de hormônios adrenocorticais. 
Em resposta, há um estímulo hipotalâmico para o 
aumento de precursores peptídicos do ACTH. 
Dadas as semelhanças entre as sequências 
peptídicas de ACTH e MSH, o ACTH em altas 
concentrações também pode ligar-se aos 
receptores de MSH e ativá-los. Essa ação torna-
se aparente no hiposuprarrenalismo primário, em 
que os níveis elevados de ACTH resultam em 
aumento da pigmentação da pele. 
Os pacientes com insuficiência suprarrenal 
frequentemente apresentam fadiga, falta de 
apetite, perda de peso, tontura em posição 
ortostática e náuseas. A hiperpotassemia é 
comum na insuficiência suprarrenal primária, dada 
a ausência de aldosterona. A queda de 
aldosterona causa o aumento fisiológico da renina 
e a perda de sódio e de água pelo organismo 
(hipotensão postural e desidratação). 
 Insuficiência Suprarrenal Secundária 
Em comparação, a insuficiência suprarrenal 
secundária é causada por distúrbios 
hipotalâmicos ou hipofisários ou pela 
administração prolongada de glicocorticoides 
exógenos. Na insuficiência suprarrenal 
secundária, a diminuição dos níveis de ACTH 
provoca redução na síntese de hormônios sexuais 
e cortisol, porém não altera a síntese de 
aldosterona. 
Quando a insuficiência suprarrenal resulta de 
terapia prolongada com altas doses de 
glicocorticoides exógenos, deve-se reduzir a dose 
de glicocorticoides lentamente e de modo 
gradativo para possibilitar a recuperação da 
atividade integral do eixo hipotálamo-hipófise-
suprarrenal (HHA). 
 
 
 
 
Algumas observações sobre os fármacos: 
✓ Hidrocortisona é o medicamento preferível 
para o tratamento de uma insuficiência 
adrenal, pois é análoga ao cortisol. Injetável. 
✓ Fludrocortisona pode causar muitas reações 
adversas, como distúrbios cardiovasculares, 
portanto deve ser usado em casos específicos 
de níveis baixos de aldosterona (insuficiência 
adrenal primária). Não usado como efeito anti-
inflamatório. 
✓ Prednisona pode ser administrada à mãe 
durante a gravidez, sem efeitos adversos para 
o feto. O fígado materno ativa a prednisona em 
prednisolona, porém a 11β-HSD 2 placentária 
converte novamente a prednisolona em 
prednisona inativa. Como o fígado não 
funciona durante a vida fetal, o feto, por sua 
vez, não é capaz de ativar a prednisona. Por 
conseguinte, o uso da prednisona durante a 
gravidez não resulta em fornecimento de 
glicocorticoide ativo ao feto. Prednisona é o 
pró-fármaco da prednisolona, então em 
crianças e em idosos não é recomendável o 
uso, pela dificuldade de metabolização. 
✓ 6alfa-metilprednisolona é usado só injetável. 
✓ Betametasona e dexametasona são os 
corticoides mais recomendáveis para um 
efeito anti-inflamatório mais intenso. 
✓ Dexametasona pode ser administrado em 
grávidas para promover o desenvolvimento 
pulmonar do feto. A dose de dexametasona 
deve ser cuidadosamente titulada para não 
causar efeitos deletérios no bebê. 
1. Uma paciente do sexo feminino, 50 anos, 
branca, procura o serviço de emergência 
devido a emagrecimento de 10 kg em um ano, 
cansaço, fraqueza muscular proximal e 
desânimo há dois anos, com piora progressiva. 
Ela relatou escurecimento difuso da pele e 
episódios de diarreia há três dias, associado a 
dor abdominal. Ao realizar exame físico, 
constata-se hipotensão postural, mucosas 
desidratadas e escurecimento de pele em 
áreas fotoexpostas (Mãos, face). Os exames 
laboratoriais evidenciam sódio de 130 mEq/L 
(135-150), potássio de 8,2 mEq/L (3,5-5,0), 
creatinina de 1,71mg/dL (até 1,2), cortisol de 
2,9 g/dL (4,3-22), hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH) de 2.166 pg/mL 
(10-52), renina maior do que 50 ng/mL/h (0,51-
2,64), aldosterona menor do que 2,2 ng/dL (4-
31). Diante do exposto, essa paciente 
apresenta quadro de insuficiência adrenal? Se 
sim, quais medicamentos podem ser úteis? 
R = Insuficiência adrenal primária: hidrocortisona 
+ fludrocortisona (uso emergencial) ou 
prednisona/prednisolona + fludrocortisona (uso 
ambulatorial). 
2. Adolescente, 16 anos, há 3 semanas 
apresenta sibilos e/ou dispneia duas vezes por 
semana, em média. Entre os episódios, o 
mesmo está assintomático, com função 
pulmonar normal e sem despertar noturno. 
Considerando um quadro leve de asma, qual 
conduta deve ser realizada? 
R = Doses diárias de corticoide, principalmente 
inalatórios (via de administração local), como 
beclometasona e budesonida, em bombinhas com 
broncodilatadores (agonistas β-2 adrenérgicos). 
Em crises, recomenda-se broncodilatadores de 
ação curta. Em pacientes com estágio 5 de asma, 
recomenda-se o uso de corticoidesorais diários 
(ambulatoriais) ou injetáveis (em ambiente 
hospitalar). 
3. Há alguns meses João vem realizando 
tratamento asmático, devido crises 
sucessivas, porém nenhum tratamento 
(recontado pelos protocolos) vem 
demonstrando efeito significativo. Assim, sua 
médica decide prescrever prednisona oral. 
Depois de algumas semanas João apresenta 
controle mais efetivo da asma. Porém 2 anos 
depois, sua médica decide retirar o corticoide 
oral e voltar a fazer o uso do inalatório, porém 
3 dias depois João apresenta infecção 
respiratória e hipotensão, e é levado ao Pronto 
atendimento de urgência. Esses feitos podem 
estão relacionados ao uso do corticoide? 
R = Insuficiência adrenal secundário por retirada 
abrupta de corticoide. É recomendável 
hidrocortisona (hospital), prednisona oral 
(ambulatorial) com desmame prolongado em 
associação com o corticoide inalatório. 
4. Gestante, com mais de 23 semanas 
gestacionais com risco de parto prematuro. 
Como prevenir a síndrome da angústia 
respiratória no prematuro, caso o parto 
prematuro aconteça? 
R = < 7 dias para o nascimento, recomenda-se 
dexametasona (12/12h em 48h) ou betametasona 
(2 doses em 24h). > 7 dias, de forma profilática, 
recomenda-se o uso de corticoide de depósito, 
(sais de betametasona, fosfato disódico e acetato 
de betametasona – liberado lentamente, mantém 
os níveis constantes em até 15 dias).