INSUFICIÊNCIA ADRENAL

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INSUFICIÊNCIA ADRENAL
A insuficiência adrenal (AI) pode ter apresentação inicial como doença crítica, representando risco para a vida do paciente. Os sinais e sintomas são bastante inespecíficos, impondo ao médico um baixo limiar para se pensar na doença.
As causas de IA são: doenças que afetam o córtex adrenal, a hipófise e o hipotálamo. Atualmente, a principal causa é a adrenalite autoimune (doença de Addison). O diagnóstico de IA pode ser feito tanto pelo cortisol sérico basal em jejum quanto pelo teste após estimulação da adrenal (teste da cortrosina). Na suspeita clínica, colher cortisol e prescrever glicocorticoides.
· INTRODUÇÃO
A adrenal é responsável pela síntese de catecolaminas, andrógenos, esteroides e mineralocorticoides.
A insuficiência adrenal (IA) é um distúrbio caracterizado por alteração da função adrenocortical normal que causa deficiência de glicocorticoides, podendo ou não estar associada à deficiência da secreção de mineralocorticoides e de andrógenos adrenais. Pode ter apresentação inicial como doença crítica em até 50% dos casos. Isso ocorre pelo fato de a apresentação inicial ser inespecífica, e muitas vezes não reconhecida. Cerca de 60% dos pacientes procuram dois ou mais médicos antes de o diagnóstico correto ser considerado.
A IA é um distúrbio relativamente raro, com incidência em países de primeiro mundo de 0,8 caso a cada 100.000 pessoas e prevalência de 4 a 11 casos a cada 100.000 pessoas. Cerca de 6 a 8% dos pacientes com IA desenvolvem crise adrenal ao ano.
A crise adrenal ou IA aguda é uma entidade mal definida, mas a definição mais aceita é deterioração aguda do estado geral do paciente associada a hipotensão (PA sistólica < 100 mmHg ou queda de 20 mmHg de queda dos níveis pressóricos) com melhora em 1 a 2 horas após uso de glicocorticoide parenteral (melhora de hipoglicemia, hipotensão ou outros achados).
· ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
Insuficiência adrenal pode ser causada por doenças que afetem o córtex adrenal primariamente, doenças que afetam a hipófise causando deficiência de secreção do ACTH (hormônio corticotrófico adrenal) na forma secundária, ou o hipotálamo com deficiência na secreção do CRH (hormônio liberador do ACTH) na forma terciária.
A principal causa de IA primária (doença de Addison) é a adrenalite autoimune, a tuberculose é outra causa importante.
	PRIMÁRIAS
	SECUNDÁRIAS E TERCIÁRIAS
	Adrenalite autoimune
	Uso prévio de corticoides exógenos
	Infecciosa (tuberculose, paracoccidioidomicose e outros fungos, CMV)
	Pan-hipopituitarismo
	Metástase tumoral (pulmão, mama, linfoma)
	Apoplexia hipofisária
	Doenças infiltrativas (amiloidose, hemocromatose)
	Doenças granulomatosas (sarcoidose, histiocitose)
	Hemorragia intra-adrenal (meningococcemia, CIVD)
	Hipofisectomia
	Adrenoleucodistrofia
	Hipofisite linfocítica
	Hipoplasia adrenal congênita
	Pós-radioterapia
	Medicações (etomidato, cetoconazol, rifampicina, mitotane)
	Metástases tumorais
	Adrenalectomia bilateral
	Mutação no gene POMC
	Alterações na esteroidogênese (hiperplasia adrenal congênita)
	Tumores hipotalâmicos
A adrenalite autoimune ocasiona destruição das adrenais. Elas se tornam atróficas, com perda da maior parte das células corticais, mas com camada medular mantida intacta na maioria dos casos. Em 60 a 75% dos casos, anticorpos contra enzimas esteroidogênicas e camadas da adrenal são encontrados (anticorpos anti-21 hidroxilase, anti-17 hidroxilase e anti-P450scc).
Em 50% dos casos, a adrenalite autoimune está associada com outras doenças endócrinas imunológicas:
I. Síndrome poliglandular tipo 1: insuficiência adrenal, hipoparatireoidismo e candidíase mucocutânea.
II. Síndrome poliglandular tipo 2 (síndrome de Schmidt): insuficiência adrenal e hipotireoidismo autoimune.
III. Síndrome poliglandular tipo 3 (síndrome de Carpenter): insuficiência adrenal e DM1.
As infecções podem levar a IA. As principais são: tuberculose, infecções fúngicas (paracoccidioidomicose, histoplasmose, criptococose, coccidioidomicose) e infecção por citomegalovírus.
A IA causada por tuberculose acontece pela disseminação hematogênica da infecção tuberculosa. Inicialmente as adrenais parecem aumentadas com granulomas extensos e caseificação afetando o córtex e a medula. A consequência é uma diminuição do tamanho das adrenais, tornando-as normais ou diminuídas. As calcificações surgem em cerca de 50% dos casos, raramente o tratamento da tuberculose leva a melhora da IA.
A IA pode ocorrer associada à síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). Clinicamente, a prevalência é baixa; entretanto, quando o teste da cortrosina é realizado, cerca de 10% dos pacientes apresentam IA. As principais causas são: infecção por citomegalovírus e outras infecções oportunistas da glândula, infiltração de adrenais pelo sarcoma de Kaposi, hemorragia adrenal e uso de medicações (cetoconazol e rifampicina).
Hemorragia intra-adrenal bilateral causada por hemorragia ou trombose da veia adrenal pode ser causa de IA. Os principais fatores predisponentes são:
I. Meningococcemia.
II. Síndrome do anticorpo antifosfolípide.
III. Coagulação intravascular disseminada.
IV. Gestação.
V. Uso de anticoagulantes.
VI. Infecções sistêmicas graves com sepse.
VII. Trombose bilateral de veias adrenais.
VIII. Complicação de trauma ou cirurgia.
Metástases de tumores para adrenais são principalmente achados de necropsia, e IA resultante dessa invasão é incomum, sendo necessária destruição de > 90% das duas glândulas para ocorrer IA. As principais neoplasias metastáticas para as adrenais são: pulmão, mama, linfomas e sarcomas.
Doenças da hipófise e do hipotálamo podem levar a IA. Nesses casos, não há deficiência de mineralocorticoides, sendo a apresentação clínica de menor gravidade.
A causa mais comum de IA é a suspensão abrupta do uso de corticosteroides, geralmente, a IA pela retirada de glicocorticoide exógeno é transitória. Os pacientes com processos destrutivos de hipófise anterior e de hipotálamo podem se apresentar com múltiplas deficiências hormonais. 
· ACHADOS CLÍNICOS
As manifestações clínicas ocorrem quando há destruição de mais de 90% do córtex das adrenais na IA primária. Além disso, o quadro clínico é influenciado pela velocidade dessa destruição.
	SINTOMAS
	Fraqueza, fadiga, cansaço
	99-100%
	Perda de peso
	97-100%
	Anorexia
	97-100%
	Sintomas do trato gastrointestinal:
	92%
	Náuseas
	56-87%
	Vômitos
	56-75%
	Constipação
	33%
	Dor abdominal
	31%
	Diarreia
	16%
	Avidez por sal
	16-22%
	Sensação de tontura postural
	12%
	Síncope
	12-16%
	Dores musculares ou articulares
	6-13%
	SINAIS
	Perda de peso
	100%
	Hiperpigmentação
	92-97%
	Hipotensão PAS < 110 mmHg
	88-94%
	Hipotensão postural PAS < 90 mmHg
	82-91%
	Vitiligo
	10-20%
	Calcificação auricular
	5%
	ACHADOS LABORATORIAIS
	Alterações hidroeletrolíticas:
	92%
	Hiponatremia
	88%
	Hipercalemia
	64%
	Hipercalcemia
	6%
	Piora da função renal
	55%
	Anemia
	40%
	Eosinofilia
	17%
Com a destruição gradual do córtex adrenal, os pacientes apresentam uma fase inicial de diminuição da reserva da glândula. Nessa fase, os pacientes secretam GC ainda dentro do normal, embora situações de estresse, como cirurgia, infecções ou trauma, que exigem aumento da secreção dos GC, possam precipitar as manifestações clínicas da IA. Com a evolução da destruição, a secreção basal de glicocorticoide e mineralocorticoide se torna deficiente, e o quadro clínico aparece mesmo fora de situações de estresse. Na IA primária há grande aumento dos níveis de ACTH pela falta de feedback negativo ao eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
	FATORES PRECIPITANTES DE CRISE ADRENAL AGUDA
	Trauma
	Cirurgia
	Infecção
	Desidratação
	Interrupção do uso de glicocorticoides
	Hemorragia
	Queimadura
	Infarto agudo do miocárdio
	Ingestão de etanol
	Hipoglicemia
A deficiência de cortisol leva a sintomas como fadiga, fraqueza, anorexia e letargia, que ocorrem insidiosamente e, em razão de sua natureza inespecífica, podem passar despercebidos. A presença de hiperpigmentação ocorre pelo aumento secundáriode ACTH e se constitui no sinal mais específico na diferenciação entre IA primária e secundária, manifestando-se principalmente em superfícies expostas ao sol e acentuada em áreas de pressão como dedos, joelhos e tornozelos, além de membranas mucosas, em particular mucosa oral e genital. A presença de vitiligo ou de outra doença autoimune sugere IA autoimune.
A anorexia é um sintoma precoce e precede o aparecimento de manifestações do TGI, como náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal. A hipotensão ocorre em cerca de 90% dos pacientes, principalmente ou acentuando-se quando em ortostase, podendo ser acompanhada de síncope. Em casos crônicos graves e em crises agudas a hipotensão é invariavelmente presente, podendo evoluir para choque.
A deficiência de produção de andrógenos pela adrenal pode levar a uma diminuição de pelos pubianos e axilares; amenorreia pode acontecer por perda de peso, doença crônica ou destruição autoimune dos ovários, mas ocorre com maior frequência nos casos de IA secundária (deficiência associada de gonadotrofinas).
Os sintomas psiquiátricos como depressão, alteração de memória, confusão mental e até psicose podem ocorrer em casos de longa data e, nesses casos, o paciente pode receber o diagnóstico equivocado de doença psiquiátrica; esses sintomas apresentam melhora com a reposição de corticoides.
Os sintomas de hipoglicemia grave podem ocorrer, particularmente em crianças; a hipoglicemia costuma ser precipitada por jejum prolongado, infecção ou crise addisoniana.
Em algumas situações os sintomas poderão ser agudos e dramáticos, cerca de 80% dos pacientes apresentam um dos fatores precipitantes, que incluem trauma, cirurgia, infecções, desidratação (diarreia ou vômitos intensos), interrupção de uso de glicocorticoide, hemorragias ou queimaduras. As gastroenterites são particularmente associadas com a precipitação de crise adrenal. Nessa situação dramática, o paciente costuma apresentar:
I. Taquicardia, hipotensão, náuseas e vômitos, com rápida evolução para choque hipovolêmico, muitas vezes refratário à reposição de volume.
II. Dor abdominal, algumas vezes mimetizando emergência cirúrgica abdominal.
Os sintomas são inespecíficos, tornando o diagnóstico difícil de ser realizado, a presença de fraqueza, astenia, perda de peso e episódios sincopais previamente ao diagnóstico aumenta a probabilidade da doença; febre baixa pode ocorrer nesses pacientes, mas quando há infecção associada podem ocorrer temperaturas maiores. A hiperpigmentação sugere o diagnóstico, pois indica presença de IA de longa data.
Para facilitar a suspeita diagnóstica em pacientes com IA aguda, um critério diagnóstico foi proposto. Nesse critério, temos 
1. Comprometimento significativo do bem-estar geral com pelo menos 2 dos seguintes:
I. Hipotensão (pressão arterial sistólica < 100 mmHg).
II. Náusea ou vômito.
III. Fadiga significativa.
IV. Febre.
V. Sonolência.
VI. Hiponatremia ou hipercalemia.
VII. Hipoglicemia.
2. Ocorrência de melhora clínica após administração parenteral de glicocorticoides.
Os pacientes com hemorragia adrenal bilateral têm apresentação mais dramática e com sintomas abdominais como dor ou abdome agudo. Em uma grande série de casos, os sintomas incluíram:
I. Hipotensão ou choque: > 90% dos casos.
II. Dor abdominal, em flanco, dorsal ou torácica: 86%.
III. Febre: 66%.
IV. Anorexia, náuseas e vômitos: 47%.
V. Sintomas neuropsiquiátricos: 42%.
VI. Rigidez abdominal ou dor à descompressão abrupta de abdome: 22%.
INSUFICIÊNCIA ADRENAL NO PACIENTE CRÍTICO
O aumento do nível de GC nos tecidos durante doença aguda é uma importante resposta protetora do organismo, a resposta adrenal à corticotropina exógena normalmente é conservada nos pacientes críticos, mas os níveis da globulina transportadora de corticoide diminuem rapidamente, o que faz aumentar o cortisol livre circulante. 
Durante doenças agudas graves, vários fatores podem influenciar a resposta normal de secreção de cortisol. Esses mecanismos incluem hemorragia de adrenal, uso de medicações como o etomidato e a rifampicina, metabolismo do cortisol e altos níveis de citocinas inflamatórias, que podem inibir diretamente a secreção de cortisol pela adrenal. O uso prévio de glicocorticoides pode levar a supressão do eixo com duração de até um ano após o abandono do uso desses agentes. Algumas citocinas também poderiam ocasionar alteração da resposta periférica ao cortisol.
Todas essas alterações poderiam ocasionar quadro de IA funcional, em que os níveis de cortisol, apesar de aumentados em termos absolutos, são insuficientes para controlar a resposta inflamatória. Essas alterações são chamadas de “disfunção adrenal relacionada a doença crítica ou doença grave”.
O quadro clínico desses pacientes é inespecífico, com uma minoria apresentando achados clássicos de crise addisoniana. Considera-se uma importante pista a instabilidade hemodinâmica, apesar do tratamento adequado (especialmente com padrão de choque hiperdinâmico e de resistência vascular sistêmica diminuída).
· EXAMES COMPLEMENTARES
Achados clássicos: hiponatremia (90% dos casos) e hipercalemia (2/3 dos casos).
O diagnóstico é confirmado com a detecção do hipocortisolismo em exames laboratoriais. A dosagem do cortisol deve ser realizada entre 8 e 9 horas da manhã. Caso o valor do cortisol basal seja menor ou igual a 5 mg/dL, o diagnóstico de IA é confirmado, embora alguns autores utilizem o ponto de corte de 3 mg/dL. O cortisol sérico basal maior que 18 mg/dL praticamente exclui o diagnóstico.
Na maioria das vezes o cortisol sérico basal não permite fazer o diagnóstico com valores entre 5 e 18 mg/dL. Nessa circunstância recomenda-se o teste de estimulação adrenal com ACTH semissintético (cortrosina). Uma dose é aplicada (250 mg IM ou IV) e o cortisol é medido no tempo zero, 30 e 60 minutos (muitos autores recomendam dosar apenas no tempo de 30 minutos após a infusão da cortrosina). Valores ≥ 20 mg/dL são indicativos de função adrenal normal; valores menores confirmam o diagnóstico de IA. 
Essa dose de cortrosina, entretanto, é suprafisiológica e pode causar estimulação exagerada do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, diminuindo a sensibilidade do teste, perdendo-se alguns casos de IA leve. Alguns autores recomendam realizar o teste com apenas 1 mg de cortrosina.
· DIAGNÓSTICO NO PACIENTE CRÍTICO
A investigação laboratorial do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é complicada em paciente crítico. Os níveis de cortisol esperados variam com o tipo e a gravidade da doença, tornando difícil determinar o que representa valores normais. Há também a diminuição da globulina transportadora do cortisol dificulta a interpretação dos resultados dos exames desses pacientes. Mesmo se mensurados apenas os níveis de cortisol livre de forma acurada, a resistência à ação periférica dos corticoides também pode variar conforme a gravidade da doença.
Vários pontos de corte têm sido propostos para o diagnóstico de IA, mas a maioria dos estudos sugere que valores de cortisol < 15 mg/dL identificam melhor os pacientes com benefício de reposição de glicocorticoide; entretanto, valores > 34 mg/dL tornam o diagnóstico improvável. Um consenso recente sugere ponto de corte de 20 mg/dL.
O teste da cortrosina é recomendado em pacientes com valor de cortisol basal entre 15 e 34 mg/dL, descartando o diagnóstico em pacientes com valores acima de 34 mg/dL e realizando a reposição empírica em pacientes com valores menores do que 15 mg/dL.
A interpretação dos resultados nos pacientes com valores entre 15 e 34 mg/dL de cortisol basal é dependente do aumento do cortisol com o teste da cortrosina convencional. Os pacientes com incremento < 9 mg/dL são interpretados como IA relativa. Ainda assim, nenhum estudo demostrou benefício com a avaliação sistemática do eixo no paciente grave.
· DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
A fraqueza, fadiga e anorexia são sintomas muito comuns, assim IA é confundida com muitas outras doenças. Entretanto, a combinação com sintomas gastrointestinais inespecíficos, perda de peso, anorexia e hiperpigmentaçãodeve levantar a possibilidade diagnóstica de IA. Isso pode ser problemático em pacientes de pele escura. Em algumas situações, a hiperpigmentação pode não aparecer:
I. Destruição muito rápida da adrenal, como na hemorragia adrenal.
II. Doença da hipófise ou do hipotálamo (IA secundária).
A hiperpigmentação pode ocorrer em outras doenças, especialmente hemocromatose, acantose nigricans, pelagra e cirrose hepática, entre outras.
Causas de hemorragia adrenal:
I. Meningococcemia
II. Coagulação intravascular disseminada
III. Gestação
IV. Uso de anticoagulantes
V. Infecções sistêmicas graves com sepse
VI. Trombose bilateral de veias adrenais
VII. Complicação de trauma ou cirurgia
· TRATAMENTO
A crise adrenal aguda representa uma emergência médica com necessidade de tratamento imediato. Caso o diagnóstico não seja de certeza, idealmente deve-se colher cortisol plasmático e iniciar a reposição de GC.
A hidrocortisona 100 mg IV deve ser prescrita inicialmente, seguida de 50 mg IV de 6/6 horas. Nos pacientes hipotensos, deve-se repor soro fisiológico agressivamente (1L/h). A hipoglicemia frequentemente ocorre associada nesses pacientes; portanto, é necessário repor glicose na solução de reposição, conforme o resultado de exames laboratoriais. Caso não seja possível usar a hidrocortisona, a metilprednisolona é uma opção, já a dexametasona só deve ser utilizada em casos em que não existe outra opção.
É importante procurar na história, no exame físico e nos exames complementares os fatores precipitantes de crise adrenal aguda (infecções, desidratação, eventos cardiovasculares e outros que aumentem o estresse fisiológico).
Após 24 a 72 horas, a dose de reposição de glicocorticoide poderá ser diminuída, caso o paciente tenha boa evolução e o fator precipitante tenha sido tratado. Provavelmente, após suspensão da infusão de solução salina, o paciente deverá necessitar também de mineralocorticoide.
Em pacientes usuários crônicos de corticoides ou com conhecida IA, as doses de glicocorticoides devem ser aumentadas em 2-3 quando houver uma grave intercorrência (infecção, trauma, cirurgias).
PERIOPERATÓRIO DE PACIENTES EM USO DE CORTICOIDE EXÓGENO
A cirurgia representa estresse fisiológico e resulta em ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, resultando em aumento do ACTH e da secreção de cortisol. Pacientes em uso de GC exógeno podem não produzir ACTH e cortisol suficientes para situações de estresse como cirurgias, podendo evoluir para IA com hipotensão e choque.
As doses < 5 mg de prednisona em dose única pela manhã não parecem causar nenhuma espécie de supressão no eixo. Igualmente, dose de corticoide de curta duração usada em dias alternados, ou qualquer dose de corticoide usada por menos de 3 semanas não parece causar nenhuma espécie de supressão no eixo. 
Porém, pacientes que usaram dose de 20 mg ou mais de prednisona por período maior do que 3 semanas, ou que pareçam clinicamente cushingoides ou com uso de dose de 7,5 mg ou maior por período de 1 mês ou mais podem apresentar supressão do eixo. A duração da supressão do eixo é discutível, mas pode ser de até 1 ano após a parada do uso de glicocorticoides.
Caso o paciente seja submetido a procedimento cirúrgico simples ou com anestesia local, pode-se usar apenas dose usual de reposição de GC, com 5 mg de prednisona ou 20 a 25 mg de acetato de cortisona. Em procedimentos de estresse cirúrgico moderado, o recomendado é dose suplementar de hidrocortisona de 50 mg EV antes da cirurgia e 25 mg a cada 8 horas por 24 a 48 horas, podendo retornar a dose suplementar de glicocorticoide ou descontinuá-lo. 
Em casos de estresses cirúrgicos considerados maiores, a recomendação da literatura é de reposição de hidrocortisona em dose de 100 mg EV antes da indução anestésica, mantendo-se 50 mg EV a cada 8 horas por 48 a 72 horas antes de descontinuar ou retornar ao esquema de reposição usual.
· INDICAÇÃO DE INTERNAÇÃO E UTI
Os pacientes com IA com hipotensão e sintomas agudos têm indicação de internação; caso o paciente apresente hipotensão refratária ou outras complicações, é necessária a internação em UTI.
Os pacientes com IA irão necessitar de reposição de glicocorticoides e, com isso, acompanhamento ambulatorial.