Farmacologia do Sistema Endócrino

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 Introdução: 
A glândula tireoide exerce efeitos variados e 
importantes sobre muitos aspectos da 
homeostasia metabólica. A maior parte do tecido 
da tireoide é constituída por células foliculares 
da tireoide, que produzem e secretam os 
hormônios tireoidianos clássicos: tiroxina (T4), 
tri-iodotironina (T3) e triiodotironina reversa (rT3). 
Estes regulam crescimento, metabolismo e gasto 
de energia, desde o consumo de oxigênio até a 
contratilidade cardíaca. 
O conhecimento de vias e mecanismos de 
regulação por retroalimentação da síntese do 
hormônio da tireoide, bem como das ações deste, 
possibilita explicar o fundamento lógico do 
tratamento farmacológico efetivo das doenças 
da tireoide. 
 Fisiologia: síntese e secreção dos 
hormônios da tireoide. 
Uma importante característica estrutural dos 
hormônios tireoidianos é a posição dos iodos 
nesse arcabouço. A posição e a orientação 
relativa dos iodos fixados aos resíduos de tirosina 
determinam a forma específica do hormônio 
tireoidiano. 
O iodeto é um oligoelemento e componente crucial 
da estrutura do hormônio tireoidiano. As células 
foliculares da glândula tireoide concentram iodeto 
(I–) a partir do plasma, por meio de um 
simportador de Na+/I– na membrana basolateral. 
Em reação (denominada organificação) 
catalisada pela tireoide peroxidase, o iodeto 
intracelular, agora mais reativo, reage de modo 
covalente com resíduos de tirosina nas moléculas 
de tireoglobulina (TG), pró-hormônios que se 
encontram na membrana apical. 
A adição de um I– à tirosina ocasiona a formação 
de tirosina monoiodada (MIT); a adição de dois I– 
à tirosina determina a formação de tirosina di-
iodada (DIT). MIT e DIT associam-se de maneira 
covalente na tireoglobulina, por mecanismo 
conhecido como acoplamento, também 
catalisado pela tireoide peroxidase. 
− MIT+DIT = T3 
− DIT+DIT = T4 
A tireoglobulina derivada é armazenada sob a 
forma de coloide no interior dos folículos da 
glândula tireoide. Ao serem estimuladas pelo TSH, 
as células foliculares da tireoide efetuam a 
endocitose do coloide em compartimentos 
lisossômicos, onde tireoglobulina é degradada, 
produzindo T4 livre, T3 livre e MIT e DIT 
desacopladas. 
T3 e T4 são secretadas no plasma, enquanto MIT 
e DIT sofrem desiodação intracelular, liberando 
iodeto livre para uso em nova síntese de 
hormônios tireoidianos. 
A glândula tireoide secreta mais T4 do que T3, 
embora T4 seja convertida em T3 nos tecidos 
periféricos (desiodação). 
 
No indivíduo normal, o hormônio tireoidiano 
circulante consiste em cerca de 90% de T4, 9% de 
T3 e 1% de rT3, estando a maior parte ligada a 
proteínas plasmáticas (tanto a proteínas de 
ligação específicas quanto à albumina). 
✓ Tiroxina ou T4: (3, 5, 3′, 5′-tetraiodotironina); 
tem quatro iodos fixados aos arcabouços de 
tirosina e constitui a principal forma de 
hormônio tireoidiano secretado pela glândula 
tireoide. 
✓ Tri-iodotironina ou T3: (3, 5, 3′-tri-
iodotironina), apresenta três iodos. 
✓ Tri-iodotironina reversa ou rT3: (3, 3′, 5′-tri-
iodotironina), é uma maneira biologicamente 
inativa de hormônio tireoidiano, por estar o 
iodo isolado na tirosina oposta no arcabouço. 
A maior parte da conversão de T4 em T3 ocorre 
no fígado, e muitos agentes farmacológicos que 
aumentam a atividade das enzimas hepáticas do 
citocromo P450 também aumentam a conversão 
de T4 em T3. 
Além disso, T4 tem meia-vida plasmática de cerca 
de 6 dias, enquanto T3, de apenas 1. Como T4 
apresenta meia-vida plasmática longa, as 
alterações nas funções reguladas pelo hormônio 
tireoidiano, causadas por intervenção 
farmacológica, são geralmente observadas 
apenas depois de um período de 1 a 2 semanas. 
A glândula tireoide é singular entre outras 
glândulas endócrinas, visto que armazena 
grandes quantidades de pró-hormônio tireoidiano 
na forma da tireoglobulina. Não se sabe por que a 
glândula tireoide mantém essa complexa via de 
síntese e liberação hormonais; entretanto, por 
esse processo, é possível manter os hormônios 
tireoidianos em nível constante no plasma, a 
despeito das flutuações na disponibilidade de 
iodeto na dieta. 
 Efeitos dos hormônios da tireoide sobre 
os tecidos-alvo. 
Os hormônios da tireoide exercem efeitos em 
praticamente todas as células do organismo. A 
maioria desses efeitos ocorrem em nível de 
transcrição gênica e são mediados pela ligação do 
hormônio a receptores de hormônio tireoidiano 
(TR). 
Os TR são proteínas que contêm domínios de 
ligação de hormônio tireoidiano, DNA e 
dimerização. Monômeros de TR podem interagir 
em reação de dimerização, produzindo 
homodímeros, ou com outro fator de transcrição, 
o receptor retinoide X (RXR), formando 
heterodímeros. Esses dímeros de TR ligam-se a 
regiões promotoras gênicas e são ativados pela 
ligação a hormônio tireoidiano. 
Na ausência de hormônio, os dímeros de 
receptores de hormônio tireoidiano associam-se a 
moléculas correpressoras e ligam-se de modo 
constitutivo a genes estimulados pelo hormônio 
tireoidiano (inativando-os). A ligação do hormônio 
tireoidiano a dímeros TR: RXR ou TR:TR promove 
a dissociação dos correpressores e o 
recrutamento de coativadores para o DNA. Por 
conseguinte, a ligação do hormônio tireoidiano a 
dímeros TR serve como mecanismo de mudança 
molecular de inibição para ativação de 
transcrição gênica. 
O hormônio tireoidiano também atua mediante 
infrarregulação da expressão gênica por 
mecanismo dependente de TR. Por exemplo, esse 
hormônio é capaz de infrarregular a expressão 
gênica de TSH, produzindo retroalimentação 
negativa do hormônio tireoidiano sobre o eixo 
hipotálamo-hipófise-tireoide. 
 
Figura 1. Ações do receptor de hormônio tireoidiano. Na ausência 
de hormônio tireoidiano, o heterodímero de receptor de hormônio 
tireoidiano (TR):receptor retinoide X (RXR) associa-se a um 
complexo correpressor, que se liga a regiões promotoras de DNA e 
inibe a expressão gênica. Na presença de hormônio tireoidiano (T3), 
o complexo correpressor dissocia-se do heterodímero TR:RXR, 
coativadores são recrutados, e ocorre transcrição gênica. Esse 
exemplo demonstra a ação da T3 sobre um heterodímero TR: RXR; 
todavia, é provável a atuação de mecanismos semelhantes para 
homodímeros TR:TR. 
Muitos dos efeitos do hormônio tireoidiano 
assemelham-se àqueles da estimulação neural 
simpática, incluindo aumento da contratilidade e 
da frequência cardíacas, excitabilidade, 
nervosismo e diaforese (sudorese). 
 
 
 Eixo hipotálamo-hipófise-tireoide: 
A secreção de hormônio tireoidiano segue um 
esquema regulador de retroalimentação negativa 
semelhante ao observado em outros eixos 
hipotálamo-hipófise-órgãos-alvo. 
O hormônio de liberação da tireotrofina (TRH) é 
um tripeptídio secretado pelo hipotálamo 
transportado até a adeno-hipófise pela circulação 
porta hipotalâmico-hipofisária. TRH liga-se a um 
receptor acoplado à proteína G, localizado sobre a 
membrana plasmática de células produtoras de 
TSH. Essa ligação estimula uma cascata de 
transdução de sinais que finalmente promove a 
síntese e a liberação do hormônio tireoestimulante 
(TSH). O TSH é o mais importante regulador direto 
da função da glândula tireoide. Ele estimula cada 
aspecto conhecido da produção de hormônio 
tireoidiano, incluindo captação de iodeto, 
organificação, acoplamento, internalização na 
tireoglobulina e secreção de hormônio tireoidiano. 
Além disso, o TSH promove aumento da 
vascularização e crescimento da glândula tireoide. 
 
Figura 2. O eixo hipotálamo-hipófise-tireoide na saúde e na 
doença. A. No eixo normal, o hormônio liberador de tireotrofina 
(TRH) estimula os tireótropos da adeno-hipófise a liberar o 
hormônio tireoestimulante (TSH). Este estimula a síntese e a 
liberação de hormônio tireoidiano pela glândula tireoide. Tal 
hormônio, além de seus efeitos sobre os tecidos-alvo, inibe a 
liberaçãoadicional de TRH e TSH pelo hipotálamo e pela adeno-
hipófise, respectivamente. B. Na doença de Graves, um 
autoanticorpo estimulador ativa autonomamente o receptor de 
TSH na glândula tireoide, resultando em sua sustentada 
estimulação, aumento dos níveis plasmáticos de hormônio 
tireoidiano (linhas espessas) e supressão da liberação de TRH e TSH 
(linhas tracejadas). C. Na tireoidite de Hashimoto, um 
autoanticorpo destrutivo ataca a glândula tireoide, causando 
insuficiência desta e diminuição de síntese e secreção de hormônio 
tireoidiano (linhas tracejadas). Em consequência, não ocorre 
inibição mediante retroalimentação do hipotálamo e da adeno-
hipófise, e os níveis plasmáticos de TSH se elevam (linhas espessas). 
 Doença de Graves: 
A doença de Graves demonstra a importância dos 
níveis plasmáticos de hormônio tireoidiano na 
regulação da homeostasia do eixo hipotálamo-
hipófise-tireoide. 
Nessa síndrome, produz-se um autoanticorpo IgG 
específico para o receptor de TSH, conhecido 
como imunoglobulina estimulante da tireoide 
(TsIg). Esse anticorpo atua como agonista, 
ativando o receptor de TSH e, portanto, 
estimulando síntese e liberação de hormônio 
tireoidiano pelas células foliculares da tireoide. 
Entretanto, ao contrário do TSH, a TsIg não está 
sujeita a retroalimentação negativa; continua 
estimulando a função da tireoide, mesmo quando 
os níveis plasmáticos de hormônio tireoidiano 
aumentam, atingindo a faixa patológica. 
Como o autoanticorpo na doença de Graves atua 
independentemente do eixo hipotálamo-hipófise-
tireoide, ocorre ruptura da homeostasia do 
hormônio tireoidiano. Surgem os sintomas clínicos 
de hipertireoidismo, e os exames laboratoriais 
revelam altos níveis plasmáticos de hormônio 
tireoidiano, níveis baixos ou indetectáveis de TSH 
e níveis elevados de TsIg. 
 
 Tireoidite de Hashimoto: 
A tireoidite de Hashimoto provoca destruição 
seletiva da glândula tireoide. No plasma de 
pacientes com tireoidite de Hashimoto, podem ser 
encontrados anticorpos específicos dirigidos 
contra muitas proteínas da glândula tireoide, 
incluindo tireoglobulina e tireoide peroxidase. 
A exemplo da doença de Graves, acredita-se que 
a etiologia subjacente dessa doença seja 
autoimune. 
O curso clínico da tireoidite de Hashimoto envolve 
destruição inflamatória gradual da glândula 
tireoide, com consequente desenvolvimento de 
hipotireoidismo. No início do curso da doença, a 
destruição das células foliculares da tireoide pode 
liberar quantidades excessivas de coloide 
armazenado, ocasionando aumento transitório 
dos níveis de hormônio tireoidiano. 
Eventualmente, a glândula é quase totalmente 
destruída, e surgem sintomas clínicos de 
hipotireoidismo (p. ex., letargia e diminuição do 
metabolismo). 
O tratamento da tireoidite de Hashimoto envolve 
reposição farmacológica com hormônio tireoidiano 
sintético oral. 
 
O tratamento farmacológico da fisiopatologia da 
glândula tireoide envolve reposição do hormônio 
tireoidiano deficiente ou antagonismo do hormônio 
tireoidiano excessivo. A reposição é evidente por 
si própria, enquanto os antagonistas atuam em 
múltiplas etapas na síntese e na ação desse 
hormônio. 
 Tratamento do hipotireoidismo: 
O hormônio tireoidiano constitui terapia bem 
estabelecida e segura para tratamento a longo 
prazo de hipotireoidismo. A terapia tem por 
objetivo repor a falta de hormônio tireoidiano 
endógeno com administração regular de 
hormônio tireoidiano exógeno. Este é produzido 
por síntese química e é estruturalmente idêntico 
ao hormônio tireoidiano endógeno (geralmente 
T4). 
Os primeiros ensaios clínicos com reposição 
hormonal questionaram se seria mais eficaz 
efetuar reposição com T3 ou T4. T3 é a forma 
metabolicamente mais ativa do hormônio 
tireoidiano, e seria possível prever que a reposição 
de tal hormônio deficiente com T3 poderia 
normalizar de modo mais efetivo a homeostasia da 
tireoide. Entretanto, diversos achados fornecem 
argumentos contra essa suposição: 
✓ A maior parte do hormônio tireoidiano no 
organismo encontra-se na forma de T4 e ter 
um grande reservatório de “pro fármaco” 
tireoidiano (T4) no plasma pode ser 
importante, talvez como tampão efetivo para 
normalizar taxas metabólicas em ampla 
variedade de condições. 
✓ A meia-vida de T4 é de 6 dias, em comparação 
com a meia-vida de 1 dia de T3, o que 
possibilita ao paciente tomar apenas uma 
pílula ao dia para reposição de hormônio 
tireoidiano. 
A eficácia da reposição de hormônio tireoidiano é 
monitorada por dosagens dos níveis plasmáticos 
de TSH e hormônio tireoidiano. TSH é um acurado 
marcador da atividade do hormônio tireoidiano, 
visto que a liberação de TSH pela adeno-hipófise 
é extremamente sensível ao controle de 
retroalimentação pelo hormônio tireoidiano no 
sangue. 
 
 
Figura 3. Intervenções farmacológicas que afetam a síntese do 
hormônio tireoidiano. Os ânions com raio molecular 
aproximadamente igual ao do íon iodeto (I–), como perclorato, 
tiocianato e pertecnetato, competem com o iodeto na captação 
pelo simportador de Na+/I–. O 131I– radioativo, quando 
concentrado no interior das células da glândula tireoide, provoca 
destruição seletiva da glândula. O iodeto em altos níveis causa 
depressão transitória da função da tireoide por meio da inibição dos 
processos de organificação, acoplamento e proteólise da 
tireoglobulina. Tioaminas, como propiltiouracila e metimazol, 
inibem a organização e o acoplamento; propiltiouracila também 
inibe a conversão periférica de T4 em T3. TG-MIT, tireoglobulina-
monoiodotirosina; TG-DIT, tireoglobulina-di-iodotirosina. 
✓ Levotiroxina sódica: “Levoid” 
− L-isômero do T4; 
− Dose única diária; 
− Meia vida de 6 dias; 
− Monitorização: níveis de TSH e hormônios 
tireoidianos; 
− Reações adversas: semelhantes ao 
hipertireoidismo; 
− Comprimidos: 12,5 mcg à 300 mcg; importante 
para atender às especificidades do paciente 
(idosos – precisa-se de cautela na 
determinação da dose, pois o paciente pode 
desenvolver sintomas de hipertireoidismo. 
Deve-se iniciar com doses baixas até atingir o 
valor alvo de TSH); 
− Atenção com pacientes cardiopatas: fazer 
monitorização mais minuciosa. 
− Pode ser usado em gestantes. 
 
✓ Liotironina (T3): Cynomel 
− Indicação: efeito rápido e curta duração 
− Coma mixedematoso (quadro clínico extremo 
do hipotireoidismo e descompensação 
metabólica, podendo ser fata; recomenda-se a 
associação de Levotiroxina com liotironina) 
− Deficiência da enzima conversora de T4 em T3 
(5’-desiodinade I – Síndrome de Wilsons). 
− Única concentração 
 Tratamento do hipertireoidismo: 
Existem agentes farmacológicos que têm como 
alvo cada etapa da síntese do hormônio 
tireoidiano, desde a captação inicial de iodeto até 
a organificação, o acoplamento e a conversão 
periférica de T4 em T3. Clinicamente, dispõe-se 
de iodeto radioativo e tioaminas para o tratamento 
de hipertireoidismo. Algumas vezes, são também 
utilizados antagonistas β-adrenérgicos para 
melhorar alguns dos sintomas da doença. 
• Fármacos Tioaminas: 
Afetam a síntese dos hormônios – competição 
com tireoglobulina pelo iodeto oxidado e inibem a 
tireoide peroxidase. 
Causam bócio – TSH elevado – hipertrofia. 
Ação farmacológica demora algumas semanas 
devido às reservas de pró-hormônio. 
Requer prazo: se não regular em 1 a 1,5 ano, 
recomenda-se uma terapia definitiva (iodo 
radioativo ou remoção cirúrgica). 
✓ Tiamazol ou metimazol: “Tapazol” 
− Fármaco de primeira escolha entre os anti-
tireoidianos 
− Inibe a tireoide peroxidase 
− Contagem de leucócitos: agranulocitose 
− Mais seguro à gestação, porém contraindicado 
no 1º trimestre gestacional, pois pode impedir 
a formação da pele do feto. 
− Reações mais comuns: erupção cutânea e 
urticária. 
− Reações raras: hepatotoxicidade, vasculite e 
agranulocitose. 
− T4 livre entre 1 a 1,5 vezes o valorde 
normalidade: 5 a 10 mg ao dia. 
− T4 livre entre 1,5 a 2 vezes o valor de 
normalidade: 10 a 20 mg ao dia. 
− T4 livre entre 2 a 3 vezes o valor de 
normalidade: 20 a 40 mg ao dia em 1 ou 2 
tomadas. 
− Após atingir valores de T4 livre (ou total) 
normais, a dose de manutenção usual do 
metimazol é de 5 a 10mg ao dia. 
 
✓ Propiltiouracila: “Propilracil” 
− Inibe a tireoide peroxidase e impede a 
conversão de T4 em T3. 
− Mais propensos a reações adversas. 
− Sangramento: diminui protrombina. 
− Contagem de leucócitos: agranulocitose 
− Indicado para uso apenas no 1º trimestre da 
gestação: causa mais reações adversas para 
a mãe do que para o bebê (não atravessa a 
barreira placentária). 
− Indicado para uso na crise tireotóxica (estado 
mais grave de hipertireoidismo). 
− Usado de forma mais temporária. 
 
• Iodo radioativo: 
− Opção de primeira linha no tratamento 
definitivo. 
− Tirotoxicose: estado do excesso do hormônio. 
− 137I – isótopo radioativo do iodeto 
− Emite partículas beta tóxicas – destruição local 
das células (não total). 
− Pode causar hipotireoidismo iatrogênico – 
dificuldade de medir a ação 
− Pode causar sialoadenite – inflamação das 
glândulas salivares. 
− Pode causar hipotireoidismo transitório. 
 
• Fármacos adjuvantes: 
✓ Betabloqueadores: propranolol, atenolol 
e metoprolol. 
− Prescritos quando há sintomas de ativação 
adrenérgica: palpitação, tremores, agitação e 
aumento da P.A. 
− Dose progressivamente reduzida com o 
controle hormonal. 
− Propanolol não é recomendável para 
pacientes com DPOC, pois ele pode bloquear 
receptores beta2 no tecido respiratório, 
causando broncoconstrição. 
ç
1. Renata, 33 anos, há alguns meses vem 
apresentando fadiga, fraqueza muscular. 
Percebeu também sua pele mais ressecada e 
um ganho de peso, mesmo seguindo sua dieta 
normocalórica. Após procurar atendimento 
médico, realizou alguns exames laboratoriais 
(TSH= 8 microUI/mL). Diante do resultado seu 
médico solicita outros exames laboratoriais: 
ATPO (resultado positivo) e T4-livre (3,9 
mcg/dL), fazendo seu médico chegar à 
conclusão de um quadro de Hipotiroidismo. 
Como pode ser feito o tratamento dessa 
condição? * ATPO: Antiperoxidase tireoidiano, 
destrói a glândula tireoide, presente no 
hipotireoidismo. 
R = Levotiroxina e monitoramento dos níveis de 
TSH (a cada 6 a 8 semanas, depois a cada 3 
meses, 6 meses e anualmente). 
2. Elizandra, 27 anos, 23 semanas gestacionais, 
percebe um inchaço na garganta, associado a 
leves tremores, ainda dor de cabeça. Percebe 
também dificuldade de ganhar peso, mesmo 
com o evoluir da gestação. Após avaliação 
médica e exames laboratoriais (TSH baixo, T4 
e T3 elevado, anticorpos anti-receptores de 
TSH (TRAb) positivo), foi confirmado quadro 
de Hipertireoidismo. Como tratar esta 
gestante? 
TRAb – Bloqueia o receptor de TSH e induz a 
produção excessiva de T4 e T3. 
R = Tiamazol. 
3. Após o período gestacional, Lizandra ainda 
apresentando o quadro de Hipertireoidismo, 
precisou continuar realizando tratamento 
farmacológico, porém também passou a sentir 
palpitações e elevação da pressão arterial. 
Como dar continuidade a seu tratamento? 
(resultados laboratoriais: TSH = 2,5 
microUI/mL; T3 = 1,9 ng/mL; T4= 13,2 mcg/dL) 
R = Tiamazol + betabloqueador até diminuir os 
sintomas. 
4. Maria, 25 anos, apresenta TSH = 11 
microUI/mL, T3 = 0,82 ng/mL; T4= 9 mcg/dL. 
Na anamnese queixou-se apenas de cansaço, 
sem nenhuma outra alteração, inclusive sem 
ganho de peso. Maria deve ser tratada 
farmacologicamente? 
R = Hipotireoidismo subclínico: monitorização, 
repetir exame após 3 meses, caso seja 
persistentes os níveis de TSH maior que 10, 
recomenda-se começar a terapia com levotiroxina. 
5. João, 67 anos, apresenta TSH= 0,1 
microUI/mL, T3 = 0,86 ng/mL; T4=11 mcg/dL, 
Deve-se realizar tratamento farmacológico? 
R = Hipertireoidismo subclínico 
Valores de referência de TSH: 
✓ inferior a 1 mês de vida: de 0,51 a 11,30 
microUI/mL 
✓ de 1 mês à 11 anos: de 0,79 a 5,85 
microUI/mL 
✓ superior ou igual a 12 anos: de 0,38 a 5,33 
microUI/mL 
✓ gestantes: 
− primeiro trimestre: de 0,05 a 3,70 microUI/mL 
− segundo trimestre: de 0,31 a 4,35 microUI/mL 
− terceiro trimestre: de 0,41 a 5,18 microUI/mL 
Valor de referência T3: 
✓ adultos: de 0,76 a 1,76 ng/mL 
Valor de referência T4: 
✓ adultos: de 6,09 a 12,23 mcg/dL 
Tratamento do hipotireoidismo subclínico: 
O tratamento do hipotireoidismo subclínico é 
controverso, porém se recomenda tratamento: 
✓ TSH persistentemente > 10 mcUI/ml 
✓ TSH persistentemente ≥ 7 mcUI/ml (mas 
inferior a 10 mcUI/ml) e idade ≥ 65 anos e 
sintomas muito sugestivos de 
hipotireoidismo) 
Tratamento do hipertireoidismo subclínico: 
✓ TSH forem persistentemente abaixo de 0,1 
um/L, o tratamento é recomendado: 
− em pacientes com idade maior ou igual a 65 
anos, com osteoporose, doença cardíaca 
estabelecida ou sintomas de hipertireoidismo. 
✓ TSH persistentemente <0,1 microUI/L 
assintomático, com: 
− com idade inferior a 65 anos, sem 
comorbidades, a recomendação do tratamento 
ainda é sugerida, mas o benefício está menos 
claro (nível de evidência fraco). 
 
À semelhança da hipófise, a glândula suprarrenal 
consiste em dois órgãos que sofreram fusão 
durante o desenvolvimento embrionário. O córtex 
suprarrenal externo origina-se do mesoderma, 
enquanto a medula suprarrenal interna deriva de 
células da crista neural. 
✓ O córtex suprarrenal sintetiza e secreta 
hormônios esteroides, que são essenciais 
para o equilíbrio do sal, o metabolismo 
intermediário, e, nas mulheres, para as ações 
androgênicas. 
✓ A medula suprarrenal sintetiza e secreta a 
catecolamina epinefrina, que é importante, 
apesar de não ser essencial, na manutenção 
do tônus simpático. 
Tanto a deficiência quanto o excesso de 
hormônios adrenocorticais podem provocar 
doença nos seres humanos. Os estados de 
deficiência são tratados mediante reposição dos 
hormônios na forma de agentes terapêuticos, 
enquanto os inibidores das enzimas de 
biossíntese adrenocorticais podem ser 
empregados no tratamento do excesso de 
hormônio. 
 
O córtex suprarrenal sintetiza três classes de 
hormônios: mineralocorticoides, glicocorticoides e 
androgênios. 
A zona glomerulosa é responsável pela produção 
de mineralocorticoides e está sob o controle de 
angiotensina II, concentração sanguínea de 
potássio e, em menor grau, de hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH). 
As zonas fasciculada e reticular sintetizam 
glicocorticoides e androgênios, 
respectivamente. Ambas estão sob controle do 
ACTH, que, por sua vez, é regulado por hormônio 
de liberação corticotropina (CRH), vasopressina e 
cortisol. 
ç 
 
Os efeitos metabólicos do cortisol aumentam a 
disponibilidade de nutrientes, em decorrência da 
elevação dos níveis sanguíneos de glicose, 
aminoácidos e triglicerídeos. 
✓ O cortisol aumenta a glicemia ao antagonizar 
a ação da insulina e promover a 
gliconeogênese em jejum. 
✓ O cortisol aumenta o catabolismo das 
proteínas musculares, resultando em liberação 
de aminoácidos, que podem ser utilizados pelo 
fígado como fontes energéticas para a 
gliconeogênese. 
✓ Ao potencializar a ação do hormônio de 
crescimento sobre os adipócitos, o cortisol 
aumenta a atividade da lipase sensível a 
hormônio e a liberação subsequente de ácidos 
graxos livres (lipólise). 
✓ Os níveis de cortisol aumentam como 
componente da resposta ao estresse induzida 
por ampla variedade de eventos, como 
exercício vigoroso, estresse psicológico, 
traumatismo agudo, cirurgia, medo, infecção 
grave, hipoglicemia e dor. 
✓ Com a elevação da glicemia, os efeitos 
fisiológicos dos glicocorticoides mantêm a 
homeostasia energética durante a resposta ao 
estresse, assegurando, assim, um suprimento 
contínuo de nutrientes aos órgãos críticos, 
como o cérebro.✓ O cortisol também apresenta múltiplas ações 
anti-inflamatórias, pois regula negativamente a 
liberação de citocinas das células do sistema 
imune, inibindo o fator nuclear κB (FN-κB); 
essa ação pode constituir importante 
mecanismo para limitar a extensão das 
respostas imunes e regular a resposta 
inflamatória. 
✓ Determinadas citocinas, incluindo IL-1, IL-2, 
IL-6 e TNF-α, podem estimular a liberação 
hipotalâmica de CRH, que estimula a liberação 
de ACTH e cortisol. Essa série de efeitos 
estimuladores e inibitórios cria uma alça de 
retroalimentação, em que as citocinas 
inflamatórias e o cortisol são regulados de 
modo coordenado para controlar as respostas 
imunes e inflamatórias. A regulação local da 
liberação de citocinas é de suma importância 
para o recrutamento e a ativação dos 
leucócitos, e a ruptura desse processo de 
sinalização inibe acentuadamente a função 
imune. 
✓ Os glicocorticoides também bloqueiam a 
síntese de metabólitos do ácido araquidônico 
ao inibir a ação da fosfolipase A2. Os 
metabólitos do ácido araquidônico, como 
tromboxanos, prostaglandinas e leucotrienos, 
medeiam muitas das etapas iniciais da 
inflamação, incluindo permeabilidade vascular, 
agregação plaquetária e vasoconstrição. Por 
meio do bloqueio da produção desses 
metabólitos, os glicocorticoides exercem uma 
infrarregulação significativa da resposta 
inflamatória. 
✓ A supressão da resposta inflamatória mediada 
pelos glicocorticoides também contém 
importantes implicações farmacológicas para 
diversas condições clínicas, como transplante 
de órgãos, artrite reumatoide e asma. 
Em decorrência dos múltiplos efeitos 
anteriormente descritos, os glicocorticoides 
constituem fármacos úteis no tratamento de 
diversas doenças inflamatórias e autoimunes, 
como asma, artrite reumatoide, doença de Crohn, 
poliarterite nodosa, arterite temporal e rejeição 
imune após transplante de órgãos. 
Entretanto, é importante assinalar que a terapia 
farmacológica com glicocorticoides não corrige a 
etiologia da doença subjacente, apenas limita os 
efeitos da inflamação. Por esse motivo, a 
interrupção da terapia crônica com glicocorticoides 
frequentemente resulta no reaparecimento dos 
sintomas inflamatórios, a menos que o distúrbio 
tenha sofrido remissão espontânea ou tenha sido 
tratado por outros meios. 
Logo, anti-inflamatórios esteroidais são fármacos 
que possuem a natureza química dos hormônios 
esteroidais, provocando efeitos semelhantes: 
− Metabolismo; 
− Regulação de eletrólitos; 
− Inflamação; 
− Supressores do Sist. Imunológico. 
 
Figura 4. O eixo imune-suprarrenal. O cortisol exerce efeitos 
imunossupressores profundos. O cortisol inibe a ação de vários 
mediadores da inflamação (eicosanoides, serotonina, fator de 
ativação das plaquetas [PAF], bradicinina). O cortisol também inibe 
a liberação de várias citocinas dos macrófagos, incluindo IL-1α, IL-
1β, IL-6 e TNF-α. Por sua vez, como essas citocinas promovem 
liberação hipotalâmica de CRH e, consequentemente, aumentam os 
níveis séricos de cortisol, foi aventada a hipótese de que o aumento 
do cortisol induzido pelo estresse limita a extensão da resposta 
inflamatória. 
ç
 
Cerca de 90% do cortisol circulante estão ligados 
a proteínas plasmáticas, das quais as mais 
importantes são globulina de ligação dos 
corticosteroides (CBG, também denominada 
transcortina) e albumina. A CBG apresenta alta 
afinidade pelo cortisol, porém baixa capacidade 
global. Apenas as moléculas de cortisol que não 
estão ligadas às proteínas (a denominada fração 
livre) são biodisponíveis, isto é, estão disponíveis 
para sofrer difusão pelas membranas plasmáticas 
para o interior das células. 
O fígado e os rins constituem os principais locais 
de metabolismo periférico do cortisol. Por meio de 
redução e conjugação subsequente com ácido 
glicurônico, o fígado é responsável pela inativação 
do cortisol no plasma. A reação de conjugação 
torna o cortisol mais hidrossolúvel, possibilitando, 
assim, sua excreção renal. 
Após a ligação do cortisol a seu receptor 
citosólico, com formação de um complexo 
hormônio-receptor, o complexo sofre dimerização 
com outro complexo hormônio-receptor e é 
transportado para o núcleo. No caso do cortisol, o 
complexo hormônio-receptor dimerizado liga-se a 
elementos promotores de genes, designados 
como elementos de resposta aos 
glicocorticoides (GRE), que podem intensificar 
ou inibir a expressão de genes específicos. 
O cortisol apresenta efeitos profundos sobre a 
expressão do mRNA; estima-se que cerca de 10% 
de todos os genes humanos contenham GRE. 
Dada a grande quantidade de genes cuja 
expressão é afetada pela ativação de GRE, o 
cortisol exerce ações fisiológicas na maioria dos 
tecidos. De modo geral, essas ações podem ser 
divididas em efeitos metabólicos e efeitos anti-
inflamatórios. 
• Ações anti-inflamatórias e 
imunossupressoras 
Inibem todos os estágios da inflamação: aguda à 
crônica 
− ↓COX-2; 
− ↓migração neutrofílica; 
− ↓ativação de neutrófilos e macrófagos: 
− ↓transcrição de genes de moléculas de 
adesão; 
− ↓IL-2 e de seu receptor: 
− ↓ da ativação de LT auxiliares e expansão 
clonal. 
− Deficiência da resposta a lesões ou 
infecções; 
1. Interrupção da terapia: 
− Exacerbação do processo patológico em 
tratamento; 
− Insuficiência suprarrenal aguda 
− Terapia prolongada: recuperação pode levar 
semanas, meses ou anos. 
Durante a terapia prolongada com doses 
farmacológicas de glicocorticoides, os níveis 
plasmáticos elevados desses fármacos suprimem 
a liberação de CRH e ACTH, resultando em atrofia 
do córtex suprarrenal. 
A interrupção abrupta da terapia com 
glicocorticoides pode precipitar a insuficiência 
suprarrenal aguda, uma vez que são necessários 
vários meses para a reativação do eixo 
hipotálamo-hipófise-suprarrenal. Mesmo após a 
recuperação da secreção de ACTH, podem ser 
necessários vários outros meses para que o córtex 
suprarrenal comece a secretar o cortisol em níveis 
fisiológicos. 
Além disso, a doença inflamatória subjacente para 
a qual foi instituída a terapia pode sofrer 
agravamento durante esse período, dada a 
desinibição do sistema imune. Por conseguinte, é 
inquestionável o fato de que o tratamento 
crônico com glicocorticoides deve ser, sempre 
que possível, reduzido lentamente, com doses 
gradualmente decrescentes. Essa redução 
gradativa possibilita a recuperação gradual da 
função normal de hipotálamo, adenohipófise e 
córtex suprarrenal, evitando, assim, o 
desenvolvimento de insuficiência suprarrenal e – 
espera-se – evitando também a exacerbação do 
distúrbio inflamatório subjacente. 
2. Uso contínuo de doses 
suprafisiológicas: 
 
− Consequências que resultam em supressão 
do eixo HHSR; 
− Anormalidades hidroeletrolíticas (↓[K+] 
plasma, edema, ↑PA); 
− Hiperglicemia, resistência à insulina e diabetes 
mellitus; 
− Aumento da susceptibilidade à infecção 
(supressão imune); 
− Osteoporose (↓ densidade óssea); pela 
inibição da absorção de cálcio mediada pela 
vitamina D e pela inibição dos osteoclastos. 
− Hiperparatireoidismo secundário e aumento da 
reabsorção óssea; 
− Miopatia (fraqueza dos músculos proximais 
dos membros) pela atrofia seletiva das fibras 
musculares de contração rápida; 
− Distúrbios do comportamento; 
− Catarata: aumentam a pressão intraocular. 
− Parada ou retardo do crescimento, 
principalmente em crianças. 
− Redistribuição da gordura, com perda 
periférica das reservas de tecido adipose e 
obesidade central. Ocorre deposição 
excessiva de gordura na nuca (giba de búfalo) 
e na face (fácies de lua cheia). 
 
Terapia de reposição em pacientes com: 
1. Insuficiência adrenal (doença de Addison): 
destruição do córtex adrenal. 
2. Hiperplasia Adrenal. 
Tratamento anti-inflamatório e 
imunossupressor: 
1. Asma; 
2. Via tópica: eczema, conjuntivite, alergia,rinite; 
3. Hipersensibilidade grave (Reação 
alérgica); 
4. Doenças autoimunes (Ex.: Artrite 
reumatoide); 
5. Transplante. 
6. Maturação pulmonar 
 
 Insuficiência Suprarrenal Primária 
A doença de Addison fornece um exemplo de 
insuficiência suprarrenal primária, em que ocorre 
destruição seletiva do córtex suprarrenal, mais 
comumente em decorrência da reação autoimune 
mediada pelas células T, porém alternativamente 
por causa da ocorrência de infecção, infiltração, 
câncer ou hemorragia. A destruição do córtex 
resulta em diminuição na síntese de todas as 
classes de hormônios adrenocorticais. 
Em resposta, há um estímulo hipotalâmico para o 
aumento de precursores peptídicos do ACTH. 
Dadas as semelhanças entre as sequências 
peptídicas de ACTH e MSH, o ACTH em altas 
concentrações também pode ligar-se aos 
receptores de MSH e ativá-los. Essa ação torna-
se aparente no hiposuprarrenalismo primário, em 
que os níveis elevados de ACTH resultam em 
aumento da pigmentação da pele. 
Os pacientes com insuficiência suprarrenal 
frequentemente apresentam fadiga, falta de 
apetite, perda de peso, tontura em posição 
ortostática e náuseas. A hiperpotassemia é 
comum na insuficiência suprarrenal primária, dada 
a ausência de aldosterona. A queda de 
aldosterona causa o aumento fisiológico da renina 
e a perda de sódio e de água pelo organismo 
(hipotensão postural e desidratação). 
 Insuficiência Suprarrenal Secundária 
Em comparação, a insuficiência suprarrenal 
secundária é causada por distúrbios 
hipotalâmicos ou hipofisários ou pela 
administração prolongada de glicocorticoides 
exógenos. Na insuficiência suprarrenal 
secundária, a diminuição dos níveis de ACTH 
provoca redução na síntese de hormônios sexuais 
e cortisol, porém não altera a síntese de 
aldosterona. 
Quando a insuficiência suprarrenal resulta de 
terapia prolongada com altas doses de 
glicocorticoides exógenos, deve-se reduzir a dose 
de glicocorticoides lentamente e de modo 
gradativo para possibilitar a recuperação da 
atividade integral do eixo hipotálamo-hipófise-
suprarrenal (HHA). 
 
Algumas observações sobre os fármacos: 
✓ Hidrocortisona é o medicamento preferível 
para o tratamento de uma insuficiência 
adrenal, pois é análoga ao cortisol. Injetável. 
✓ Fludrocortisona pode causar muitas reações 
adversas, como distúrbios cardiovasculares, 
portanto deve ser usado em casos específicos 
de níveis baixos de aldosterona (insuficiência 
adrenal primária). Não usado como efeito anti-
inflamatório. 
✓ Prednisona pode ser administrada à mãe 
durante a gravidez, sem efeitos adversos para 
o feto. O fígado materno ativa a prednisona em 
prednisolona, porém a 11β-HSD 2 placentária 
converte novamente a prednisolona em 
prednisona inativa. Como o fígado não 
funciona durante a vida fetal, o feto, por sua 
vez, não é capaz de ativar a prednisona. Por 
conseguinte, o uso da prednisona durante a 
gravidez não resulta em fornecimento de 
glicocorticoide ativo ao feto. Prednisona é o 
pró-fármaco da prednisolona, então em 
crianças e em idosos não é recomendável o 
uso, pela dificuldade de metabolização. 
✓ 6alfa-metilprednisolona é usado só injetável. 
✓ Betametasona e dexametasona são os 
corticoides mais recomendáveis para um 
efeito anti-inflamatório mais intenso. 
✓ Dexametasona pode ser administrado em 
grávidas para promover o desenvolvimento 
pulmonar do feto. A dose de dexametasona 
deve ser cuidadosamente titulada para não 
causar efeitos deletérios no bebê. 
1. Uma paciente do sexo feminino, 50 anos, 
branca, procura o serviço de emergência 
devido a emagrecimento de 10 kg em um ano, 
cansaço, fraqueza muscular proximal e 
desânimo há dois anos, com piora progressiva. 
Ela relatou escurecimento difuso da pele e 
episódios de diarreia há três dias, associado a 
dor abdominal. Ao realizar exame físico, 
constata-se hipotensão postural, mucosas 
desidratadas e escurecimento de pele em 
áreas fotoexpostas (Mãos, face). Os exames 
laboratoriais evidenciam sódio de 130 mEq/L 
(135-150), potássio de 8,2 mEq/L (3,5-5,0), 
creatinina de 1,71mg/dL (até 1,2), cortisol de 
2,9 g/dL (4,3-22), hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH) de 2.166 pg/mL 
(10-52), renina maior do que 50 ng/mL/h (0,51-
2,64), aldosterona menor do que 2,2 ng/dL (4-
31). Diante do exposto, essa paciente 
apresenta quadro de insuficiência adrenal? Se 
sim, quais medicamentos podem ser úteis? 
R = Insuficiência adrenal primária: hidrocortisona 
+ fludrocortisona (uso emergencial) ou 
prednisona/prednisolona + fludrocortisona (uso 
ambulatorial). 
2. Adolescente, 16 anos, há 3 semanas 
apresenta sibilos e/ou dispneia duas vezes por 
semana, em média. Entre os episódios, o 
mesmo está assintomático, com função 
pulmonar normal e sem despertar noturno. 
Considerando um quadro leve de asma, qual 
conduta deve ser realizada? 
R = Doses diárias de corticoide, principalmente 
inalatórios (via de administração local), como 
beclometasona e budesonida, em bombinhas com 
broncodilatadores (agonistas β-2 adrenérgicos). 
Em crises, recomenda-se broncodilatadores de 
ação curta. Em pacientes com estágio 5 de asma, 
recomenda-se o uso de corticoides orais diários 
(ambulatoriais) ou injetáveis (em ambiente 
hospitalar). 
3. Há alguns meses João vem realizando 
tratamento asmático, devido crises 
sucessivas, porém nenhum tratamento 
(recontado pelos protocolos) vem 
demonstrando efeito significativo. Assim, sua 
médica decide prescrever prednisona oral. 
Depois de algumas semanas João apresenta 
controle mais efetivo da asma. Porém 2 anos 
depois, sua médica decide retirar o corticoide 
oral e voltar a fazer o uso do inalatório, porém 
3 dias depois João apresenta infecção 
respiratória e hipotensão, e é levado ao Pronto 
atendimento de urgência. Esses feitos podem 
estão relacionados ao uso do corticoide? 
R = Insuficiência adrenal secundário por retirada 
abrupta de corticoide. É recomendável 
hidrocortisona (hospital), prednisona oral 
(ambulatorial) com desmame prolongado em 
associação com o corticoide inalatório. 
4. Gestante, com mais de 23 semanas 
gestacionais com risco de parto prematuro. 
Como prevenir a síndrome da angústia 
respiratória no prematuro, caso o parto 
prematuro aconteça? 
R = < 7 dias para o nascimento, recomenda-se 
dexametasona (12/12h em 48h) ou betametasona 
(2 doses em 24h). > 7 dias, de forma profilática, 
recomenda-se o uso de corticoide de depósito, 
(sais de betametasona, fosfato disódico e acetato 
de betametasona – liberado lentamente, mantém 
os níveis constantes em até 15 dias). 
 
O pâncreas é um órgão glandular que contém 
tecidos exócrino e endócrino. A porção exócrina – 
que constitui 99% da massa pancreática – secreta 
bicarbonato e enzimas digestivas no trato 
gastrintestinal (GI). Espalhadas dentro do tecido 
exócrino, encontram-se quase um milhão de 
pequenas ilhas de tecido endócrino que secretam 
hormônios diretamente no sangue. Essas 
minúsculas glândulas endócrinas, coletivamente 
denominadas ilhotas de Langerhans, incluem 
vários tipos celulares diferentes, que secretam 
hormônios diferentes: as células α liberam 
glucagon; as células β liberam insulina e amilina; 
as células δ liberam somatostatina e gastrina; e as 
células PP liberam polipeptídio pancreático. 
 Estratégia farmacológica: 
✓ Diabetes mellitus 1: consiste na administração 
de suficiente quantidade de insulina exógena 
para obter a normoglicemia, sem induzir 
hipoglicemia 
✓ Diabetes mellitus 2: o tratamento é 
multifacetado. Se a modificação no estilo de 
vida for inadequada para melhorar a 
sensibilidade à insulina, o que habitualmente é 
o caso, pode-se recorrer a um ou mais 
fármacos ativos por via oral. 
 
 Diagnóstico do DM: 
 
Regulação fisiológica e farmacologia da 
liberação de insulina pelas células β do 
pâncreas. 
No estado basal, a membrana plasmáticada 
célula β encontra-se hiperpolarizada, e a taxa de 
secreção de insulina da célula é baixa. Entretanto, 
quando presente, a glicose penetra na célula pelos 
transportadores GLUT2 na membrana plasmática 
e é metabolizada, produzindo ATP intracelular. O 
ATP liga-se ao canal de K+/ATP da membrana 
plasmática e o inibe. A inibição do canal de 
K+/ATP diminui a condutância do K+ da 
membrana plasmática; a consequente 
despolarização da membrana ativa os canais de 
Ca2+ regulados por voltagem e estimula, portanto, 
o influxo de Ca2+. O Ca2+ medeia a fusão das 
vesículas secretoras que contêm insulina com a 
membrana plasmática, resultando em secreção de 
insulina. 
 
 
1. Insulinas prandiais: 
As insulinas em bolo prandial atuam rapidamente 
e apresentam duração de ação relativamente 
curta; são utilizadas para mimetizar a liberação de 
insulina pelas células β em resposta a uma carga 
de nutriente. 
✓ Insulina regular: ação rápida; SC, EV. 
− Não deve ser administrada no momento das 
refeições (hiperglicemia pós-prandial e 
hipoglicemia interalimentar); 
− Tempo de ação um pouco maior que a 
ultrarrápidas; 
− Apresenta variabilidade 25 % (dependente de 
dose); 
− Administrada por EV: cetoacidose diabética, 
controle pós cirúrgico, infecções agudas; 
− Início de ação: 30min – 1h; 
− Pico de ação: 2 – 3h; 
− Duração de ação: 3 – 6h. 
− Exemplo: Clonsulin 100UI/ml. 
 
✓ Lispro, Asparte, Glusilina: ação 
ultrarrápida, SC. 
− Rápido início de ação e ação máxima precoce; 
− Permite uma reposição prandial mais 
fisiológica; 
− Administrada imediatamente antes da refeição 
− Menor variabilidade de absorção entre as 
insulinas; 
− Preferidas para uso em dispositivos de infusão 
contínua; 
− Indicação: tendência a ter hipoglicemia nos 
períodos pós-prandiais tardios e noturnos. 
− Início de ação: 15min; 
− Pico de ação: 30min – 1,5h; 
− Duração de ação: 4 – 5h. 
 
2. Insulinas basais: 
As insulinas basais de “ação longa” possibilitam 
liberação mais constante de insulina de nível baixo 
e são administradas 1 ou 2 vezes/dia. 
✓ Insulina NPH: ação intermediária, SC. 
− Protamina neutra Hagedorn; 
− Absorção e início de ação retardados 
(Suspensão de insulina em protamina 
retardante); 
− Ação imprevisível; 
− Variabilidade de absorção de mais de 50 % 
(dependente de dose). 
− Uso em associação: insulina regular ou 
insulina ultrarrápida; 
− Início de ação: 1 – 2h; 
− Pico de ação: 5 – 7h (essa variabilidade pode 
estar associada a risco aumentado de 
hipoglicemia, particularmente à noite, quando 
o paciente está dormindo); 
− Duração de ação: 10 – 16h. 
✓ Glargina: ação longa, SC. 
− Ação prolongada permite níveis basais mais 
convenientes (precipita e libera lentamente); 
− Exibe um platô de concentração plasmática 
(sem pico); 
− Causa menos hipoglicemia noturna; 
− Administrada uma vez ao dia (antes do café ou 
dormir); 
− Não deve ser misturada com outra insulina; 
− Indicação: hipoglicemias frequentes (noturna 
ou grave), variabilidade glicêmica extrema. 
− Início de ação: 1 – 2h; 
− Pico de ação: sem pico; 
− Duração de ação: 18 – 24h. 
 
✓ Detemir: ação longa. 
− Se liga a albumina sérica e tecidual (retarda 
absorção, ação e depuração); 
− Efeito mais reproduzível entre as insulinas de 
ação intermediária e longa; 
− Menor grau de hipoglicemia; 
− Administrada 2 x dia; 
− Apresentam: perfil mais estável, menor 
variabilidade glicêmica e maior previsibilidade; 
− Início de ação: 1 – 2h; 
− Pico de ação: 6 – 8h; 
− Duração de ação: 18 – 20h. 
 
✓ Degludega: ação ultralonga. 
− Análogo de ação longa mais recente; 
− Meia vida mais longa (25 h); 
− Administrado uma vez ao dia; 
− Menor variabilidade glicêmica; 
− Não apresenta pico; 
− Início de ação: 2 – 3h. 
− Pico de ação: sem pico; 
− Duração de ação: até > 42 horas. 
 
✓ Glargina 300: ação ultralonga. 
− Lançado recentemente; 
− Casos que exigem doses maiores de insulina 
basal; 
− Com mesmo controle glicêmico e redução de 
hipoglicemia; 
− Início de ação: 2h; 
− Pico de ação: sem pico; 
− Duração de ação: até ~ 35h. 
 
Administração de insulina: seringa, bomba de 
infusão ou caneta. 
Um esquema típico consiste em uma insulina 
basal de ação longa uma vez (ou duas vezes) ao 
dia, juntamente com uma insulina em bolo prandial 
de ação curta antes das refeições. Dispõe-se de 
preparações de insulinas mistas, que consistem 
em 25 a 30% de análogo de ação curta e 70 a 75% 
de análogo de ação longa. Essas preparações são 
habitualmente administradas 2 vezes/dia e podem 
ser mais convenientes para alguns pacientes, em 
virtude da quantidade reduzida de injeções. 
 
Já desenvolvida e autorizada pela ANVISA. 
− Concentração máxima em 10-12 min; 
− Pico mais precoce que a ultrarrápida; 
− Reprodução mais fiel da insulina prandial; 
− Hipoglicemia um pouco menor; 
− Menor ganho de peso; 
Indicação: 
− DM1: junto da insulina basal; 
− DM2: junto com hipoglicemiante; 
Reações adversas: 
− Comprometimento da função pulmonar (↓VEF) 
− Tosse (25% casos); 
− Tabagista e DPOC não usar; 
− Permissão maiores de 18 anos. 
ç
✓ Hipoglicemia; 
✓ Reações alérgicas; 
✓ Resistência imune à insulina; 
✓ Edema insulínico; 
✓ Ganho de peso; 
✓ Lipodistrofia (Lipoatrofia/Lipohipertrofia do 
tecido adiposo subcutâneo. 
DM2
Fármacos antidiabéticos orais: 
✓ Que aumentam a secreção de insulina 
dependente de glicose + supressão de 
glucagon; 
✓ Que aumentam a secreção de insulina 
(hipoglicemiantes); 
✓ Que não aumentam a secreção de insulina 
(anti-hiperglicemiantes); 
1. Agentes que aumentam a secreção de 
insulina dependente de glicose e que 
diminuem a secreção de glucagon: 
 
✓ Análogos do GLP-1: exenatida, 
liraglutida, dulaglutida, lixisenatida. 
− Melhoram a secreção de insulina dependente 
de glicose; 
− Causam saciedade e diminuem a ingestão de 
alimentos; 
− Diminuem secreção pós-prandial de glucagon; 
− Promovem proliferação de células beta; 
− Reduzem: hiperglicemia pós-prandial, peso, 
HbA1C, e P.A. 
− São injetáveis; 
− Usado 1 h antes da refeições; 
− Indicados para pacientes que fazem uso de 
Metformina ou Metformina + Sulfonilureias 
(sem controle glicêmico). 
− Reações adversas: êmese, diarreia, 
constipação, pancreatite e aumento de 
internação por insuficiência cardíaca. 
− Como a exenatida aumenta a secreção de 
insulina em resposta a uma carga de glicose 
oral, ela não está associada ao 
desenvolvimento de hipoglicemia, a não ser 
que seja usada em associação com agentes 
como as sulfonilureias. 
 
✓ Inibidores da DPP-4: sitagliptina, 
saxagliptina, vildagliptina, linagliptina. 
− Aumentam a concentração circulante do GLP-
1 e insulina de modo dependente de glicose; 
− Prolongam a meia vida do GLP-1 endógeno ao 
inativar a enzima plasmática DPP-4; 
− Diminuem concentração de glucagon; 
− Não reduzem o peso; 
− Geralmente não causam hipoglicemia; 
− Monoterapia ou associado com TZD ou 
metformina. 
 
2. Agentes que aumentam a secreção de 
insulina: 
✓ Sulfonilureias: glibenclamida, glipizida, 
glicazida, glimepirida. 
− Aumentam a secreção de insulina pelo 
pâncreas; 
− Reduz os níveis de glucagon (administração 
prolongada); 
− Ação hipoglicemiante durante todo o dia; 
− Reduz cerca de 1,5 a 2% da HbA1c; 
− Reduz risco de complicações microvasculares; 
− Ligação às proteínas plasmáticas: 90-99%. 
− Metabolização hepática e excreção urinária. 
− Reações: Hipoglicemia (princ. Glibenclamida 
– cuidado com idosos), anorexia, náuseas, 
vômitos, diarreia, dor epigástrica, aumento de 
peso; 
− Não apresentam bom controle glicêmico em 
monoterapia a longo prazo, especialmente 
quando ↓ cel. beta pancreáticas; 
− Indicação: associação com metformina 
quando não há controle glicêmico; 
− Contraindicações: gravidez, doença hepática 
e/ou renal. 
 
✓ Glinidas: repaglinida, nateglinida. 
− Reguladores glicêmicos pós-prandiais; 
− Estimulaa secreção de insulina de forma 
similar às SU através dos canais de K+/ATP. 
− Absorção rápida: 15min pós-administração. 
− Concentração plasmática em 1 hora (menor 
tempo de ação); 
− Eficaz período pós-prandial: reduz 1% da 
HbA1c. 
− Metabolismo hepático. 
− Via de eliminação: 90% bile (repaglinida); 83% 
urina (nateglinida). 
− Efeito colateral: hipoglicemia leve, ganho de 
peso, náuseas, diarreia e cefaleia. 
− Contraindicação: doença hepática e/ou renal, 
gravidez. 
− Geralmente associado a metformina. 
 
3. Agentes que não aumentam a secreção de 
insulina: 
✓ Biguanidas: metformina. 
Ações: 
− Redução da produção de glicose hepática. 
− Retarda a absorção intestinal de açúcar e 
melhora a sua captação e uso periférico. 
− Melhora perfil lipídico (Inibe síntese de ácido 
graxo, colesterol). 
− Pode reduzir o peso. 
− Reduz complicações macrovasculares. 
Mecanismo: (ativação da AMPc cinase). 
− Metformina: o mais prescrito, especialmente 
para quem tem sobrepeso. 
− Não se liga às proteínas plasmáticas e não é 
metabolizada. 
− Excreção: urina (inalterada). 
− Efeitos Colaterais: náuseas, vômitos, 
desconforto abdominal, anorexia, diarreia, 
gosto metálico na boca; hipoglicemia (rara); 
reduz a absorção de vitamina B12 (5-10% 
pacientes). 
− Contraindicações: insuficiência renal e 
gravidez (pode causar efeitos futuros). 
− Metformina XR: liberação prolongada. 
 
✓ Glitazonas: pioglitazona. 
− Ação: diminuem a resistência à insulina. 
Agonista Receptor Gama Ativado por Proliferador 
Peroxissomal (PPAR): 
− ↑Sensibilidade a insulina: (tecido adiposo, 
músculo, fígado); 
− modulam a expressão de genes envolvidos na 
transdução de sinal da insulina; 
− produtos de Sinalização da Insulina (ex. Prot. 
Transportadoras de Glicose GLUT-2 e GLUT-
4). 
− Efeitos colaterais: hepatotoxicidade (2%), 
proporciona ganho de peso, menor densidade 
óssea, retenção de líquidos, cefaleia. 
− Contraindicações: Hepatopatias, gravidez. 
Pioglitazona: 
− Ligação às Proteínas Plasmáticas: > 99 %. 
− Metabolização: Hepática. 
− Bile (Pioglitazona). 
− Ações: Efeito sobre a glicemia: até 12 
semanas; melhora perfil lipídico (↑captação de 
ácido graxo pelo tecido adiposo, mais que no 
fígado e músculo); reduz gordura hepática e 
reduz HbA1c em 1 a 1,4 %. 
 
✓ Inibidores do (SGLT-2): dapagliflozina, 
empagliflozina, canaglifozina. 
− SGLT-2: responsável por 90% da reabsorção 
de glicose renal. 
− Efeitos Colaterais: Infecções genitais em 
mulheres por fungos e bacteriana, poliúria, 
hipotensão (idosos), ↑de creatinina. 
− Vantagens: reduz peso, rara hipoglicemia, 
reduz PA, reduz eventos cardiovasculares. 
 
 
1. Paciente obeso com diagnóstico de Diabetes mellitus 2 (glicemia de jejum 160 mg/dL, HbA1c 7,1 %) 
sem doença aguda concomitante. Como iniciar seu tratamento? 
R = MEV + metformina. 
2. Paciente diabético (DM2), sem sobrepeso, em uso de Metformina, porém com glicemia pós-prandial 
sempre elevada. 
R = Associação com Glinidas, com agonista de GLP-1, com inibidor da DDP-4 ou com sulfonilureias (não 
é o mais efetivo, mas é disponibilizado pelo SUS). 
3. Paciente diabético (DM2) fazendo uso de Metformina e Glibenclamida, porém sem controle efetivo da 
glicemia (glicemia de jejum 240 mg/dL). 
R = Opção 1: retirar a glibenclamida e aplicar insulinoterapia, geralmente NPH, noturna. Opção 2: retirar 
a glibenclamida e colocar um agonista de GLP-1 (depende do poder aquisitivo do paciente). 
4. Paciente, mulher, 20 anos diagnosticada com Síndrome do Ovário policístico. Seu médico após o 
diagnóstico prescreveu anticoncepcional oral associado a Metformina. O que justifica a prescrição do 
Metformina? 
R = Metformina reduz a resistência insulínica da SOP e melhora a ovulação (pela captação de glicose 
pelos ovários). O anticoncepcional ajuda a diminuir as características masculinas provocadas pelo aumento 
dos hormônios androgênicos promovidos pela SOP. 
5. Criança, 8 anos, atualmente fazendo uso duas vezes ao dia de insulina bifásica (pré-mistura de 70% 
insulina NPH e 30% insulina regular) apresenta quadro de hipoglicemia pós-prandial e noturna quase 
diariamente. O que fazer para melhorar o quadro desta criança? 
R = Substituir a insulina regular pela insulina ultrarrápida para a hipoglicemia pós-prandial e substituir a 
insulina NPH pela insulina de ação longa, como a glargina, para evitar hipoglicemia noturna.