Genética do Câncer

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Genética do Câncer 
Introdução 
· O câncer é causado por mutações em genes responsáveis pelo controle do ciclo e da mutação celular ou por alterações epigenéticas, que pode resultar em perda de função. São dois tipos de genes, sendo um que faz a progressão da célula (se acelerar muito resulta no câncer) e outro que interrompe a multiplicação (se não parar a multiplicação resulta no câncer); 
· A mutação em células germinativas pode resultar em câncer (uma chance mínima) mas o descendente vai possuir uma prédisposição a desenvolver a doença. Então, todas as células do descendente vão possuir a mutação, por ter tido início no zigoto, ou seja, sendo presentes nas células somáticas e na germinativa, possuindo, assim, altas chances (50%) de passar para os seus descendentes; 
· Mutação germinativa: é a mutação encontrada em todas as células de um indivíduo por ter sido iniciada em uma célula germinativa de um ancestral; 
· Pode ocorrer o mosaicismo em uma mutação germinativa pela tentativa de correção da mutação pelos mecanismos corretivos da célula; 
· O câncer é causado pelo acúmulo de mutações e pelo gene mutado estar ativo, com superatividade ou ele pode estar inibido; 
· Ele é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras partes do corpo; 
· O câncer resulta de alterações, que podem ser: internas, externas ou hereditárias. 
Comportamento clínico 
· Tumor: é um inchaço, podendo ser um edema ou causado pelo aumento do número das células; 
· Tumor benigno: normalmente, tem a terminação “oma”; 
· Geralmente, a maioria dos tumores primários são benignos e não causam dano no indivíduo, a não ser que seja tumor de glândula, que resulta em uma maior produção do hormônio, ou caso pressione algum órgão ou tecido vital; 
· As células crescem como uma massa compacta e as mesmas permanecem em seu sítio de origem, ou seja, é possível distinguir os diferentes tecidos em corte histológico; 
· Na maioria dos casos é um tumor circunscrito, encapsulado e de mais fácil remoção por estar “isolado” em um único tecido; 
· Só resulta em metástase caso ele “vire” um tumor maligno; 
· Não é cancerígeno; 
· Tumor maligno: o crescimento das células é descontrolado, impedindo a separação dos diferentes tecidos em cortes histológicos;
· Ele possui um crescimento infiltrativo, invadindo outros tecidos que devem ser removidos e acaba por afetar outros órgãos; 
· Não possui cápsula e é destrutivo para tecidos normais; 
· Neoplasia: transformação da célula de um tumor maligno. 
· Câncer por tecido
· Carcinoma: epitélio
· Adenocarcinoma: forma glândulas
· Sarcomas: músculo
· Gliomas e neuroblastomas: tecido nervoso
· Leucemia e linfoma: células sanguíneas
Causas 
· As causas são variadas, podendo ser externas ou internas, estando interrelacionadas; 
· As causas externas estão relacionadas ao meio ambiente e aos hábitos ou costumes próprios de um ambiente social e cultural. Eles estão relacionados a maior porcentagem dos casos de câncer; Ex: câncer causado pelo vírus HPV, exposição solar, alimentação; 
· As causas internas são, na maioria das vezes, geneticamente pré-determinadas, estão ligadas à capacidade do organismo de se defender das agressões externas, contribuindo com a minoria dos casos de câncer; 
· Esses fatores causais podem interagir de várias formas, aumentando a probabilidade de transformações malignas nas células normais; 
· Sabe-se que nenhum único defeito gênico “causa” câncer, de forma que, ocorre a doença somente quando vários genes são afetados, resultando em um câncer invasivo. 
Genética do câncer 
· Câncer é, na sua essência, uma doença genética. Embora o câncer seja complexo e fatores não genéticos e ambientais desempenham claramente um papel em muitas etapas do processo neoplásico, o tremendo progresso na compreensão da tumorigênese, em grande parte, é devido à descoberta dos genes que, quando mutados, levam ao câncer; 
· Todo câncer pode ser considerado genético, mas nem todo é hereditário; 
· Alterações genéticas: mutações (alterações na sequência de nucleotídeos do DNA) ou causas epigenéticas (alterações na expressão de determinados genes) presentes em algumas células somáticas do indivíduo; 
· Causas hereditárias: são as alterações herdadas pela linhagem de células germinativa, ou seja, alterações presente em todas as células do indivíduo por ter ocorrido uma mutação em um antepassado, que transmitiu a característica para o descendente; 
· A mutação hereditária resulta em uma pré-disposição do indivíduo apresentar a característica e tem 50% de chance de transmitir para seus descendentes; 
· Ainda que todas as células possuam a mutação, este gene mutado pode não estar ativado; Ex: em caso de mutação hereditária para o câncer de mama, o gene é presente em todas as células do corpo, mas ele é ativado apenas na mama, ovário e útero, por exemplo, que resultaria em câncer nas regiões 
· Na maioria dos casos, o câncer ocorre em idosos, por ter um grande tempo de acúmulo de mutações; 
· Em casos de demora no tratamento do câncer, as células afetadas podem migrar para outros locais e, tempos depois, serem reativadas. Na maioria dos casos de reincidência de câncer, ocorre esse mecanismo; 
· Mutações somáticas: ocorrem em tecidos não germinativos e não são herdáveis; 
· Mutações germinaivas: são mutações presentes nos gametas (ovócito ou espermatozoide), sendo herdáveis e afetam todas as células na prole, podendo causar câncer familial.
Epigenética
Mutações: 
· Espontânea: erro na replicação do DNA, podendo ocorrer em todas as células; 
· A DNA polimerase acaba por causar erros, por não ser capaz de “copiar” o genoma com 100% de precisão; 
· Assim, ocorre uma correção pela DNA polimerase com sua atividade de exonuclease (troca o nucleotídeo errado pelo certo), porém, ainda com a correção ocorre o erro de algum nucleotídeo; 
· Mesmo com a grande taxa de multiplicação das células e o acúmulo de mutações que ocorrem a cada ciclo celular, o indivíduo pode não apresentar câncer por: de todo o genoma humano, apenas cerca de 2% deles são genes, em cerca de 30.000 deles, e um número menor ainda deles está relacionada a multiplicação celular, assim, as chances são muito baixas; 
· Induzida: causada por agentes físicos, químicos ou biológicos. A melhor forma de evitar mutações é a prevenção; 
· Hereditária: ocorre nas células germinativas; 
Alterações epigenéticas. 
Consequências: 
· Nenhuma: mutação silenciosa; 
· Proteína alterada: ganho ou perda de função; Ex: 1: nas mutações missense ocorre a alteração do nucleotídeo e do aminoácido que é originado, portanto, na maioria dos casos, resulta em ganho de função; 2: nas mutações non-sense ocorre a inserção do stop-códon onde ele não deveria aparecer, de forma que, a proteína deixa de ser codificada antes do que deveria e, assim, estão relacionadas, na maioria dos casos, com perda de função 
· Ganho de função: funcionando mais que o normal. 
· Nenhuma produção de proteína. 
Genes do câncer 
· Existem duas classes de genes: oncogenes e genes supressores de tumor; 
· O ciclo celular é controlado por genes que progridem o ciclo celular (oncogenes) e genes que interrompem o ciclo celular (genes supressores de tumor); 
· Para causar câncer, os oncogenes devem ter uma alteração genética que resultem em ganho de função, assim, ocorre uma multiplicação excessiva das células. Os genes supressores de tumor estão relacionados com câncer quando ocorre a perda de função por alterações genéticas, então, ele perde a capacidade de atuar na supressão do ciclo celular, então, a multiplicação continua sem controle; 
· Proto-oncogenes: são os aceleradores. Sua atividade estimula progressão no ciclo celular e, com sua mutação no câncer, recebe o nome de oncogene, resultando em ganho de função. 
· Supressores de tumor: são os freios. Sua atividade inibe progressão no ciclo celular e, com sua mutação no câncer resulta em perda de função; 
·Para cada gene existem 2 alelos (= 2 cromossomos homólogos), exceto naqueles entre o X e o Y, ou seja, existem sempre 2 cópias de cada gene; Ex: p53
· Quando um dos alelos do gene relacionado a supressão do tumor é mutado, em geral, não resulta em câncer pois o outro gene “compensa” a manutenção do controle, fazendo com que o indivíduo tenha “susceptibilidade ao portador”. Para ocorrer a perda total do controle da supressão, deve ocorrer a mutação dos 2 alelos, assim, é um gene recessiva; 
· Quando um dos alelos do gene associado a oncogene é mutado, ocorre a alteração do ciclo celular já com o ganho de função pela mutação. Assim, apenas um dos alelos alterado já resulta em aumento da proliferação da célula, então, é um gene dominante; 
· A mutação hereditária que resulta em câncer é relacionada ao gene supressor do tumor, já que, há uma maior chance de apresentar o câncer, mas não é certeza que a doença vai ocorrer. Caso fosse relacionada ao oncogene, a doença já seria manifestada com uma menor idade, visto que, trata-se de uma condição que aumenta a proliferação celular com apenas a presença de um alelo; 
· As alterações podem ocorrer por mutação ou alteração epigenética. 
Proteínas 
Propriedades geras das proteínas codificadas por oncogenes: 
· Para uma célula se multiplicar, ela precisa de um estímulo que, geralmente, é um fator de crescimento, que varia de acordo com cada grupo de células; 
· O fator de crescimento atua se ligando a um receptor localizado na membrana da célula ou sendo um receptor intracelular; 
· Ao se ligar no receptor, ocorre a ativação de uma cascata de proteínas intracelulares, até que, por fim, seja ativado um fator de transcrição (que é uma proteína que se liga ao DNA); 
· Com isso, há a ativação ou inativação de genes que é relacionado ao estímulo da proliferação celular. Todos os genes que codificam essas proteínas indicam para a célula, de forma direta ou indireta, que deve ocorrer a proliferação celular; 
· As proteínas que são codificadas por oncogenes podem ser agrupadas em 4 grandes categorias funcionais: fatores de crescimento extracelulares, receptores transmembrana de fatores de crescimento, transdutores de sinal citoplasmáticos e fatores de transcrição nuclear; 
· Um maior número de fatores de crescimento pode causar uma maior estimulação da célula, resultando em uma maior proliferação celular; 
· A mutação que resulte em um ganho de função em uma proteína da cascata de proteínas pode, também, resultar no aumento da proliferação celular; 
· Uma mutação que faça com que o receptor funcione e ative a cascata de proteína sem a presença de um fator de crescimento resulta na proliferação celular. 
p53: 
· Trata-se de uma proteína clássica que é codificada por um gene supressor de tumor; 
· Na maioria dos cânceres, pode ser constatado uma mutação na proteína p53. Caso o indivíduo já tenha essa mutação ao nascimento, ele apresentará cânceres múltiplos no corpo ao longo de sua vida;
· O gene TP53 é responsável por codificar a proteína p53, estando no cromossomo 17 e foi o segundo principal gene supressor de tumor descoberto; 
· Ele é mutado em ≈ 50% dos tumores humanos; 
· Sua função normal é bloqueio do ciclo celular ou apoptose quando o DNA desta está danificado, impedindo a proliferação celular e protegendo contra os danos do DNA; 
· A perda da p53 resulta na perda do controle do ciclo celular que é necessário para o reparo do DNA lesado, resultando num aumento de células com mutações e no aumento nas alterações no DNA, alterando outros genes (e oncogenes); 
· Pode ocorrer a perda da apoptose, que é um importante ativador da morte celular programada, assim, muitas células falham em entrar em apoptose em resposta as lesões no DNA. 
Genes de estabilidade e reparo do DNA
· Eles são responsáveis por codificar proteínas que reparam o DNA. A perda de sua função resulta na diminuição da taxa de reparo do DNA, aumentando a taxa de mutação e o aumento da chance de alteração no oncogene e nos genes supressores de tumores; 
· Portanto, os genes, quando em função normal: 
· Diminuem a frequência de mutações aleatórias no DNA; 
· Responsáveis por reparar erros durante a replicação normal do DNA ou mesmo erros induzidos por exposição à agentes mutagênicos; 
· Os produtos destes genes mantêm alterações genéticas à uma taxa mínima. 
Tipos de mutações somáticas: 
· Substituições de base única (mutações pontuais): 
· Missense: altera o aminoácido; 
· Nonsense: cria um stop códon, produzindo uma proteína incompleta, geralmente com perda de função; 
· Proteina truncada
· Frameshift: inserção (coloca 1 nucleotídeo) deleção (tira um nucleotídeo); 
· Alteração maior ainda se altera o códon de iniciação 
· Silenciosa: não muda o aminoácido; 
· Splice: causa frameshift por não tirar o íntron. Introns são traduzidos junto com os exons. 
 
· Inserções/deleções de pequenos ou grandes fragmentos de DNA; 
· Rearranjo de DNA; 
· Aumento no número de cópias (amplificações); 
· Redução no número de cópias (deleções); 
· Aneuploidias; 
· Aquisição de sequências exógenas (vírus); 
· Mudanças epigenéticas; 
· Sabe-se que o câncer pode ter como causa mutações nas regiões regulatórias do RNA, enhancers, nas regiões não traduzidas, ou seja, a expressão gênica não é alterada apenas por alterações no DNA, mas também no RNA; 
· Do total de mutações, a maioria delas é de substituição de base única. A outra parte é representada pelos outros tipos de mutação. 
Driver e passenger 
· Genes “drivers”: são os genes cujos produtos estão relacionados com a progressão do câncer. São os protooncogenes, genes supressores de tumor e, indiretamente, os genes de reparto do DNA; Ex: 1: uma célula do queratinócito sofreu mutação no gene receptor do fator de crescimento. Ele é um gene que tem a ver com a proliferação celular, então, ele é um gene driver 2: o gene da p53 é da classe dos genes supressores de tumor. Caso sofra mutação de perda de função, ocorre o aumento da proliferação celular 
· Genes “passengers”: são genes cujas proteínas codificadas não contribuem para o processo de proliferação celular. Ele pode ser mutado mas não altera a proliferação celular; Ex: 1: uma célula do queratinócito sofreu mutação no gene da queratina. Ele é um gene que não tem a ver com a proliferação celular, então, ele é um gene passenger 2: o gene da p53 é da classe dos genes supressores de tumor, ou seja, é um gene driver. Caso sofra mutação de ganho de função, não há alteração na proliferação celular, então é uma mutação passenger 
· Um gene driver pode ter mutação do tipo passenger, mas um gene passenger (nunca tem relação com a proliferação) nunca terá mutação do tipo driver; 
· Mutações condutoras (“driver”): mutações que conferem vantagem de crescimento na célula a qual a mutação ocorreu; 
· Mutações passageiras (“passenger”): mutações não sujeitas à seleção positiva. Biologicamente neutras ou não conferem vantagem de crescimento; 
· Os genes supressores de tumor são genes drivers nos quais as mutações drivers são inativantes ou resultam em perda de função. Tendem a ser afetados por: deleções, mutações nonsense ou mutações frameshift; 
· Os oncogenes são definidos como genes drivers nos quais as mutações drivers são ativantes ou resultam em novas funções. Tendem a ser afetados por: amplificações ou mutações missense; 
· Para resultar em câncer, ocorre mutações em vários oncogenes e em vários genes supressores de tumores, assim, o acúmulo dessas mutações aumenta a proliferação celular; 
· As mutações nos proto-oncogenes podem ser: 
· Mutações intragênicas (missense = pode ser de hiperatividade) ou em sequências regulatórias (mais cópias do RNA = superprodução); 
· Amplificação gênica: aumenta o número de cópias em um determinado gene = mais proteína, aumentando a proliferação celular; 
· Translocações cromossômicas: proteína de fusão ou um gene sobre o controle do promotor de outro gene; 
· As mutações em genes supressores de tumor podem ser: 
· Mutações missense: em resíduos de aminoácidos que são essenciaispara sua atividade (perda de função); 
· Translocações: resultam numa proteína truncada; 
· Deleções ou inserções: alteram a sequência dos aminoácidos provocando perda da função normal da proteína; 
· Silenciamento epigenético: inativam estes genes, como ocorre no aumento da metilação do DNA; 
· Algumas mutações condutoras podem ser herdadas, como: 
· Mutações BRCA1 e BRCA2 em câncer de mama e ovário familiar; 
· Mutações de APC em polipose adenomatosa familiar (câncer colorretal). 
· Pode ocorrer pelo aumento da metilação em genes supressores de tumor ou desmetilação dos oncogenes; 
Câncer 
· O câncer se desenvolve por um acúmulo de mutações; 
· A origem clonal dos tumores: cada câncer individual é um clone que surge de uma única célula. As células descendentes têm vantagem de crescimento sobre as células normais circundantes;
· O desenvolvimento do câncer é um processo de várias etapas. Várias mutações acumuladas por períodos de muitos anos. Ex: células epiteliais normais à perda de supressor de tumor → pequeno crescimento benigno (pólipo) → ativação de oncogene → perda de supressor de tumor → grande crescimento benigno (adenoma) → perda de supressor de tumor p53 → mutações adicionais → tumor maligno (carcinoma) 
Metástase
 
· Um carcinoma normal de epitélio tem, em algum momento, a invasão do tecido conjuntivo. O tecido conjuntivo possui muitos vasos sanguíneos e linfáticos, então, em algum momento, essas células entram nos vasos e são transportadas para o corpo todo. Em algum ponto, as células deixam o vaso e vão para outros tecidos, fazendo uma colonização, proliferando e resultando na metástase; 
· Quando a célula é encontrada em linfonodo longe do tumor, sabe-se que maior é a metástase; 
· Tumor primário: é o local que tem início o tumor;
· Tropismo: é o local que as células do tumor primário têm “preferência” de proliferação celular; 
· A metástase é, geralmente, encontrada por petscan, pelo consumo de glicose vendo onde tem maior consumo, significando que tem maior quantidade de células em atividade. A célula cancerosa consome mais glicose em menos tempo. Os locais que “brilham mais” pelo maior consumo da glicose fluorescente, são os locais de metástase, com exceção do cérebro, que sempre “brilha muito” por sua alta atividade. 
Heterogeneidade do tumor 
· Em biópsias de um tumor e metástases podem ser encontradas diferentes mutações no DNA, na mesma massa tumoral; 
· O perfil genético de cada uma das células acaba por ser diferente; Ex: um tumor no pâncreas, em que as células sofreram uma “mutação A”, que é transmitida para as células-filhas, até que uma dessas células filhas sofra uma “mutação B” e outra “mutação C”. Ou seja, são formadas diferentes combinações de mutações em um mesmo tumor 
· Existem vários clones da primeira célula, cada uma com uma mutação diferente;
· Heterogeneidade intratumoral: heterogeneidade entre as células do tumor primário; 
· Heterogeneidade intermetastática: heterogeneidade entre as diferentes lesões metásticas de um mesmo paciente; 
· Heterogeneidade intrametastática: heterogeneidade entre as células de cada metástase desenvolve-se quando as metástases crescem; 
· Heterogeneidade interpaciente: heterogeneidade entre os mesmos tumores de diferentes pacientes. As mutações nas células fundadoras dos tumores destes dois pacientes são quase completamente. 
Tratamento 
· As formas de tratamento podem ser: cirurgia, quimioterapia ou radioterapia; 
· As suas aplicações variam com a melhor forma e menor destruição de tecidos. Em caso de dificuldade cirúrgica, usa-se a quimio ou radioterapia, ações mais focais utilizam da radioterapia etc.; 
· Um modelo que explica o início, a progressão, a disseminação, a resposta ao tratamento e o surgimento da resistência aos medicamentos baseia-se no acúmulo progressivo de mutações ao longo da história de um tumor e de suas colônias; 
· Uma outra forma é a imunoterapia: uso de células de defesa para o tratamento do câncer, pelo uso dos linfócitos
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