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osteoporose A osteoporose é uma desordem esquelética, cuja principal característica é o comprometimento da força ou resistência óssea, predispondo ao aumento do risco de fratura. Para a diminuição progressiva da resistência contribuem a redução da massa óssea e alterações estruturais na microarquitetura das trabéculas ósseas. Um aspecto particular da osteoporose é a normalidade da taxa entre os componentes mineral e orgânico da matriz óssea, que a distingue da osteomalácia, doença caracterizada por deficiência relativa da mineralização em relação ao conteúdo colágeno do osso. Pode ser dividida em primária e secundária: a primeira está associada ao envelhecimento de homens e mulheres e, na segunda, diversas doenças sistêmicas ou condições de saúde aceleram a perda óssea. A consequência mais relevante da osteoporose é a ocorrência da fratura por fragilidade, sendo as mais comuns as fraturas vertebrais, do punho e do fêmur. E a enfermidade do esqueleto de maior incidência mundial e a segunda causa de morbidade musculoesquelética nos idosos. Constitui grande problema de saúde pública, ocasionando enorme impacto econômico e social. Estudos brasileiros em mulheres na pós-menopausa têm mostrado prevalência de osteoporose em torno de 25%. ➔ Composição e densidade mineral óssea O tecido ósseo é uma estrutura orgânica ativa da qual fazem parte os componentes orgânico e mineral. Setenta por cento do tecido ósseo é mineral, representado pela hidroxiapatita e que corresponde a 90%-95% do conteúdo mineral ósseo (CMO). A água representa 8%, e o componente orgânico, os 22% restantes; neste, 95% são colágeno tipo I. Assim, a matriz extracelular é constituída principalmente de fibras colágenas tipo I e cristais de hidroxiapatita. As células responsáveis pela formação e reabsorção ósseas são de 2 tipos: os osteoclastos, de origem hematopoética e responsáveis pela reabsorção óssea, e os osteoblastos, provenientes de células mesenquimais, produtores da matriz óssea. O tecido ósseo se organiza nas formas cortical ou trabecular e está em constante remodelação através de processos inter-relacionados de reabsorção e formação óssea, mediados pelas células ósseas. A importância da remodelação óssea está na necessidade de modelação e adaptação óssea em resposta a forças biomecânicas, na renovação do osso velho por osso novo e mais resistente, e na consolidação de microfraturas. Além disso, tem importância na manutenção da homeostasia do cálcio e do fosfato. Durante a infância e adolescência, esse processo apresenta um balanço positivo em favor da formação, que resulta no crescimento e aumento volumétrico dos ossos. Por volta dos 25-30 anos há um equilíbrio entre a formação e reabsorção, momento chamado de "pico de massa óssea”, denotando o máximo de massa óssea que o indivíduo atinge em toda a sua vida. Após esse período, a reabsorção óssea começa a superar a formação, acarretando uma perda óssea média em torno de 0,5% ao ano. Respondendo por 70% da resistência óssea, a densidade mineral óssea (DMO), por sua vez, é a razão entre a massa óssea ou conteúdo mineral ósseo (CMO) e a área ou região espacial que ele ocupa, sendo expressa em g/cm2. Depende basicamente do pico de massa óssea, atingido na segunda década de vida, e da quantidade da perda subsequente, ambos fortemente influenciados pela genética, cerca de 70%. Os outros 30% são fatores ambientais, como hábitos e estilo de vida. Baixa DMO é o mais importante e preciso fator preditivo para risco de fratura. ➔ Qualidade óssea Qualidade óssea se refere ao estado da microarquitetura do tecido ósseo e ao seu grau de mineralização. A trama de colágeno tipo 1 e a estrutura mineral que compõe o osso são responsáveis pela sua resistência. O tamanho e a disposição dos cristais de hidroxiapatita presentes na matriz mineral determinam a rigidez óssea, e o colágeno contribui para a flexibilidade óssea, permitindo absorção de energia frente a um impacto. ➔ Mineralização A mineralização óssea se faz à custa da hidroxiapatita, composta em 39% por cálcio e 17% por fosfato. Elemento fundamental em toda função celular, o cálcio corporal se encontra 99% depositado no esqueleto, que também retém 80% do fosfato. O paratormônio (PTH) é produzido por pequenas glândulas paratireoides que controlam precisamente o nível de cálcio no sangue. Elas são sensíveis a pequenas mudanças na concentração de cálcio, de modo que na situação de hipocalcemia há aumento da secreção de PTH. Ele então age nos rins, diminuindo a secreção de cálcio e estimulando a produção da forma ativa da vitamina D que aumenta a absorção intestinal de cálcio. No osso, o PTH promove a liberação de cálcio dos ossos para a corrente sanguínea. A vitamina D regula o metabolismo do cálcio e do fósforo, facilitando a absorção pelo intestino delgado e, sob controle do PTH, potencializa a mobilização do cálcio do osso e diminui sua eliminação renal. O hormônio do crescimento (GH) é também um importante regulador do crescimento esquelético. Além de atuar diretamente no osso, ele age estimulando a produção de outro hormônio chamado lnsulin-like Growth Factor-1 (IGF-1), que é produzido em grande quantidade no fígado e lançado na circulação. Ambos os hormônios aceleram o crescimento esquelético na puberdade. O hormônio tireoidiano aumenta a produção de energia de todas as células do corpo, incluindo as células ósseas. Há aumento das taxas de formação óssea e reabsorção, e sua deficiência pode prejudicar o crescimento em crianças, enquanto excessiva quantidade de hormônio da tireoide pode levar a reabsorção óssea exagerada. O cortisol tem complexos efeitos sobre o esqueleto e pequenas quantidades são necessárias para o desenvolvimento ósseo normal. A microarquitetura do esqueleto apresenta diferenças na organização espacial do CMO. Duas apresentações estruturais são descritas: trabecular e cortical. O osso trabecular ou esponjoso representa 80% do CMO; o cortical, apenas 20%. Osso trabecular se encontra nas vértebras (40%), no calcâneo (95%) e nas extremidades dos ossos longos, como colo do fêmur (40%), rádio distal (25%) e ultradistal (80%). Apresenta maior superfície de exposição que o osso cortical, envolvendo mais unidades funcionais no processo de remodelação óssea; por isso, sua atividade metabólica é cerca de 3-1 O vezes maior que a do osso cortical. ➔ Remodelação óssea O tecido ósseo está em contínuo e dinâmico processo de renovação, que tem por finalidade garantir a adequação às influências do crescimento e de cargas mecânicas, manutenção da homeostase mineral e regulação do ambiente medular ósseo. Trata-se de processo de remodelação que ocorre na superfície do tecido ósseo. Tem início com o aparecimento de áreas chamadas unidades multicelulares básicas, seguido de neoformação óssea pelos osteoblastos (OB). Esses fenômenos de formação e reabsorção apresentam ritmo circadiano, sendo a reabsorção mais intensa durante o repouso noturno. Inicia-se com a ativação das células precursoras dos osteoclastos (OC), gerando uma sequência de eventos, como liberação de citocinas sinalizadoras e de ativação celular, necessárias à interação entre as células fagocitárias e formadoras. O receptor ativador do fator nuclear K-B (RANK) é uma proteína expressa nas superfícies de precursores de OC e de OC maduros em resposta a uma variedade de influências, incluindo fatores de transcrição e citocinas. O OB, por sua vez, expressa o ligante do RANK (RANKL) que se conecta ao RANK nos OC. O RANKL faz parte da superfamília do TNF e é a citocina-chave indutora da diferenciação e maturação das células precursoras em osteoclastos. Hormônio da paratireoide (PTH), interleucina-1 (IL-1), fator de necrose tumoral (TNF) alfa e numerosos outros hormônios, citocinas e fatores de crescimento estimulam a maturação de osteoclastos através do estímulo à expressão de RANKL pelos osteoblastos. Os OB também produzem osteoprotegerina (OPG), um receptor chamariz solúvel que se liga ao RANKL e o impede de se ligar ao RANK, limitando assim a formaçãode osteoclastos. As concentrações relativas de RANKL e OPG, portanto, determinam a extensão da proliferação, e assim, a matriz óssea. Com a ativação dos OC tem início uma fase de 10 dias em que ocorre a reabsorção. O OC reconhece uma sequência proteica específica da matriz óssea através de proteínas chamadas integrinas e adere ao osso. O OC, com sua borda em escova, recobre uma área selada do osso e, através da secreção de proteases e íons H + e Cl-, atua digerindo a matriz óssea. A catepsina K é uma protease-chave secretada pelo OC que degrada o colágeno. Partículas expostas na superfície do tecido osteoide e hidroxiapatita são então fagocitadas e degradadas por hidrólise lisossomal, sendo posteriormente excretadas para o extracelular, assim como ocorre com o cálcio liberado do tecido ósseo. A seguir vem a fase de formação, que dura cerca de 90 dias e é executada pelos OB, responsáveis pela síntese da matriz orgânica. O processo de formação óssea é estimulado pela vitamina D e pelos pulsos intermitentes de PTH e, por outro lado, pode ser suprimido pelos glicocorticoides. Os OB produzem a matriz extracelular contendo colágeno tipo 1, osteocalcina, osteopontina, entre outras proteínas. Só depois se dá a mineralização da matriz orgânica, estimulada pela presença de cálcio, vitamina D e fosfato. Os osteócitos são células igualmente importantes no metabolismo ósseo. Constituem mais de 90% das células ósseas e estão embebidos na matriz mineralizada. Funcionam como sensores de microtraumas e estresse mecânico, expressam fatores que regulam o metabolismo do fosfato e são responsáveis pela secreção de esclerostina (inibe a formação óssea). Na osteoporose predomina a reabsorção sobre a formação. Como consequência, o preenchimento das lacunas de Howship e dos canais haversianos é incompleto, provocando afilamento das trabéculas e redução da DMO, gerando um osso frágil, de qualidade óssea ruim e suscetível a fraturas. ➔ Desequilíbrio na remodelação óssea A redução dos níveis estrogênicos é o fator mais importante da perda óssea na pós-menopausa. Quando presente, o estrógeno inibe de forma potente a maturação e a função dos OC, mecanismo através do qual participa da conservação da massa óssea. Hipogonadismo masculino é importante causa de baixa massa óssea em homens. A testosterona também exerce efeitos diretos sobre o osso e é capaz de estimular o crescimento muscular, o que, por consequência, aumenta a formação de osso. Adicionalmente, a testosterona também é uma fonte de estrogênio no organismo, pois é convertida em estrogênio nas células adiposas. A desarmonia entre as principais células participantes do processo OB e OC gera defeito de formação, por insuficiência do OB, que não consegue compensar a perda causada pela ativação dos OC. Predomina a reabsorção sobre a formação, causando alteração da arquitetura e redução na DMO. Em condições inflamatórias e neoplasias, células do sistema imune e neoplásicas estimulam a osteoclastogênese, produzindo fatores de crescimento e de transcrição, especialmente M-CSF e RANKL, e a proteína relacionada ao PTH. Citocinas proinflamatórias IL-1 e TNFa. estimulam a diferenciação e a ativação dos osteoclastos. Outras citocinas também contribuem para a diferenciação dos osteoclastos: IL-11, IL-15 e IL-17, resultando em maior reabsorção e perda óssea. Os glicocorticoides diminuem a formação óssea enquanto a reabsorção permanece inalterada ou mesmo aumentada. Há aumento da apoptose de OB maduros e osteócitos, inibição da maturação de OB e aumento da sobrevida dos OC. Os mecanismos envolvidos incluem: ativação da enzima glicogênio sintase quinase, indução da produção de inibidores da via Wnt, estimula a diferenciação de células estromais da medula óssea em direção a adipócitos em vez de osteoblastos, e diminuição da apoptose dos OC por aumento da expressão de RANKL. Acerca de alterações hormonais, os GC reduzem a produção do hormônio do crescimento (GH) e fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), ambos estimuladores dos osteoblastos. Além de todos os efeitos ósseos citados, os glicocorticoides ainda levam à miopatia, diminuem a absorção intestinal e a reabsorção tubular renal de cálcio. Estudos têm demonstrado que OB e OC produzem óxido nítrico (NO), e sabe-se que elevadas concentrações de NO diminuem a reabsorção óssea. Isso acontece, em parte, porque o NO estimula a OPG, que, ao se ligar ao RANKL, impede sua ligação ao RANK e a consequente ativação osteoclástica. ➔ Interação entre as vias Wnt, Bmp e esclerostina Os ligantes Wnt são um grupo de 19 glicoproteínas que ativam receptores celulares e, com isso, induzem cascatas de sinalização intracelular que controlam a expressão de genes. O papel das proteínas Wnt no esqueleto se baseia no fato de que a ativação da via Wnt em células mesenquimais reprime a diferenciação celular para adipócitos e condrócitos enquanto promove a diferenciação, a proliferação e a atividade de mineralização para a linhagem osteoblástica. ➔ Diagnóstico A osteoporose é considerada "epidemia silenciosà', pois não apresenta quadro clínico evidente. Até o advento da densitometria óssea, o diagnóstico era feito quando já havia ocorrido uma fratura. O diagnóstico adequado inclui a identificação de fatores de risco para osteoporose e fraturas, e a indicação de exames complementares, que incluem a realização da densitometria óssea e a avaliação laboratorial, esta, fundamental para exclusão de causas secundárias. Dos fatores ambientais, o fumo e o uso de corticoide, pela alta prevalência, têm se destacado como importantes fatores de risco para fraturas. Tabagismo e hipogonadismo são as principais causas de osteoporose masculina. Osteoporose induzida por corticoide é a primeira causa de osteoporose secundária e a segunda causa de osteoporose na mulher. Realização de densitometria óssea, uso de cálcio e vitamina D, e eventualmente bisfosfonatos, são recomendações para prevenção de osteoporose nos pacientes que forem utilizar corticoide por período prolongado. A existência de fratura prévia aumenta até 5 vezes o risco de uma nova fratura, e cerca de 20% podem sofrer uma nova fratura no primeiro ano após a primeira fratura. Sarcopenia (diminuição da quantidade e qualidade da massa magra) é um fator de risco importante no idoso porque, além de se associar à baixa massa óssea, também compromete os movimentos e a marcha, facilitando as quedas. Além disso, são importantes fatores de risco a história familiar de fraturas osteoporóticas, a menopausa precoce ou outra causa de hipogonadismo feminino ou masculino, alcoolismo, baixo índice de massa corporal (IMC), hiperparatireoidismo, artrite reumatoide, mielopatia, doença inflamatória intestinal e uso de medicamentos, como anticonvulsivantes e heparina. Análise laboratorial (sangue e urina) pode auxiliar na avaliação de indivíduos com baixa massa óssea, auxiliando na identificação de possível osteoporose secundária. Na osteoporose primária, geralmente, os exames laboratoriais encontram-se dentro dos limites da normalidade. Osteoporose secundária, quando há uma causa determinando perda óssea, deve ser suspeitada se ocorrem fraturas por fragilidade em homens mais jovens ou mulheres na pré-menopausa, muito baixa densidade mineral óssea, escore Z menor que -2, e fraturas na vigência de terapia antiosteoporótica. Após exame clínico rigoroso, segue-se a avaliação laboratorial. Diversas combinações de exames complementares podem ser sugeridas para avaliação de causa secundária e incluem, inicialmente, os exames: funções-padrão renal e hepática, hemograma, níveis séricos de cálcio e fosfato, fosfatase alcalina específica do osso ou total, níveis séricos de 25-hidroxivitamina D, TSH, níveis de testosterona em homens. Recomenda-se também mensurar níveis séricos de PTH, eletroforese de proteínas séricas e calciúria de 24 horas. A excreção de cálcio em urina de 24 h reflete o equilíbrio entre a absorção do cálcio da dieta e a perda ou o ganho do esqueleto. Em dieta normal em cálcio,a excreção de 24 h tem como limite máximo 250 mg para o sexo feminino e 300 mg para o sexo masculino. Em mulheres pré-menopausa, a avaliação do metabolismo ósseo também deve incluir a dosagem dos hormônios estrógeno, progesterona, folículo estimulante (FSH) e luteinizante (LH). ➔ Densitometria óssea A resistência do osso ao trauma é determinada em 70% pela massa óssea, ou CMO, ou DMO, sendo, portanto, sua mensuração essencial para o diagnóstico de fragilidade óssea. Baixa massa óssea é o mais importante e preciso preditor do risco aumentado de fraturas, e o padrão-ouro para medida da DMO é a densitometria óssea (DXA) ou a absorciometria por raios X. A realização da DXA tem como finalidades: o diagnóstico de osteoporose, a avaliação do risco de fratura, a determinação da necessidade de prevenção ou tratamento da baixa DMO, auxílio ao paciente para decidir o início de tratamento, avaliação da eficácia do tratamento e monitoração da resposta terapêutica. Apesar de muito utilizada, a DXA apresenta algumas limitações, como o fato de não permitir a avaliação da geometria óssea e não ser capaz de distinguir entre os ossos trabecular ou cortical, que apresentam diferentes taxas metabólicas. O aparelho de DXA mede o CMO, expresso em gramas (g), e calcula a DMO, expressa em g/cm2, resultante de CMO/ área de osso mensurada. Apresenta como vantagens: tempo de procedimento curto, coeficiente de variação de 0,5-l,5%, boa precisão e baixa radiação. A OMS classificou a DMO em normal, osteopenia e osteoporose, tendo como referência valores de densidade óssea em mulheres da raça branca. Dessa forma, a osteoporose deve ser diagnosticada em mulheres na pós-menopausa quando o escore T para a medida da densidade mineral óssea na coluna lombar (média L1-L4), colo do fêmur ou fêmur total for -2,5 DP, em qualquer um deles. Atualmente, fratura por fragilidade e DMO da coluna ou quadril medida com DXA são os 2 principais parâmetros para o diagnóstico da osteoporose. Osteopenia é um termo em uso, mas tem se dado preferência a "baixa massa óssea'' ou "baixa densidade óssea''. ➔ Prevenção e tratamento Compreende hábitos que assegurem atingir um pico de massa óssea elevado na juventude e sua posterior conservação ao longo da vida. Dieta com ingestão adequada de cálcio, exposição solar e prática de exercícios físicos regulares são fundamentais e recomendadas, assim como evitar os fatores de risco, como tabagismo e abuso do álcool. Sempre que possível, devem ser evitados medicamentos que interfiram com o metabolismo ósseo, como antiácidos à base de alumínio, heparina, anticonvulsivantes, hormônios tireóideos e, sobretudo, os corticosteroides. Na terceira idade, é muito importante evitar a continuidade da perda óssea, as quedas e, em consequência, as fraturas de extremidades. Portanto, seja no lar seja fora de casa, devem ser evitadas as chamadas armadilhas arquitetônicas, facilitadoras de quedas, como pisos escorregadios ou desnivelados, iluminação deficiente, falta de apoio adequado (corrimões, traves etc.). Outro fator de risco importante para quedas e que merece atenção é o uso de medicamentos para outras comorbidades (anti-hipertensivos, ansiolíticos, antidepressivos), que, ao interferirem nas funções cognitivas, podem comprometer a marcha e o equilíbrio do idoso. Todos os tipos de atividade física podem contribuir para a saúde óssea e, se realizados de forma regular, apresentam benefícios em todas as faixas etárias. Atividades com sustentação de peso são mais eficazes para aumento ou manutenção da massa óssea. Em qualquer fase da vida, a ingestão dietética adequada de cálcio, vitamina D e proteínas contribui para a saúde óssea e, dessa forma, reduz o risco de osteoporose e de fraturas no futuro. Suplementação de cálcio e vitamina D é recomendada em pacientes que recebem terapia específica para osteoporose (bisfosfonatos, por exemplo). A suplementação satisfatória de fósforo também é importante para mineralização óssea adequada. O fósforo alimentar se converte em fosfato, modulando a absorção intestinal de cálcio e atuando como regulador da calcemia, o que o torna auxiliar no armazenamento de cálcio no esqueleto. O excesso de fósforo na dieta pode comprometer a absorção intestinal do cálcio, assim como preparações com excesso de cálcio podem tornar indisponível o fósforo ingerido. A proporção fósforo-cálcio mais fisiológica é 3:1. Cada 2-3 g de sódio na dieta aumentam em 20-40 mg/ dL a excreção de cálcio; portanto, o excesso de sal na dieta deve ser evitado. A vitamina D é um hormônio único por ser produzido a partir da ação dos raios solares na pele e também está presente em peixes gordurosos. A vitamina D estimula a absorção do cálcio e do fósforo pelo intestino, estimula o monócito a se diferenciar em osteoclasto e, no rim, estimula a reabsorção do cálcio filtrado. O objetivo terapêutico deve ser não somente o aumento da massa óssea, mas a diminuição da ocorrência de fraturas. A fragilidade óssea envolve diminuição da massa óssea e qualidade óssea. Os medicamentos liberados pela Food and Drug Administration (FDA) para tratamento da osteoporose são: bisfosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato e ácido zoledrônico), raloxifeno (SERM: modulador seletivo dos receptores estrogênicos), hormônio da paratireoide (PTH), denosumabe e calcitonina. As medicações são divididas em fármacos antirreabsortivos, que são bloqueadores da função dos osteoclastos, e portanto da reabsorção óssea, e aqueles formadores de osso, chamados anabólicos. Entre os primeiros estão a TRH, os bisfosfonatos, os moduladores seletivos para receptores estrogênicos (SERMs), calcitonina e o ranelato de estrôncio (classificado como antirreabsortivo e anabólico). Os bisfosfonatos são os agentes anticatabolizantes mais potentes por sua contundente ação antiosteoclástica. Assim, a inibição da reabsorção óssea se inicia pela desaceleração funcional do osteoclasto. A ação dos bisfosfonatos no tecido ósseo ocorre sobre as unidades de remodelação óssea, diminuindo a frequência de ativação de cada unidade e também a profundidade de cada lacuna produzida pela atividade reabsortiva do osteoclasto. Desse modo, os bisfosfonatos interferem diretamente no equilíbrio entre destruição e neoformação óssea, por modificarem a dinâmica celular do osteoclasto. A atividade antiosteoclástica se desenvolve por meio de mecanismos intracelulares ou modificadores do citoesqueleto do osteoclasto. Estão demonstrados procedimentos de glicólise, liberação e ativação de enzimas lisossômicas, liberação e atuação de prostaglandinas, e também inibição da bomba de prótons do osteoclasto (responsável pela acidificação do pH da borda em escova do osteoclasto). Os bisfosfonatos também se interpõem entre a borda em escova do osteoclasto e a superfície óssea mineralizada a ser reabsorvida, isolando-a e impedindo mecanicamente a reabsorção óssea. Segundo a Fundação Americana de Osteoporose (NOF), está indicado tratamento para pessoas com escore T entre -1,0 e -2,5 quando estão presentes fatores de risco, sugerindo aumento significativo da chance de fratura nos próximos 10 anos. Os metabólitos ativos da vitamina D3, calcitriol e alfacalcidol, são também considerados drogas antirreabsortivas, porém com potencial de efetividade muito menor e utilizados apenas em esquemas terapêuticos de associação. Resultados de estudos observacionais e randomizados controlados com placebo demonstraram que o estrógeno diminui o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais em cerca de 30%. No entanto, a TRH prolongada está associada a aumento do risco de hiperplasia endometrial e câncer de mama, e em pacientes que iniciaram TH mais idosas houve aumento do risco de coronariopatia, AVC e tromboembolismo pulmonar. Assim, atualmente, a terapia de reposição hormonal (TRH) é indicada apenas para o tratamento dos sintomas do climatério. *Glucocorticoids adversely affect both phases of bone remodeling leading to rapid loss of bone. They impair bone formation by promoting apoptosis of existingosteoblasts and reducing the development of new osteoblasts. They increase bone resorption by decreasing the production of sex steroids and osteoprotegerin, an endogenous inhibitor of bone resorption. Osteocytes are also affected and undergo apoptosis.
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