Oncologia 4

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Niely Braga Henriques 4Med – 2021.1
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Oncologia – Tutoria 4
CARCINOGÊNESE EM ETAPAS
· As células epiteliais humanas normais podem ser transformadas através da seguinte combinação de eventos: 
 (1) ativação do RAS; 
 (2) inativação do RB; 
 (3) inativação do p53; 
 (4) inativação da PP2A, uma fosfatase supressora de tumores que é um regulador negativo de muitas vias de sinalização;
 (5) expressão constitutiva da telomerase.
· A exata sequência temporal de mutações pode ser diferente em cada órgão e tipo tumoral.
VIAS DA CARCINOGÊNESE
· Há duas vias principais: 
· Via Clássica: 
 - Mais comum.
 - Associada a mutações numerosas e aditivas em oncogenes, genes supressores de tumor etc.
 - Em geral, envolve deleções cromossômicas em regiões cruciais.
· Via do Fenótipo Mutador:
 - Relacionada com defeitos no sistema de reparo do DNA (instabilidade genômica).
 - Esses defeitos favorecem o acúmulo de mutações em sítios críticos que resultam em transformação neoplásica.
 - Em algumas neoplasias, os tumores associados ao fenótipo mutador têm menor atividade proliferativa e, portanto, melhor prognóstico do que os originados pela via clássica.
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
· Nas diferentes etapas do processo, surgem alterações fenotípicas que podem ser detectadas por aspectos morfológicos ou histoquímicos.
 - Exemplo: no carcinoma cervical, demonstra-se que as lesões induzidas pelo HPV passam por uma sequência que inclui metaplasia, hiperplasia e neoplasia intraepitelial, antes do aparecimento do carcinoma invasor.
iniciação
· Corresponde à transformação celular.
 - Mudanças induzidas por cancerígenos físicos, químicos ou biológicos.
· A célula iniciada torna-se menos responsiva a:
 - Fatores que inibem a proliferação celular.
 - Indutores de diferenciação celular.
 - Apoptose.
· Não origina tumor; 
 - Isoladamente não é tumorigênica, mas, quando seguida de promoção, resulta em tumores.
· Agentes iniciadores: são substâncias mutagênicas, de ação irreversível, que possui caráter eletrofílico, ou seja, tem afinidade com compostos nucleofílicos (proteínas, RNA e DNA).
 - Por terem ação irreversível, os agentes iniciadores podem gerar tumores quando administrados de uma única vez ou em doses fracionadas (as doses têm efeitos cumulativo e somatório).
· Os agentes químicos são capazes de ativar proto-oncogenes ou inativar genes supressores de tumor.
· A iniciação corresponde a uma alteração genômica em célula-tronco de baixa replicação que mantém essa alteração nas gerações seguintes.
· A célula afetada pelo iniciador e cujo defeito no DNA não foi corrigido precisa sofrer pelo menos uma divisão para que a iniciação ocorra.
 - Quando estimulada por agentes promotores, começa a proliferar e dá origem às células transformadas.
· A iniciação promove alteração irreversível no DNA (mutação).
 - Uma célula iniciada pode transformar-se em tumor mesmo quando o promotor é aplicado certo tempo depois.
promoção
· Proliferação ou expansão das células iniciadas.
· Fenômeno indispensável para a "fixação" da alteração genômica e para o aparecimento da neoplasia.
· A multiplicação celular aumenta a probabilidade de novas mutações
· É um processo demorado, ao contrário da iniciação.
· Agentes promotores: são substâncias que têm a capacidade de irritar tecidos e gerar reações inflamatória e proliferativa.
 - Sua ação é reversível, pois, caso sua aplicação seja interrompida antes de completada a promoção, o efeito não se manifesta.
 - O mais conhecido é o TPA, sabe-se que ele tem a propriedade de modular a expressão gênica, o crescimento e a diferenciação celular.
 - Todo agente que produz hiperplasia pode comportar-se como promotor.
Ex.: ésteres de forbol, hormônios, medicamentos, calor, traumatismos etc.
 - Não se liga ao DNA e nem provoca mutações, ao contrário do iniciador.
progressão
· Modificações biológicas que tornam o câncer cada vez mais agressivo e maligno; 
· A progressão tumoral está relacionada com sucessivas modificações na expressão gênica das células neoplásicas, o que se deve a mutações sucessivas;
· A partir do clone original da neoplasia vão surgindo outros mais ou menos adaptados, que são diferentes sob os aspectos:
 - Citogenéticos.
 - Imunogenicidade.
 - Velocidade de crescimento.
 - Receptores de superfície.
 - Poder de invasão e metastatização.
 - Resistência a medicamentos.
· As células malignas são mais suscetíveis a diversas anormalidades cromossômicas, por serem geneticamente instáveis.
 - Esse fato tende a aumentar a progressão tumoral.
· A progressão depende de fatores do hospedeiro:
 - Resposta imunitária; pois se os novos clones adquirirem forte antigenicidade, provavelmente serão eliminados.
 - Estado Hormonal; presente como elemento de evolução em tumores de mama e próstata.
· Involução espontânea de tumores (nem sempre o câncer evolui para um estágio mais agressivo): 
 - Pode ser devido a surgimento de clones menos adaptados ao crescimento tumoral ou que podem ser eliminados pelo hospedeiro.
 - Ou, é devida a células malignas que sofrem diferenciação, perdendo a capacidade de proliferação.
 - Pelo princípio da instabilidade genética, durante a evolução de uma neoplasia é perfeitamente possível restabelecer-se a expressão de genes que condicionam a diferenciação celular normal.
 - Exemplo: é o ganglioneuroblastoma, que pode transformar-se em ganglioneuroma e perder seu caráter maligno.
bases moleculares do câncer
· O dano genético não letal encontra-se no cerne da carcinogênese.
 - O dano inicial (mutação) pode ser causada por exposições ambientais, pode ser herdada na linhagem germinativa, ou pode ser espontânea e aleatória.
 - Ambiental: refere-se a qualquer mutação adquirida causada por agentes exógenos
· Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que sofreu dano genético (tumores são clonais.
 - Alterações no DNA são hereditárias – passadas para as células-filhas.
 - Todas as células de um tumor partilham do mesmo conjunto de mutações.
· Quatro classes de genes reguladores normais – os proto-oncogenes promotores do crescimento, os genes supressores do tumor que inibem o crescimento, os genes que regulam a morte celular programada (apoptose) e os genes envolvidos na reparo do DNA – são os principais alvos de mutações de câncer.
 - As mutações que ativam proto-oncogenes geralmente causam um aumento excessivo em uma das funções do produto gênico codificado ou confere uma função nova para o produto gênico.
 - Como essas mutações causam “ganho de uma função”, elas podem transformar células apesar da presença de uma cópia normal do mesmo gene.
 - Oncogenes são dominantes em relação as suas contrapartes normais.
 - As mutações que afetam os genes supressores de tumor geralmente causam uma “perda de função” e, na maioria dos casos, ambos os alelos devem ser danificados antes que a transformação possa ocorrer.
 - Genes supressores de tumor com mutação normalmente se comportam de uma forma recessiva.
 - Algumas vezes, a perda de um simples alelo de um gene supressor de tumor – haploinsuficiência – reduz a atividade da proteína codificada suficientemente para que os freios sobre a proliferação e sobrevida celular sejam liberados.
 - Genes reguladores de apoptose podem adquirir anomalias que resultam em menos mortes e maior sobrevida das células.
 - Essas alterações incluem mutações de ganho de função em genes cujos produtos suprimem a apoptose e mutações de perda de função em genes cujos produtos promovem a morte celular.
 - Mutações de perda de função que afetam genes de reparo de DNA contribuem indiretamente para a carcinogênese, prejudicando a capacidade da célula de reconhecer e repara danos genéticos não-letais em outros genes.
· As células afetadas adquirem mutações a uma taxa acelerada, um estado designado por um fenótipo mutante que é marcada pela instabilidade genômica.
·A carcinogênese resulta do acúmulo de mutações complementares de forma gradual ao longo do tempo.
· Marcas registradas do câncer – atributos fenotípicos.
 - Crescimento excessivo.
 - Invasividade local.
 - Capacidade de formar metástases distantes.
 - Esses atributos fenotípicos resultam de alterações genômicas que alteram a expressão e função de genes fundamentais e que lhe conferem um fenótipo maligno.
· As mutações que contribuem para o desenvolvimento do fenótipo são referidas como mutações condutoras.
 - A primeira mutação condutora que inicia uma célula no caminho para a malignidade é a mutação iniciadora, que normalmente é mantida em todas as células o câncer subsequente.
 - O desenvolvimento de um câncer requer que a célula “iniciada” adquira um número de mutações condutoras adicionais, cada uma da quais contribui também para o desenvolvimento de câncer.
 - Tempo para iniciação e desenvolvimento clínico é desconhecido.
 - Dessa forma, as células iniciadas atuam como células tronco do câncer, que têm capacidade de autorrenovação e persistência a longo prazo.
· Mutações com perda de função em genes que mantêm a integridade genômica parecem ser um passo inicial comum no caminho para a malignidade, especialmente em tumores sólidos.
 - As mutações que levam à instabilidade genômica não só aumentam a probabilidade de adquirir mutações condutoras, como também aumentam a frequências de mutações que não possuem consequências fenotípicas – mutações passageiras.
 - Ou seja, no momento em que a célula adquire todas as mutações condutoras necessárias para o comportamento maligno, ela pode já possuir centenas ou milhares de mutações adquiridas.
· Uma vez estabelecidos, tumores evoluem geneticamente durante seu crescimento e progressão sob a pressão de seleção darwiniana.
 - Tumor clínico: 109 células, 1 g, 30 duplicações, salvo apoptose.
 - Competição entre células tumorais para o acesso a nutrientes e nichos microanbientais.
 - Subclones com capacidade para cobrir seus antecessores tendem a ganhar a seleção natural e dominar a massa tumoral.
 - Tendência do tumor se tornar mais agressivo – progressão tumoral.
 - Mesmo que os tumores malignos sejam clonais por origem, no momento em que se tornam clinicamente evidentes suas células constituintes são extremamente heterogêneas geneticamente.
· Árvore genealógica do câncer:
 - Mutações presentes em todos os locais do tumor – presumivelmente presentes na célula inicial no momento da transformação.
 - Mutações que são únicas de um subconjunto local do tumor – provavelmente adquiridas após a transformação durante o crescimento e disseminação do tumor.
· A seleção das células mais aptas pode explicar não só a história natural do câncer, como também as mudanças no comportamento do tumor após a terapia.
· Além de mutações de DNA, as aberrações epigenéticas também contribuem para as propriedades malignas das células cancerígenas.
 - A metilação aberrante do DNA em células cancerígenas é responsável pelo silenciamento de alguns genes supressores de tumor, enquanto modificações nas histonas tumor-específicas podem ter efeitos de longo alcance mais amplos na expressão gênica das células cancerígenas.
marcas celulares e moleculares do câncer
· Considerar as características fenotípicas comuns que são transmitidas para as células cancerígenas por suas diversas alterações genéticas e epigenéticas, ao invés de determinar os fenótipos adquiridos por genes em particular mutados.
· Todos os cânceres exibem oito alterações fundamentais na fisiologia celular, que são consideradas marcar registradas do câncer.
· A aquisição das alterações genéticas e epigenéticas que conferem essas marcas pode ser acelerada pela instabilidade genômica e pela inflamação promotora do câncer.
· Características capacitoras – promovem a transformação celular e a progressão subsequente do tumor.
· Autossuficiência nos sinais de crescimento:
 - Os tumores apresentam capacidade de proliferação sem estímulos externos, em geral como consequência da ativação de Oncogenes.
· Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento:
 - Os tumores podem não responder a moléculas que inibem a proliferação de células normais, devido a inativação de genes supressores de tumores.
· Metabolismo celular alterado:
 - As células tumorais são submetidas a uma mudança metabólica para a glicose aeróbica – efeito Warburg – que permite a síntese de macromoléculas e organelas que são necessárias para o crescimento celular rápido.
· Evasão da apoptose:
 - Os tumores são resistentes à morte celular programada.
· Potencial de replicação ilimitado (imortalidade):
 - Os tumores possuem capacidade proliferativa irrestrita, uma propriedade similar às células-tronco que permite que as células tumorais evitem a senescência celular e a catástrofe mitótica.
· Angiogênese mantida:
 - Células tumorais não crescem sem suprimento vascular para trazer oxigênio e nutrientes e remover os produtos do catabolismo. Indução de Angiogênese.
· Capacidade de invadir e metastatizar: As metástases surgem da inter-relação de processos que são intrínsecos às células tumorais e sinais que são iniciados pelo ambiente tecidual.
· Capacidade de evadir da resposta imune do hospedeiro:
 - Não permite o reconhecimento de suas oncoproteínas mutadas.
células-tronco do câncer
· São responsáveis por originar as diferentes linhagens de células tumorais.
· Foram documentadas em leucemias, gliomas, carcinoma da mama, carcinoma colorretal e melanoma.
· Tal como em tecidos normais, células-tronco de tumores têm capacidade de autoduplicar-se e de originar células com autoduplicação limitada (progenitoras), das quais se originam as diferentes células do tumor.
· A existência de células-tronco em neoplasias explica a heterogeneidade morfológica da neoplasia.
· As células progenitoras têm capacidade limitada de proliferação, admite-se que somente células-tronco do tumor são capazes de se implantar a distância e de originar metástases.
· Podem permanecer quiescentes no seu nicho, o que, em parte, pode explicar, por exemplo, sua resistência aos quimioterápicos e à radioterapia (que atuam mais em células que estão no ciclo celular) e o aparecimento de metástases tardias após retirada do tumor primitivo, as quais se originam em células-tronco que permanecem quiescentes nos órgãos para os quais migraram.
 - A ineficácia dos tratamentos atuais em muitos cânceres pode dever-se ao fato de que eles eliminam a grande maioria das células do tumor mas não destroem as células-tronco, que são as responsáveis por recidivas.
estroma de neoplasias e carcinogÊnese
· O desenvolvimento do câncer não depende somente de alterações genéticas ou epigenéticas.
· Apesar do individualismo das células cancerosas, elas interagem com as suas congêneres, com a matriz extracelular, com as do estroma, com as células de defesa inativa e adaptativa.
· Essa interação implica enviar e receber sinais.
 - A troca de sinais é o que torna o ambiente permissivo, ou não, para a progressão da neoplasia.
· Os carcinógenos induzem alterações não só na célula que origina o câncer como também no estroma.
· O estroma das neoplasias contém células endoteliais, fibroblastos, mastócitos e vários tipos de células originadas da medula óssea, inclusive leucócitos, células-tronco mesenquimais e células supressoras mieloides.
 - O número dessas células varia em cada tipo de tumor.
 - Elas representam o que se denomina células inflamatórias ou células imunitárias no tumor.
· Maior número de células inflamatórias no tumor não se correlaciona com melhor prognóstico.
 - O câncer induz o sistema imunitário a trabalhar a seu favor.
· Durante a carcinogênese o estroma se altera e facilita o processo neoplásico.
propriedades adquiridas durante a carcinogênese
· Não se pode estabelecer com precisão as etapas da transformação maligna e nem uma sequência comum, mesmo sabendo que o processo é multifásico.
· Mas há umconsenso de que as células neoplásicas adquirem as seguintes características fenotípicas: 
autonomia de proliferação
· Resulta de mutações ativadoras em oncogenes, que são frequentes em: 
 - Genes de fatores de crescimento (p. ex., PDGF), de seus receptores (p. ex., EGFR no carcinoma da mama), de moléculas transdutoras de sinal (p. ex., RAS no carcinoma colorretal) e de amplificação em genes que acionam o ciclo celular (p. ex., ciclina D 1).
Insensibilidade aos sinais inibidores de mitose
· Decorre de: 
 - Mutação inativadora em genes que codificam moléculas reguladoras da via MAPK, de fatores de transcrição ativadores de genes que controlam o ciclo celular (p. ex., pRB, inativador natural de E2F, que ativa a entrada em G1).
 - Mutação inativadora no gene p53, que inativa complexos ciclina/CDK.
Evasão de apoptose
· Resulta da inibição de genes próapoptóticos, de hiperexpresão de genes antiapoptóticos
 - Ou de inativação de genes que fazem a checagem de lesões no DNA (p. ex., p53).
evasão de senescência replicativa
· Deve-se a ativação de telomerase (enzima que impede o encurtamento de telômeros), permitindo a duplicação do DNA.
autonomia de sobrevivência
· Insensibilidade a sinais inibidores de mitose e evasão de apoptose e de senescência replicativa conferem às células neoplásicas a propriedade de imortalidade, possibilitando sua multiplicação indefinida.
instabilidade genômica
· Por causa de um estresse oxidativo durante a duplicação do DNA, favorece quebras no DNA em sítios frágeis.
· As lesões induzidas por estresse mitótico não mais emitem sinais para parada do ciclo celular e para apoptose.
· Instabilidade genômica persistente facilita alterações na regulação genética e epigenética.
capacidade de invadir e de deslocar-se
· Deve-se à ativação de genes que favorecem a produção de metaloproteases (MMP) e inibição de genes que estimulam inibidores de MMP (TIMP).
· Em células cancerosas, existem alterações em genes que codificam moléculas de adesão, de modo a facilitar que as células se destaquem da massa primitiva e se desloquem na MEC.
· Nesse processo, é importante o fenômeno de transição epiteliomesenquimal, em que células ectodérmicas adquirem o fenótipo de células mesenquimais móveis.
evasão dos mecanismos imunitários
· A interação complexa entre células transformadas, células do estroma e células do sistema imunitário, que cria um microambiente supressor da resposta imunitária citotóxica.
metástases
· É a formação de uma nova lesão tumoral a partir da primeira, mas sem continuidade entre as duas.
· A formação de metástases é um processo complexo que depende de inúmeras interações entre células malignas e componentes dos tecidos normais, especialmente do estroma.
autossuficiência no crescimento
· Autossuficiência nos sinais de crescimento: Oncogenes.
 - Genes que promovem o crescimento celular autônomo nas células cancerosas.
 - São criados por mutações nos proto-oncogenes.
 - Suas contrapartes não mutadas são chamadas proto-oncogenes.
 - Se caracterizam pela capacidade de promover o crescimento celular na ausência de sinais promotores de crescimento normal.
· Os produtos dos oncogenes são as oncoproteínas.
 - As oncoproteínas são frequentemente desprovidas de importantes elementos reguladores internos .
 - Sua produção nas células transformadas não dependem de fatores de crescimento ou de outros sinais externos.
· Etapas da proliferação celular normal:
 - Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico.
 - Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento, que, por sua vez, ativa diversas proteínas transdutoras de sinal no folheto interno da membrana plasmática.
 - Transmissão do sinal transduzido através do citosol para o núcleo por meio dos segundos mensageiros, ou por uma cascata de moléculas transdutoras de sinal.
 - Indução e ativação dos fatores nucleares reguladores que iniciam a transcrição do DNA.
 - Entrada e progressão da célula no ciclo celular, resultado, finalmente, na divisão celular.
· Aberrações em múltiplas vias de sinalização foram identificadas em vários tumores; muitos componentes destas vias atuam como oncoproteínas quando sofrem mutação. Por outro lado, uma série de supressores de tumor atuam através da inibição de um ou mais componentes dessas vias.
· Tabela de Oncogenes e tumores associados.
proto-oncogenes, oncogenes e oncoproteínas
· Proto-oncogenes:
 - Possuem múltiplas funções celulares relacionados ao crescimento e proliferação.
 - Suas proteínas codificadas podem atuar como fatores de crescimento ou como seus receptores, como transdutores de sinal, como fatores de transcrição ou como componentes do ciclo celular.
· As oncoproteínas codificadas pelos oncogenes geralmente apresentam funções similares às de suas contrapartes.
 - As mutações convertem proto-oncogenes em oncogenes celulares constitutivamente ativos que estão envolvidos no desenvolvimento do tumor, pois as oncoproteínas por eles codificadas capacitam a célula com a autossuficiência no crescimento.
· As oncoproteínas são comparadas a aceleradores que precipitam a replicação de células e seu DNA, por outro lado, supressores tumorais são vistos como freios que retardam ou interrompem esse processo.
· As vias de crescimento celular implicadas na oncogênese também iniciam sinais que promovem e coordenam a biossíntese de todos os componentes celulares necessários (biossíntese de membrana, proteínas e várias macromoléculas e organelas).
FATORES DE CRESCIMENTO (F.C.)
· Necessários para a estimulação de proliferação em células normais.
· Os F.C. solúveis são produzidos por um tipo celular e agem na célula adjacente – ação parácrina.
· Muitas células neoplásicas adquirem a habilidade de sintetizar os mesmos F.C., gerando uma alça autócrina.
· Ex.: Gioblastoma PDGF + receptor para PDGF | Sarcomas: TGF-α + receptor.
· O próprio gene que codifica o F.C. pode não estar mutado e apenas os produtos de outros Oncogenes que estão ao longo de muitas vias transdutoras de sinal (Ex.: RAS) provocam a superexpressão de genes de F.C.
· A produção aumentada de fatores de crescimento, por si só, não é suficiente para a transformação neoplásica.
· A proliferação provocada por fatores de crescimento contribui para o fenótipo maligno por meio do aumento do risco de mutações espontâneas ou induzidas nas populações celulares em proliferação.
RECEPTOR DE FATOR DE CRESCIMENTO
· Vários Oncogenes codificam os receptores de F.C.
 - Mais importante: receptores tirosina cinase.
· Receptores de fator de crescimento são as proteínas transmembrana com um domínio de ligação externa e um domínio citoplasmático do tipo tirosina-cinase.
· Forma normal:
 - A atividade de cinase do receptor é ativada transitoriamente pela ligação de um fator de crescimento específico para o domínio extracelular, induzindo a rápida mudança da conformação do receptor para um estado ativo dimérico.
 - O receptor ativado autofosforila os resíduos de tirosina na sua própria cauda intracelular, e esses resíduos modificados servem como locais para o recrutamento de uma série de moléculas se sinalização incluindo a RAS e a PI3K.
· Forma anormal do receptor (oncoproteínas):
 - Mutações que conduzem à atividade constitutiva de tirosina cinase independente de fatores de crescimento.
 - Receptores mutantes liberam sinais mitogênicos contínuos, mesmo na ausência de fatores de crescimento.
· As versões oncogênicas desses receptores estão associadas a dimerização e ativação constitucionais, sem a ligação com o fator do crescimento.
· Mecanismos que ativam receptores tirosina-cinase em tumores:
 - Mutações pontuais ERBB1 codifica EGFR (receptor d fator de crescimento epidérmico) Resulta na ativação constitutiva da tirosina cinase do EGFR.
 - Rearranjos gênicos "uma deleção no cromossomo 5 funde parte do gene ALK com a parte de um outro gene chamado EML4 O gene de fusão resultante EML4-ALK codifica uma proteína quimérica EML4-ALK, comatividade constitutiva tirosina-cinase.
 - Amplificação gênica ERBB2 codifica HER2 leva a superexpressão do receptor HER2 e atividade constitutiva da tirosina-cinase.
· Ex.: cânceres de mama com amplificação ERBB2 e superexpressão do HER2 em geral respondem ao tratamento com anticorpos ou medicamentos que bloqueiam a atividade do HER2.
PROTEÍNAS TRANSDUTORAS DE SINAIS
· Oncoproteínas que mimetizam a função de proteínas citoplasmáticas transdutoras de sinais.
· A maioria dessas proteínas está estrategicamente localizada no aspecto interno da membrana plasmática, de onde recebem sinais de fora da célula (p. ex., por ativação dos receptores de fator de crescimento) e os transmitem para o núcleo celular.
· O exemplo mais bem estudado de uma oncoproteína transdutora de sinal é a família RAS de proteínas de ligação as trifosfato de guanina (GTP) (proteínas G).
· Via de sinalização da tirosina cinase:
 - A seleção darwiniana escolhe os fatores que têm maior impacto sobre o fenótipo maligno.
 - O transdutor RAS (opera imediatamente a jusante do receptor tirosina-cinase) dois “braços” de sinalização que estão jusante do RAS.
 - Via da proteína cinase (MAPK) ativada por mitógeno.
 - Via fosfoinositol-3-cinase (PI3K)/AKT.
 - Os cânceres possuem defeitos moleculares que afetam um ou mais componentes dessas vias.
· A ativação de receptores tirosina-cinase estimula a RAS e dois grandes “braços” de sinalização à jusante, a cascata MAPK e a via PI3K/AKT.
· Em tumores com mutação de RAS, as mutações de receptores de tirosina-cinase são ausentes, pois a RAS substitui completamente sua atividade.
MUTAÇÕES DE RAS
· Tipo mais comum de anomalia isolada envolvendo proto-oncogenes em tumores.
· 15 a 20% de todos os tumores expressam versões com mutações da proteína RAS.
· Proteínas RAS: são membros de uma família de pequenas proteínas G associadas a membranas que ligam nucleotídeos de guanosina (GTP e GDP) de maneira similar às proteínas G maiores trimoleculares (3 subunidades).
 - Alternam entre um estado ativado de transmissão de sinal no qual são ligadas ao GTP e um estado de repouso no qual são ligadas ao GDP.
 - A estimulação dos receptores de tirocina cinase por fatores de crescimento conduz à troca de GDP por GDP e subsequentes alterações conformacionais que geram RAS ativa e assim estimula os braços MAPK e PI3K/AKT.
 - Essas cinases à jusante fosforilam e ativam inúmeros efetores citoplasmáticos, bem como vários fatores de transcrição que ligam genes que suportam o rápido crescimento celular.
· Regulação da RAS:
 - A ativação da RAS é transitória, pois a RAS possui uma atividade de GTPase intrínseca que é acelerada por proteínas de ativação de GTPase (BPA), que se ligam à RAS ativa e aumentam sua atividade GTPase p/ + de 1000x, terminando assim a transdução de sinal.
 - As GAPs evitam a atividade de RAS descontrolada.
 - Ex.: gene NF1 supressor de tumor que atua na regulação negativa da RAS mutação incapacitante síndrome neoplásica hereditária familiar da neurofibromatose tipo 1.
· Mutações pontuais de RAS reduzem a atividade GTPase da RAS | perda de função das GAPs
 - RAS “presa” na forma ligada à GTP ativada célula recebe continuamente sinais de pró-crescimento.
MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS DO BRAF E DA PI3K
· Mutações no gene BRAF:
 - A BRAF é uma proteína cinase serina/treonina que se aloja no topo de uma cascata de outras cinases serina/treonina da família do MAPK.
 - As mutações ativadoras de BRAF estimulam cada uma dessas cinases à jusante e ativam os fatores de transcrição.
 - Detectada em quase 100% das leucemias de células pilosas, 60% dos melanomas e etc.
· Mutações da família de proteínas PI3K:
 - O PI3K é um heterodímero composto por uma subunidade reguladora e outra catalítica.
 - Normalmente, o PI3K é recrutado por ativação de receptor tirosina cinase para complexos de proteínas de sinalização associados à membrana plasmática.
 - Ativa uma cascata de serina/treonina cinases, incluindo o AKT.
 - O mTOR, um sensor de nível de nutrientes celular, é ativado pelo AKT, e assim estimula a síntese de proteínas e lipídeos.
 - A BAD é uma proteína pró-apoptótica que é inativada pelo AKT.
 - Fatores de transcrição FOXO ativam genes que promovem a apoptose, sendo regulado negativamente pela fosforilação de AKT.
 - Regulação do PI3K: regulado negativamente pelo PTEN.
 - Fatores que estão no topo da via, o PI3K e seu antagonista PTEN, frequentemente sofrem mutações.
 - As mutações de PI3K afetam as subunidades catalíticas e geralmente resultam em um aumento na atividade enzimática.
 - Já o PTEN é um gene supressor de tumor cuja função é perdida através de mutação ou silenciamento epigenético.
 - 30% dos carcinomas de mama possuem mutações de ganho de função envolvendo a isoforma [alfa] da subunidade catalítica do PI3K.
alterações nas tirosinas-cinases não receptoras
· Mutações que revelam uma atividade oncogênica latente ocorrem em diversas tirosina-cinases sem associação com receptores, que funcionam normalmente nas vias de transdução de sinal que regulam o crescimento celular.
· As mutações se dão na forma de translocações cromossômicas ou rearranjos que criam genes de fusão que codificam tirosina cinases constitutivamente ativas.
· Exemplo – tirosina cinase c-ABL:
 - Em algumas leucemias linfoblásticas agudas, o gene ABL é translocado de seu sítio normal no cromossomo 9, para o cromossomo 22, onde ele se fusiona com o gene BCR. O gene quimérico resultante codifica uma tirosina-cinase BCR-ABL oncogênica, constitutivamente ativa.
 - O BCR-ABL contribui para o aumento da atividade cinase.
 - O tratamento da LMC foi revolucionado pelo desenvolvimento do mesilato de imatinib, uma droga “designer” com baixa toxicidade e alta eficácia terapêutica que inibe a cinase BCR-ABL.
· Cinase JAK2:
 - Ativa fatores de transcrição da família STAT, que promove a proliferação independente dos fatores de crescimento, além da sobrevivência das células tumorais. O reconhecimento dessa lesão molecular levou a teste de inibidores de JAK2.
FATORES DE TRASNCRIÇÃO
· Todas as vias de transdução de sinal convergem para o núcleo, onde é ativado um grande banco de genes responsivos que orquestram o avanço ordenado da célula através do ciclo mitótico.
· O resultado final da sinalização através de oncogenes como o RAS ou o ABL é a estimulação inadequada e contínua de fatores de transcrição nucleares que guiam os genes promotores do crescimento.
· Os fatores de transcrição contêm sequências de aminoácidos específicos que permitem sua ligação ao DNA, ou sua dimerização para que haja a ligação com o DNA.
 - A ligação dessas proteínas a sequências específicas no DNA genômico ativa a transcrição dos genes.
 - A autonomia do crescimento pode então ocorrer como consequência das mutações que afetam os genes que regulam a transcrição.
· Uma multidão de oncoproteínas, incluindo produtos dos oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS e REL, são fatores de transcrição que regulam a expressão de genes promotores do crescimento, como as ciclinas.
 - O MYC é o mais comumente envolvido nos tumores humanos.
ONCOGENE MYC
· Expresso em quase todas as células, pertence aos genes de resposta imediata precoce.
 - São rapidamente induzidos quando as células quiescentes recebem um sinal para se dividirem.
 - Após um aumento transitório do mRNA do MYC, sua expressão diminui.
· Acredita-se que o MYC esteja envolvido na carcinogênese através da ativação de genes que estão envolvidos na proliferação.
 - Genes alvos: ornitina decarboxilase e a ciclina D2, são conhecidos por sua associação com a proliferação celular.
 - A gama de atividades modulada pelo MYC é muito ampla e inclui a acetilação das histonas, a redução da adesão celular, o aumento da motilidade celular, o aumento da atividade da telomerase, o aumento da síntese de proteínas, a diminuição da atividade de proteinase e outras alterações no metabolismo celular quepermitem uma alta taxa de divisão celular.
· Foi sugerido recentemente que o MYC interage com os componentes da maquinaria de replicação do DNA e possui um papel na seleção da fonte de replicação.
· A superexpressão do MYC pode levar à ativação de mais fontes do que o necessário para a divisão celular normal, ou superar os pontos de checagem envolvidos na replicação, provocando danos genômicos e acúmulo de mutações.
· O MYC representa um dos poucos fatores de transcrição que podem agir em consonância para reprogramar as células somáticas em células-tronco multipotentes.
· O MYC também pode aumentar a autorrenovação, bloquear a diferenciação, ou ambos.
· A desregulação da expressão do MYC resultante da translocação do gene ocorre no linfoma de Burkitt, um tumor de células B.
· O MYC está amplificado em alguns casos de carcinomas de mama, do cólon, de pulmão e de diversos outros carcinomas.
· Os genes relacionados N-MYC e L-MYC estão amplificados nos neuroblastomas e nos carcinomas de pequenas células do pulmão.
CICLINAS E CINASES DEPENDENTES DE CICLINAS
· A progressão ordenada das células através do ciclo celular é orquestrada pelas CDKs que são ativadas pela ciclinas e inibidas pelas CKIs.
· Principais pontos de checagem do ciclo celular: G1/S e G2/M.
 - Regulado por um equilíbrio de fatores de promoção e supressão de crescimento, além de sensores de dano do DNA.
· Mutações de ganho de função em genes de ciclina D e CDK4 oncogenes que promovem a progressão de G1/S.
 - Genes de ciclinas (D, D1, D2 e D3) sofrem translocações cromossômicas e amplificação de genes em várias mutações de cânceres.
 - CDK4 amplificada em melanomas, sarcomas e gioblastoma.
· Mutações de perda de função em genes supressores de tumores que inibem a progressão G1/S.
 - CDKIs sofrem mutações ou são silenciadas.
 - Mutações na linhagem germinativa da p16 (CDKN2A) estão presentes em 25% das famílias com predisposição ao melanoma.
 - Deleção adquirida somaticamente ou inativação da p16 são observados em 75% dos carcinomas pancreáticos.
insensibilidade à inibição de crescimento
· Insensibilidade à inibição de crescimento: genes supressores de tumor.
· Os produtos da maioria dos genes supressores de tumores aplicam freios na proliferação celular, e anomalias nesses genes levam à insuficiência da inibição de crescimento.
 - As proteínas supressoras de tumor formam uma rede de pontos de checagem que evitam o crescimento descontrolado.
 - Muitos supressores de tumor, como RB e p53, são parte de uma rede regulatória que reconhece o estresse genotóxico de qualquer fonte e respondem através da finalização da proliferação.
· As vias inibitórias do crescimento podem levar as células à apoptose.
· Outro conjunto de supressores de tumor parece estar envolvido na diferenciação celular, levando as células a entrar em uma população celular pós-mitótica, diferenciada, sem potencial replicativo.
· Os sinais inibitórios do crescimento e pró-diferenciação se originam fora da célula e usam receptores, transdutores de sinal e reguladores da transcrição nuclear para alcançar seus efeitos.
 - Os supressores de tumor formam uma parte dessas redes.
· Funções dos produtos dos genes supressores de tumor:
 - Fatores de transcrição.
 - Inibidores do ciclo celular.
 - Moléculas transdutoras de sinal .
 - Receptores de superfície celular .
 - Reguladores da resposta celular ao dano ao DNA.
RETINOBLASTOMA
· Primeiro supressor de tumor descoberto.
· Retinoblastoma:
 - Familiar 40%, esporádico 60%
 - Trace autossômico dominante
 - Duas mutações (eventos), envolvendo ambos os alelos do RB no locus cromossômico 13q14, são requeridas para produzir o retinoblastoma. Em alguns casos, o dano genético é sufi cientemente grande de forma a se tornar visível na forma de uma deleção do 13q14.
 - Nos casos familiares, a criança herda uma cópia defi ciente do gene RB na linhagem germinativa (um evento); a outra cópia é normal. O retinoblastoma se desenvolve quando o alelo RB normal é mutado nos retinoblastos como consequência de uma mutação somática espontânea (segundo evento). Como somente uma única mutação somática é requerida para a perda de função do RB nas famílias com retinoblastoma, o retinoblastoma familiar é herdado como um traço autossômico dominante.
 - Nos casos esporádicos, ambos os alelos normais do RB devem sofrer mutação somática no mesmo retinoblasto (dois eventos). O resultado final é o mesmo: uma célula da retina que sofreu perda completa de função do RB se torna cancerosa.
· Acredita-se que alguns supressores de tumor evitam a transformação celular através de outros mecanismos (que não o freio do ciclo) como alterando o metabolismo celular ou assegurando a estabilidade genômica.
· Supressores de tumor proteína ou gene associado à supressão de qualquer uma das marcas registradas do câncer.
PROTEÍNA RB – REGULADORA DA PROLIFERAÇÃO
· Regulador negativo fundamental na transição do ciclo celular G1/S.
 - Inativada na maioria dos cânceres.
· Também controla a diferenciação celular.
· A RB existe sob seu estado ativo hipofosforilado nas células quiescentes, e no estado inativo hiperfosforilado na transição entre as fases G1/S do ciclo celular.
· O papel da RB:
· Função da RB comprometida de duas formas:
 - Mutações de perda de função envolvendo ambos os alelos do gene RB.
 - Uma mudança do estado ativo hipofosforilado para o estado inativo hiperfosforilado por mutações de ganho de função que regulam positivamente a atividade CDK/ciclina D ou por mutações de perda de função que anulam a atividade de inibidores de CDK.
· Altos níveis de complexos de CDK4/ciclina D, CDK6/ciclina D e CDK2/ciclina levam à hiperfosforilação e inibição da RB, libertando fatores de transcrição E2F que conduzem à expressão de genes que são necessários para a progressão da fase S.
· A perda do controle do ciclo celular normal é fundamental para a transformação maligna e que pelo menos um dos quatro principais reguladores do ciclo celular (p16, INK4a, ciclina D, CDK4, RB) está desregulado na grande maioria dos cânceres.
 - Mesmo que a RB não sofra mutação, pode estar inativa se outro fator estiver mutado, Ex.: RAS
· As proteínas transformantes de diversos vírus de DNA oncogênicos parecem agir através da neutralização das atividades inibitórias do crescimento da RB.
 - A proteína RB é funcionalmente inativada pela ligação a uma proteína viral e não age mais como inibidora do ciclo celular.
P53: GUARDIÃ DO GENOMA
· O gene p53 está localizado no cromossomo 17p13.1, sendo o alvo mais comum de alterações genéticas nos tumores humanos.
· O nome oficial do gene é TP53 e da proteína, p53.
· As mutações do TP53 ocorrem com frequência em todos os tipos de cânceres.
· Geralmente as mutações estão presentes em ambos os alelos e são adquiridas nas células somáticas.
· Quando indivíduos herdam um alelo TP54 que sofreu mutação, possuem o mesmo risco aumentado que o RB mutado familiar, evento de mutação adicional no outro alelo.
 - Síndrome de Li-Fraumeni – desenvolvimento de câncer precoce e múltiplos tumores primários – maior espectro de tumores.
· Muitos tumores sem mutações de TP53 apresentam outras mutações que afetam as proteínas que regulam a função da p53.
 - MDM2 estimula a degradação (via ubiquitina-proteassoma) da p53 superexpressão em neoplasias com alelos normais de TP53.
 - As proteínas transformadoras de vários vírus de DNA se ligam a p53 e promovem sua degradação E6 do HPV.
· A p53 desempenha seu papel na prevenção do câncer servindo como ponto focal de uma grande rede de sinais que detectam o estresse celular, principalmente danos no DNA, o encurtamento dos telômeros, a hipóxia e o estresse causado pelo excesso de sinalização pró-crescimento (células com mutações de RAS ou MYC).
· A p53 é praticamente indetectável em células normais.
· Em células estressadas – é liberada dos efeitos da MDM2:
 - Danos no DNA e na hipóxia iniciadores fundamentais da ativação da p53 ataxia-telangiectasiamutada (ATM) e a ataxia-telangiectasia Rad3-relacionada (ATR) Estimulam a fosforilação de várias proteínas, incluindo a p53 e a MDM2 perturbam a ligação e degradação da p53 pela MDM2 permite acúmulo de p53.
 - Estímulo “oncogênico” ativação de oncoproteínas como RAS leva à sinalização suprafisiológica sustentada através de vias pró-crescimento como MAPK e PI3K/AKT aumento da expressão p14/ARF (codificada pelo gene supressor de tumor CDKN2A p14/ARF se liga ao MDM2 e desloca a p53 aumenta a [p53] na célula.
· Uma vez ativada, a p53 impede a transformação neoplásica por indução ou interrupção transitória do ciclo celular, senescência (interrupção permanente do ciclo celular), ou morte celular programada (apoptose).
 - Capacidade da p53 de funcionar como um fator de transcrição.
 - A p53 se liga ao DNA em uma sequência específica e ativa a transcrição de centenas de diferentes genes-alvos.
 - Genes que executam as funções da p53: causam a interrupção do ciclo; causam apoptose; aumentam o metabolismo catabólico ou diminuem o metabolismo anabólico.
· Também estão incluídos na lista de genes-alvo aqueles que codificam os microRNAs e os RNAs não codificantes de intervenção longa (LINC) ajudam a coordenar a resposta celular dependente da p53 ao estresse.
 - A p53 ativa a transcrição da família de miRNA, a mir34 (mir34a-mir34c). Os miRNA se ligam a sequências cognatas na região 3’ não traduzida dos mRNA, impedindo a tradução.
 - Os microRNA mir34 são capazes de recapitular muitas das funções da p53 e são necessários para essas funções, demonstrando a importância da mir34 para a resposta da p53.
 - Os alvos da mir34 incluem genes pró-proliferativos, como as ciclinas, e os genes antiapoptóticos, como o BCL-2.
· Interrupção transitória do ciclo celular induzida por p53:
 - Resposta primordial ao dano no DNA.
 - Ocorre na G1 tardia.
 - Provocada pela transcrição do gene CDKN1A dependente de p53, que codifica o inibidor de CDK p21.
 - A p21 inibe complexos de CDK4/ciclina D mantendo a RB em um estado ativo hipofosforilado impede G1/S.
 - Essa paussa permite os reparos no DNA.
 - A p53 induz a GADD45 melhoram o reparo no DNA.
 - Se os reparos forem bem-sucedidos, os sinais responsáveis pela estabilização da p53 cessam e os níveis de p53 caem.
· Senescência induzida por p53:
 - Estado de interrupção permanente do ciclo.
 - Alterações específicas na morfologia e na expressão gênica que a diferenciam da interrupção reversível do ciclo celular.
 - Mecanismo não determinado.
 - A senescência é produto das mudanças epigenéticas que resultam na formação de heterocromatina no loci-chave, incluindo genes que são necessários para a progressão de células da fase G1 para a fase S.
 - A senescência pode ser estimulada em resposta a uma variedade de estímulos, tais como a sinalização oncogênica sem oposição, a hipóxia e o encurtamento dos telômeros.
· Apoptose induzida por p53:
 - Células com danos irreversíveis no DNA.
 - A p53 conduz a transcrição de vários genes pró-apoptóticos como o BAX e o PUMA morte celular por via intrínseca.
· Acredita-se que a afinidade da p53 para os seus locais de ligação nos promotores e acentuadores de genes de reparo do DNA seja maior do que a sua afinidade pelos locais de ligação nos genes pró-apoptóticos.
 - A via de reparo é estimulada assim que a p53 começa a acumular.
 - Se a p53 continuar elevada devido ao reparo ineficaz, ocorre o silenciamento genético dos genes que são necessários para a progressão do ciclo celular, levando à senescência.
 - Se a p53 se acumula suficientemente para estimular a transcrição de genes pró-apoptóticos, a célula morre.
· Com a perda de função da p53, o dano no DNA segue sem ser reparado, as mutações condutoras se acumulam em oncogenes e outros genes, e a célula faz um caminho perigoso às cegas que leva à transformação maligna.
 - A radioterapia e quimioterapia convencionais têm efeitos mediados pela indução de dano ao DNA e subsequente apoptose.
· Colaboradores da da p53:
 - Participantes de uma rede complexa interconectada.
 - p63 e a p73 possuem especificidade tecidual maior.
 - p63 é essencial para a diferenciação do epitélio escamoso estratificado.
 - p73 possui grande efeito pró-apoptótico após o dano do DNA induzido por agentes quimioterápicos.
APC: GUARDIÃ DA NEOPLASIA DO CÓLON
· A polipose adenomatosa colônica (APC) é um membro da classe de supressores de tumores que funcionam através da regulação negativa das vias de sinalização promotora de crescimento.
 - Mutações de perda de função nas linhagens germinativas envolvendo o lócus do APC (5q21) estão associadas à polipose adenomatosa familiar distúrbio autossômico dominante todos os indivíduos nascidos com alelo mutante desenvolvem milhares de pólipos adenomatosos no cólon.
 - Um ou mais desses pólipos sofrem transformação maligna, dando origem ao câncer cólon.
 - Ambas as cópias do APC devem ser perdidas para que ocorra o adenoma.
 - Várias mutações adicionais devem ocorrer pra que o adenoma progrida para o câncer.
· A APC é um componente da via de sinalização WNT, que possui papel principal no controle do destino celular, na adesão e na polaridade celular durante o desenvolvimento embrionário.
 - A WNT sinaliza através de uma família de receptores de superfície celular denominados frizzled (FRZ) e estimula diversas vias, a via central envolvendo a β-catenina e a APC.
 - Uma importante função da proteína APC é diminuir a regulação da β-catenina. Na ausência da sinalização WNT, a APC provoca a degradação da β-catenina, evitando seu acúmulo no citoplasma.
 - Ela o faz através da formação de um complexo macromolecular com a β-catenina, com a axina e com GSK3β, o que leva à fosforilação e, eventualmente, à ubiquitinação da β-catenina e à posterior destruição por proteassoma.
 - A sinalização através da WNT bloqueia o complexo de destruição APC-AXINA-GSK3β, permitindo que a β-catenina se transloque do citoplasma para o núcleo.
 - No núcleo celular, a β-catenina forma um complexo com o TCF, um fator de transcrição que aumenta a proliferação celular através do aumento da transcrição de c-MYC, de ciclina D1 e de outros genes.
 - Uma vez que a inativação do gene APC obstrui o complexo de destruição, a β-catenina sobrevive e se transloca para o núcleo, onde pode ativar a transcrição em cooperação com o TCF.
 - As células com perda de APC se comportam como se estivessem sob contínua sinalização do WNT.
E-CADERINA
· β-catenina se liga ao domínio citoplasmático da E-caderina, uma proteína de superfície celular que mantém a adesão intercelular.
· A perda de contato célula a célula, como nas feridas ou nas injúrias ao epitélio, interrompe a interação entre a E-caderina e a β-catenina, permitindo que a β-catenina viaje para o núcleo e estimule a proliferação.
 - Resposta apropriada para a injúria, que pode ajudar no reparo da ferida.
· O restabelecimento desses contatos da E-caderina à medida que a ferida cicatriza, faz com que a β-catenina seja novamente sequestrada na membrana e diminui o sinal de proliferação inibição de contato.
· A perda da inibição de contato por mutações no eixo E-caderina/β-catenina é uma característica-chave dos carcinomas.
· A perda das caderinas pode favorecer o fenótipo maligno por permitir a fácil desagregação das células, que podem então provocar invasão local ou metástase.
· As bases moleculares da expressão reduzida da E-caderina são variadas.
 - Em uma pequena proporção dos casos, há mutação no gene da E-caderina .
 - E em outros cânceres, a expressão da E-caderina é reduzida como efeito secundário de mutações nos genes da βcatenina.
· A E-caderina pode ter a sua regulação diminuída por repressores da transcrição, como SNAIL, que foram envolvidos na transição epitelial-mesenquimal e na metástase.
CDKN2A (INK4a/ARF)
· O locus INK4a/ARF codifica dois produtos proteicos:
 - A p16/INK4a CDKI,que bloqueia a fosforilação da RB mediada por ciclina D/ CDK2, mantendo o ponto de checagem da RB no seu lugar.
 - A p14/ARF, ativa a via da p53 pela inibição de MDM2, evitando a destruição da p53.
· A mutação ou silenciamento desse locus tem impacto tanto na via da RB quanto na via da p53.
· P16: crucial para a indução da senescência.
· Em alguns tumores, tais como o câncer de colo do útero, a p16/INK4a é frequentemente silenciada através da hipermetilação do gene, sem a presença de uma mutação.
· Mutações germinativas estão associadas a formas familiares de melanoma.
VIA DE TGF-β
· Células normais: inibidor da proliferação.
· Ele regula os processos celulares através da ligação a um complexo de serina-treonina cinase composto por receptores TGF-β I e II.
 - A dimerização do receptor quando ocorre a união com o ligante leva à ativação da cinase e à fosforilação do receptor SMAD (R-SMAD).
 - Quando há a fosforilação, os R-SMAD podem entrar no núcleo, se ligar ao SMAD-4 e ativar a transcrição de genes, incluindo a CDKIs p21 e a p15/INK4b.
· A sinalização por TGF-β leva à repressão do C-MYC, da CDK2, da CDK4, das ciclinas A e E.
 - Essas alterações resultam na fosforilação diminuída da RB e na interrupção do ciclo celular.
· Em muitas formas de câncer, os efeitos inibitórios do crescimento das vias mediadas por TGF-β estão prejudicados por mutações na via de sinalização do TGF-β.
 - Essas mutações podem afetar o receptor tipo II do TGF-β ou interferir nas moléculas SMAD, que servem para transduzir sinais antiproliferativos, advindos do receptor, para o núcleo.
PTEN
· É uma fosfatase associada à membrana, codificada por um gene no cromossomo 10q23.
· Age como supressor de tumor, servindo como freio no braço PI3K/AKT da via tirosina cinase receptora.
· Tem sua função perdida em muitos cânceres através da deleção, mutação pontuais deletérias ou por silenciamento epigenético.
NF1
· A neurofibromina, o produto proteico do gene NF1, contém um domínio de ativação da GTPase, que regula a transdução de sinal através das proteínas RAS.
· A neurofibromina facilita a conversão de RAS de seu estado ativo para o estado inativo. Com a perda da função da neurofibromina, a RAS fica aprisionada em seu estado ativo, emissor de sinal.
· Indivíduos que herdam um alelo mutante do gene NF1 desenvolvem numerosos neurofibromas beningos e gliomas do nervo óptico como uma consequência da inativação da cópia secunda do gene.
NF2
· O produto do gene NF2, denominado neurofibromina 2 ou merlina, mostra uma grande quantidade de homologia com a proteínas da membrana 4.1 do citoesqueleto das hemácias e está relacionado à família ERM (ezrin, radixin e moesin) de proteínas de membrana associadas ao citoesqueleto.
· As células que não possuem tal proteína não são capazes de estabelecer junções célula-célula estáveis e são insensíveis aos sinais de interrupção do crescimento normais, gerados pelo contato célula a célula.
WT1
· O gene WTI, localizado no cromossomo 11p13, está associado ao desenvolvimento do tumor de Wilms, um câncer renal pediátrico.
· A proteína WT1 (supressora de tumor) é um ativador transcricional dos genes envolvidos na diferenciação renal e gonadal. Ela regula a transição entre o mesênquima e o epitélio, que ocorre no desenvolvimento do rim.
· Efeito tumorogênico da deficiência de WT1: intimamente conectado ao papel do gene na diferenciação dos tecidos genitourinários.
PATCHED (PTCH)
· PTCH1 e PTCH2 são genes supressores de tumor que codificam uma proteína da membrana celular (PATCHED) que atua como receptor para a família de proteínas denominadas Hedgehog.
· A via Hedgehog/PATCHED regula diversos genes, incluindo o TGF-β, e PDGFRA e PDGFRB.
VHL
· A proteína VHL é parte de um complexo da ubiquitina ligase.
 - Um substrato crítico para essa atividade é o HIF1α (fator de transcrição indutor de hipoxia-1α).
 - Na presença de oxigênio, o HIF1α é hidroxilado e se liga à proteína VHL, levando a ubiquitinação e degradação proteassômica.
 - Essa reação de hidroxilação requer oxigênio; nos ambientes hipóxicos, a reação não pode ocorrer e a HIF1α escapa do reconhecimento pela VHL e de sua subsequente degradação.
· A HIF1α pode então se translocar para o núcleo e ativar muitos genes, tais como os fatores de crescimento/angiogênicos fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) e PDGF.
· A falta de atividade da VHL evita a ubiquitinação e a degradação da HIF1α e está associada a níveis aumentados de fatores de crescimento angiogênicos.
EVASÃO DA APOPTOSE
· A apoptose representa uma barreira que deve ser sobreposta para que o câncer ocorra.
Vias da apoptose:
· Via extrínseca: 
 - É iniciada quando o CD95/Fas se conecta ao seu ligante, CD95/FasL, levando à trimerização do receptor e de seus domínios de morte citoplasmáticos, que atraem a proteína adaptadora intracelular FADD.
 - Essa proteína recruta a pró-caspase 8 para formar o complexo de sinalização indutor de morte.
 - A pró-caspase 8 é ativada pela clivagem em subunidades menores, gerando a caspase 8.
 - A caspase 8 então ativa as caspases subsequentes, como a caspase 3, uma típica caspase efetora, que cliva o DNA e outros substratos para causar a morte celular.
 - A caspase 8 pode clivar e ativar uma proteína da classe “somente BH3”, a BID, ativando também a via intrínseca.
· Via intrínseca:
 - É iniciada por uma variedade de estímulos, incluindo a retirada de fatores de sobrevivência, o estresse e a injúria.
 - A ativação dessa via leva a permeabilização da membrana mitocondrial externa, com liberação resultante de moléculas, como o citocromo c, que inicia a apoptose.
 - A integridade da membrana mitocondrial externa é regulada por membros pró e antiapoptóticos da família BCL2 de proteínas.
 - As proteínas pró-apoptóticas BAX e BAK são requeridas para a apoptose e promovem diretamente a permeabilização da membrana.
 - Sua ação é inibida pelos membros antiapoptóticos dessa família, exemplificados pelo BCL2 e pelo BCL-XL.
 - Um terceiro conjunto de proteínas (denominadas proteínas “somente BH3”) inclui a BAD, a BID e a PUMA e regula o equilíbrio entre os membros pró- e antiapoptóticos da família BCL2.
 - As proteínas “somente BH3” percebem os estímulos indutores de morte e promovem a apoptose através da neutralização da ação das proteínas antiapoptóticas, como a BCL2 e BCL-XL.
 - Quando a soma total de todas as proteínas BH3 expressas “ultrapassa” a barreira proteica antiapoptótica formada por BCL2/BCL-XL, a BAX e a BAK são ativadas formando poros na membrana mitocondrial.
 - O citocromo c sai para o citosol, onde de liga ao APAF1, ativando a caspase 9.
 - Assim como a caspase 8 da via extrínseca, a caspase 9 pode clivar e ativar as caspases efetoras As caspases podem ser inibidas por uma família de proteínas denominadas Inibidores de Proteínas da Apoptose (IAP).
 - Alguns tumores evitam a apoptose por meio do aumento da regulação dessas proteínas.
· Sítios de impedimento da apoptose:
 - Níveis reduzidos de CD95/Fas podem gerar células tumorais menos susceptíveis à apoptose por meio do CD95L/FasL.
 - Alguns tumores apresentam níveis elevados de FLIP, uma proteína que pode se ligar ao complexo de sinalização indutor de morte e evitar a ativação da caspase 8.
 - A justaposição desse locus transcricionalmente ativo com BCL2 (localizado em 18q21) provoca a superexpressão da proteína BCL2. Isso, por sua vez, aumenta o gradiente de BCL2/BCLXL, protegendo os linfócitos contra a apoptose e permitindo que sobrevivam por longos períodos.
· Como os linfomas que superexpressam a BCL2 surgem, em grande parte, a partir redução da morte celular, em vez de surgirem da explosão da proliferação celular, eles tendem a ser indolentes (de crescimento lento), quando comparados aos muitos outros linfomas.
crescimento tumoral
· Nem sempre as células neoplásicas crescem mais rapidamente do que as normais.
· Como regra geral, neoplasias com grande fração de crescimento têm evolução clínicarápida.
 - Fração de crescimento: refere-se à população de células neoplásicas dentro do tumor que está se multiplicando em determinado período.
· A duração do ciclo celular nos tumores em geral não é menor do que em tecidos normais.
 - Células leucêmicas demoram um pouco mais que as células hematopoiéticas normais.
· Caminhos para as células-filhas originadas de células tumorais:
 - Podem continuar fazendo parte da fração de crescimento.
 - Podem entram em G0.
 - Podem se diferenciar e perder a capacidade de multiplicação.
 - E por último, uma parcela considerável pode ser destruída.
· Nas fases iniciais de formação de uma neoplasia, a maioria das células está em multiplicação.
· Com o evoluir do processo, o número de células que se dividem reduz progressivamente.
 - Nos cânceres clínicos, a maioria das células está no compartimento não replicativo.
· O crescimento tumoral do câncer clínico deve resultar de menor perda de células.
· A maneira mais simples de avaliar a taxa de crescimento de um tumor é por meio da contagem do número de mitoses (índice mitótico).
· Ao lado disso, podem ser empregadas técnicas imuno-histoquímicas para detecção de certos marcadores de proliferação celular.
· O conhecimento da fração de crescimento tem interesse também para a conduta terapêutica.
 - Tumores com grande fração de crescimento (p. ex., alguns linfomas e leucemias, carcinoma de pequenas células do pulmão) respondem bem ao tratamento com medicamentos ativos contra células proliferantes (fármacos citostáticos).
 - Enquanto neoplasias que crescem mais lentamente (p. ex., neoplasias do cólon) não são muito suscetíveis aos efeitos desse tipo de tratamento.
· Pode-se determinar também o índice apoptótico.
 - A proporção de células que estão sendo destruídas tem importância na dinâmica do crescimento tumoral.
instabilidade genômica
· Apesar da exposição muito frequente a carcinógenos, os cânceres são desfechos relativamente raros.
· Esse estado de acontecimentos resulta da habilidade das células normais em reparar o dano ao DNA, da morte das células com danos irreparáveis e de outros mecanismos, como a senescência induzida por oncogenes e a vigilância imunológica.
· Os genes de reparo do DNA, por si mesmos, não são oncogênicos, mas suas anormalidades permitem mutações em outros genes durante o processo de divisão celular normal.
· A instabilidade genômica ocorre quando ambas as cópias dos genes de reparo de DNA são perdidas.
 - Defeitos em três tipos de sistemas de reparo de DNA – reparo do pareamento errôneo, reparo de excisão de nucleotídeos e reparo de recombinação – contribuem para diferentes tipos de câncer.
· Síndrome do câncer colorretal hereditário sem polipose - resulta de defeitos nos genes envolvidos no reparo de pareamento errôneo de DNA
 - Se há um pareamento errado do G com T, diferente do normal A com o T, os genes de reparo errôneo do pareamento corrigem o defeito. Sem esses “revisores prévios”, os erros gradualmente se acumulariam de forma aleatória no genoma, e alguns desses erros podem envolver proto-oncogenes e genes supressores de tumor.
· Xeroderma pigmentoso:
 - Reparo defeituoso do DNA.
 - A radiação UV provoca a ligação cruzada de resíduos de pirimidina, evitando a replicação normal do DNA. Tal dano ao DNA é reparado por um sistema de reparo por excisão de nucleotídeos. Diversas proteínas estão envolvidas no reparo por excisão de nucleotídeos, e a perda hereditária de qualquer uma delas pode originar o xeroderma pigmentoso.
· Câncer de mama familiar:
 - As mutações em dois genes, BRCA1 (cromossomo 17q21) e BRCA2 (cromossomo 13q12-13), são responsáveis por 25% dos casos de câncer de mama familiar.
· Além do câncer de mama, mulheres com mutação no BRCA1 possuem um risco substancialmente maior de ter cânceres epiteliais de ovário, e os homens possuem um risco levemente aumentado para o câncer de próstata.
· As mutações no gene BRCA2 aumentam o risco para o câncer de mama, tanto em homens quanto em mulheres, assim como de câncer de ovário, de próstata, de pâncreas, das vias biliares, do estômago e dos melanócitos.
 - As células que não apresentam esses genes desenvolvem quebras cromossômicas e intensa aneuploidia.
· Tanto o BRCA1 quanto o BRCA2 estão associados a uma variedade de proteínas envolvidas na via de reparo da recombinação homóloga.
 - De forma similar a outros genes supressores de tumor, ambas as cópias do BRCA1 e do BRCA2 devem ser inativadas para que haja o desenvolvimento do câncer.
 - Esses genes raramente são inativados em casos esporádicos de câncer de mama.
desregulação dos genes
· O dano genético que ativa os oncogenes ou inativa os genes supressores de tumor pode ser súbito (p. ex., mutações pontuais) ou pode envolver segmentos dos cromossomos grandes o sufi - ciente para serem detectados em um cariótipo de rotina.
alterações cromossômicas
· Em certos neoplasmas, anomalias cariotípicas são não aleatórias e comuns.
 - Cromossomos inteiros podem ser adquiridos ou perdidos.
· Aneuploidia e a instabilidade cromossômica podem ser os eventos iniciadores do crescimento tumoral.
· Dois tipos de rearranjos cromossômicos podem ativar protooncogenes – translocações e inversões. As translocações cromossômicas são muito mais comuns, podem ativar os proto-oncogenes de duas formas:
 - Translocações específicas nos tumores linfoides resultam na superexpressão de proto-oncogenes através da troca de seus elementos regulatórios com aqueles de outros gene.
 - Em muitos tumores hematopoéticos, sarcomas e certos carcinomas, as translocações permitem sequências normalmente não relacionadas de dois cromossomos diferentes para se recombinarem e formaram um gene de fusão híbrido que codifica uma proteína quimérica que pode promover o crescimento e a sobrevivência de forma variada, ou melhorar a autorrenovação e o bloqueio da diferenciação.
· Os genes na vizinhança dos pontos de quebra cromossômicos ou de deleções recorrentes provavelmente são oncogenes (ex., MYC, BCL2, ABL) ou genes supressores de tumor (ex., APC, RB).
· Translocações cromossômicas:
 - Qualquer tipo de rearranjo cromossômico – translocações, inversões, amplificações e até deleções – podem ativar proto-oncogenes, mas a translocação é a mais comum.
 - Ativam genes de duas formas: através da substituição do promotor ou do potencializador, na qual a translocação resulta na superexpressão de um proto-oncogene através da troca de seus elementos reguladores com os de outro gene que é altamente expresso; através da formação de um gene de fusão no qual as sequências de codificação de dois genes são fundidos em parte ou e sua totalidade, o que resulta n expressão de uma proteína quimérica nova com propriedades oncogênicas. Ex.: Linfoma de burkitt.
· Deleções:
 - A deleção de regiões específicas dos cromossomos está associada à perda de genes supressores de tumor particulares.
 - Deleções envolvendo o cromossomo 13q14, local do gene RB, estão associados a Retinoblastoma, e a deleção do gene supressor de tumor VHL no cromossomo 3p é um caso muito comum de carcinoma de células renais.
· Amplificação gênica:
 - A superexpressão de oncogenes também pode resultar da reduplicação e amplificação das suas sequências de DNA.
 - Tal amplificação pode produzir até diversas centenas de cópias do oncogene na célula tumoral.
 - Os casos mais interessantes de amplificação envolvem o N-MYC, no neuroblastoma, e o ERBB2, nos carcinomas de mama.
 - O N-MYC está amplificado em 25% a 30% dos neuroblastomas e a amplificação está associada a um mau prognóstico. Nos neuroblastomas com amplificação de N-MYC, o gene está presente tanto em regiões de minutos duplos, quanto em regiões homogeneamente coradas.
 - A amplificação do ERBB2 ocorre em cerca de 20% dos cânceres de mama, e a terapia com anticorpos direcionados contra esse receptor provou ser efetiva nesse subconjunto de tumores.
· Cromoptripse:
 - Catástrofes cromossômicas.
 - Quebrado cromossomo.
 - 25% dos osteosacormas.
 - Resulta de um único evento evento no qual dezenas a centenas de quebras do cromossomo ocorrem dentro de parte ou em todo um único cromossomo ou vários cromossomos.
 - Mecanismos de reparo são ativados nas células afetadas que unem as peças de forma aleatória, criando muitos rearranjos cromossômicos e também resultando na perda de alguns segmentos cromossômicos.
 - Tais eventos podem ativar oncogenes e inativar supressores de tumor aleatoriamente acelerando a carcinogênese.
alterções epigenéticas
· Possuem papel importante em muitos aspectos de fenótipo maligno, incluindo a expressão de genes do câncer, o controle da diferenciação e da auto-renovação, e até mesmo a sensibilidade e resistência a medicamento.
· Os núcleos das células cancerígenas exibem morfologias anormais, as quais podem assumir a forma de hipercromasia, aglutinação ou condensação da cromatina – cromatina nuclear vesicular.
· Essas aparências alteradas são oriundas de perturbações de organização da cromatina, sendo sua base desconhecida.
· Sequênciamento do genoma do câncer: descoberta de inúmeras mutações envolvendo genes codificadores de proteínas reguladoras epigenéticas.
· Suspeita-se que a aparência morfológica alterada de células cancerígenas reflete defeitos genéticos adquiridos nos fatores de mantêm o epigenoma.
· Silenciamento dos genes supressores de tumores através da hipermetilação local de DNA.
 - Hipermetilação seletiva dos promotores de genes supressores de tumores silenciamento transcricional.
 - Geralmente a hipermetilação ocorre em apenas um alelo e a função da outra cópia do gene de supressão do tumor afetado é perdida através de outro mecanismo.
 - Ex.: hipermetilação do CDKN2A que codifica a p14/ARF e p16/INK4a, que aumentam a atividade da p53 e RB.
· Alterações globais na metilação do DNA:
 - Mutações na DNMTA1.
 - Expressão alterada de múltiplos genes, os quais podem ser superexpressos ou insuficientemente expressos, dependendo da natureza das alterações locais.
 - Gera instabilidade cromossômica.
· Alterações das histonas:
 - Alterações de histonas próximas a genes que influenciam o comportamento celular.
 - Mutações que afetam as atividades dos complexos de proteínas – nucleossomo.
· Genes do câncer de restrição de linhagens (VHL e APC) apenas agem dentro de contextos epigenéticos nos quais os alvos-chave oncogênicos são controlados por ele.
RNAs não-codificantes e cânceres
· miRNA:
 - Os miRNA são RNA pequenos, não codificantes, de fita única, com aproximadamente 22 nucleotídeos de comprimento, que são incorporados ao complexo de silenciamento induzido por RNA.
 - Os miRNA medeiam o reconhecimento sequência-específico de mRNA e, através da ação do complexo de silenciamento induzido por RNA, medeiam o silenciamento gênico pós-transcricional.
 - Os miRNA controlam o crescimento, a diferenciação e a sobrevivência celular.
 - os miRNA sofrem mudanças em sua expressão nas células cancerosas, sendo que frequentes amplificações e deleções dos locus de miRNA foram identificadas em muitos cânceres.
· Os miRNA podem participar da transformação neoplásica, quer seja pelo aumento da expressão dos oncogenes ou pela diminuição da expressão de genes supressores de tumor.
 - Se o miRNA inibe a tradução de um oncogene, uma redução na quantidade ou função daquele miRNA levará a uma superprodução de produtos oncogênicos; dessa forma, o miRNA age como um supressor de tumor.
 - se o alvo de um miRNA é um gene supressor de tumor, então a superatividade do miRNA pode reduzir a proteína supressora de tumor; assim, o miRNA age como um oncogene.
· Ex.: a diminuição da regulação ou a deleção de certos miRNA em algumas leucemias e linfomas resultou na expressão aumentada de BCL2, uma proteína antiapoptótica. Assim, através da regulação negativa do BCL2, tais miRNA se comportam como genes supressores de tumor.
agentes carcinogênicos
Etapas da carcinogênese
· A iniciação resulta da exposição das células a uma dose suficiente de agentes carcinogênicos (iniciadores).
 - Uma célula iniciada está alterada, tornando-a potencialmente capaz de dar origem a um tumor.
 - A iniciação isoladamente, contudo, não é suficiente para a formação do tumor.
· A iniciação provoca dano permanente ao DNA (mutações).
 - Mutação rápida e irreversível, possuindo “memória”.
· Os promotores podem induzir os tumores nas células iniciadas, mas eles não são tumorigênicos por si mesmos.
 - Não há formação de tumores quando o agente promotor é aplicado antes, ao invés de depois, do agente iniciador.
 - Em contraste com os efeitos dos iniciadores, as alterações celulares que resultam da aplicação dos promotores não afetam o DNA diretamente e são reversíveis.
 - Os promotores aumentam a proliferação das células iniciadas, um efeito que pode contribuir para o desenvolvimento de mutações adicionais nessas células.
 - Não há a formação de tumores em células iniciadas quando o tempo entre as múltiplas aplicações do promotor foi suficientemente estendido.
carcinógenos químicos
· Todos os carcinógenos químicos iniciadores são eletrófilos (possuem elétrons deficientes em átomos) altamente reativos que podem reagir com sítios nucleofílicos (ricos em elétrons) nas células.
· Os seus alvos são o DNA, o RNA e proteínas, e em alguns casos, as interações provocam a morte. 
· A iniciação gera danos não letais ao DNA que não podem ser reparados.
 - As células mutadas passam as lesões do DNA para suas células-filhas.
· Eventos da carcinogênese química.
· Classificação dos carcinógenos químicos: ação direta e indireta.
agentes de ação direta
· Não requerem a conversão metabólica para se tornarem carcinogênicos.
· A maioria é carcinógeno fraco, alguns são drogas quimioterápicas (agentes alquilantes) que curaram, controlaram ou adiaram a recorrência com sucesso em certos tipos de câncer somente para evocar, mais adiante, uma segunda forma de câncer.
agentes de ação indireta
· Substâncias químicas que requerem a conversão metabólica para um carcinógeno em sua forma final antes que eles se tornem ativos.
 - Ex.: hidrocarbonetos policíclicos ou o benzopireno e outros carcinógenos, são formados na combustão de altas temperaturas do tabaco no fumo do cigarro.
 - Os principais produtos ativos em muitos hidrocarbonetos são epóxidos, que formam adutos (produtos de adição) covalentes com moléculas na célula, principalmente o DNA, mas também com RNA e com proteínas.
· A maioria dos carcinógenos requer ativação metabólica para a conversão em carcinógenos em sua forma final.
 - Outras vias metabólicas podem levar à inativação (destoxificação) dos pró-carcinógenos ou de seus derivados.
· A potência carcinogênica de uma substância química é determinada não somente pela atividade inerente de seu derivado eletrofílico, mas também pelo equilíbrio entre ativação metabólica e reações de inativação.
· A maioria dos carcinógenos conhecidos é metabolizada por mono-oxigenases dependentes de citocromo P-450.
 - A atividade e a capacidade de indução dessas enzimas variam entre indivíduos diferente.
 - A susceptibilidade aos carcinógenos é regulada em parte por polimorfismos nos genes que codificam essas enzimas.
 - Pode ser possível avaliar o risco de câncer em um dado indivíduo através de análise genética de tal polimorfismo enzimático.
alvos moleculares da carcinogênese química
· O DNA é o alvo primário para os carcinógeneos químicos, mas não há alteração isolada ou única associada à iniciação da carcinogênese química.
· Os oncogenes e genes supressores de tumor comumente mutados, como o RAS e o p53, são alvos particularmente importantes.
· Exemplo Aflotoxina B.
 - Produzido por cepas de Aspergillus – fungo de grãos.
 - Há uma forte correlação entre o nível desses alimentos contaminantes na dieta e a incidência de carcinoma hepatocelular.
 - Aflotoxina B1 produz mutações no gene p53; 90% ou mais dessas mutações são uma transversãoG:C T:A característica no códon 249 (denominada mutação 249(ser) em p53).
 - Em contraste, as mutações em p53 são muito menos frequentes nos tumores de fígado de áreas onde a contaminação por aflatoxina dos alimentos não é um fator de risco, e a mutação 249(ser) é incomum. Assim, a detecção da “assinatura de mutação” dentro do gene p53 estabelece a aflatoxina como o agente causador.
iniciação e promoção da carcinogênese
· Alterações não reparadas no DNA são os primeiros passos essenciais no processo de iniciação.
 - Para que a alteração seja hereditária, o molde de DNA danificado deve ser replicado.
 - Para que a iniciação ocorra, as células alteradas pelo carcinógeno devem sofrer pelo menos um ciclo de proliferação de forma que as alterações no DNA se tornem fixas.
· Os agentes que não provocam mutação, mas, em vez disso, estimulam a divisão de células mutadas, são conhecidos como promotores.
· A carcinogenicidade de alguns iniciadores é aumentada pela administração subsequente de promotores (tais como ésteres de forbol, hormônios, fenóis e drogas) que, por si sós, não são tumorigênicos.
 - A aplicação de promotores leva à proliferação e à expansão clonal das células iniciadas (mutadas).
 - Essas células possuem exigência diminuída de fatores de crescimento e podem também ser menos responsivas a sinais inibitórios do crescimento em seu ambiente extracelular.
 - Levadas à proliferação, as células do clone iniciado sofrem mutações adicionais, desenvolvendo-se, eventualmente, em um tumor maligno.
· O processo de promoção tumoral inclui múltiplas etapas: 
 - A proliferação de células pré-neoplásicas.
 - A conversão maligna.
 - A progressão tumoral, que depende das alterações nas células tumorais e no estroma tumoral.
principais carinógenos químicos
carcinógenos físicos
· A energia de radiação, quer seja na forma de raios UV da luz solar ou sob a forma de ionização eletromagnética e radiação particulada, é um carcinógeno bem estabelecido. A luz UV está claramente envolvida na etiologia dos cânceres de pele, e a exposição à radiação ionizante devido à exposição médica ou ocupacional, acidentes de usinas nucleares e detonações de bombas atômicas produziu uma diversidade de cânceres.
· Uma incidência crescente de câncer de mama se tornou aparente somente décadas depois entre as mulheres expostas durante a infância ao teste da bomba atômica.
 - De 1988 a 1992.
raios ultravioletas
· Os raios UV derivados do sol causam incidência aumentada de carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular e possivelmente de melanoma da pele.
· O grau de risco depende do tipo de raios UV, da intensidade da exposição e da quantidade do “manto protetor” que absorve luz, composto pela melanina da pele.
· Os cânceres de pele não melanoma estão associados a uma exposição total cumulativa à radiação UV, enquanto os melanomas estão associados à intensa exposição intermitente – como ocorre ao se pegar sol.
· Divisão do espectro de raios UV:
 - UVA (320-400 nm).
 - UVB (280-320 nm) - responsável pela indução dos cânceres de pele.
 - UVC (200 a 280 nm) - apesar de ser um potente mutagênico, não é considerado significativo porque é filtrado pela camada de ozônio.
· A carcinogenicidade da luz UVB é atribuída à indução da formação de dímeros de pirimidina no DNA
 - Esse dano é reparado pela via de excisão de nucleotídeos.
 - Esse reparo pode envolver mais de 30 proteínas em 5 etapas.
 - Com a exposição solar excessiva, a capacidade da via de reparo de excisão de nucleotídeos é superada e os mecanismos de reparo do DNA não moldado propensos a erros se tornam operantes, o que gera a sobrevivência da célula a custa de mutações genômicas, que em alguns casos, levam ao câncer.
radiação ionizante
· As radiações eletromagnéticas (raios X e raios γ) e particuladas (partículas α e β, prótons e nêutrons) são todas carcinogênicas.
 - Muitos indivíduos pioneiros no uso dos raios X desenvolveram câncer de pele.
 - O acompanhamento dos sobreviventes da bomba atômica enviada a Hiroshima e Nagasaki Inicialmente houve um aumento marcante na incidência de leucemias – principalmente nas leucemias mieloides crônica e aguda – após um período médio de latência de cerca de 7 anos.
· Em humanos há uma vulnerabilidade hierárquica de diferentes tecidos a cânceres induzidos por radiação. Os mais frequentes são as leucemias mieloides aguda e crônica. O câncer da tiroide segue de perto, mas somente nos jovens. Na categoria intermediária estão as neoplasias malignas de mama, pulmões e glândulas salivares. Em contraste, a pele, ossos e trato gastrointestinal são relativamente resistentes a neoplasias induzidas por radiação.
carcinógenos biológicos
vírus oncogênicos de rna
VÍRUS DA LEUCEMIA DE CÉLULAS T HUMANAS TIPO 1
· O HTLV-1 provoca uma forma de linfoma/leucemia de células T.
 - A infecção humana requer a transmissão de células T infectadas através do ato sexual, de produtos do sangue, ou da amamentação.
· O HTLV-1 possui um tropismo para as células T CD4+ e, portanto, esse subconjunto de células T é o alvo principal da transformação neoplásica.
· A leucemia se desenvolve em somente 3% a 5% dos indivíduos infectados após um período latente de 40 a 60 anos.
· O HTLV-1 não contém um oncogene e não foi descoberta uma integração consistente próxima a um proto-oncogene.
· O genoma do HTLV-1 contém as regiões gag, pol, env e regiões de repetições longas terminais típicas de outros retrovírus, mas, em contraste com outros vírus da leucemia, contém outra região, referida como tax.
 - O produto desse gene é essencial para a replicação viral, pois ele estimula a transcrição do mRNA viral através da ação na repetição terminal longa 5’.
 - Também pode ativar a transcrição de diversos genes da célula hospedeira envolvidos na proliferação e na diferenciação das células T.
 - Eles incluem o gene imediato precoce FOS, genes que codificam a interleucina-2 (IL-2) e seu receptor, e o gene para o fator de crescimento mieloide, o fator estimulante de colônia de granulócitos-macrófagos.
 - A proteína Tax inativa o inibidor do ciclo celular p16/INK4a e melhora a ativação da ciclina D, desregulando assim o ciclo celular.
 - A TAX ativa o NF-κb, um fator de transcrição que regula uma gama de genes, incluindo os genes pró-sobrevivência/antiapoptóticos.
 - Outro mecanismo através do qual a Tax pode contribuir para a transformação maligna é por meio da instabilidade genômica.
 - A Tax interfere com as funções de reparo de DNA e inibe os pontos de checagem do ciclo celular mediados por ATM que são ativados por dano ao DNA.
· A infecção por HTLV-1 provoca a expansão da população de células policlonais não malignas através de efeitos estimulatórios da Tax na proliferação celular. As células T em proliferação possuem risco aumentado de mutação e instabilidade genômica induzidas por Tax. Essa instabilidade permite o acúmulo de novas mutações e anomalias cromossômicas e eventualmente surge uma população neoplásica monoclonal de células T. As células malignas se replicam, independentemente da IL-2, e contêm anomalias moleculares e cromossômicas
vírus oncogênicos de dna
· Dos diversos vírus de DNA humano, quatro – HPV, vírus EpsteinBarr (EBV), vírus da hepatite B (HBV) e herpesvírus do sarcoma de Kaposi, também denominado herpesvírus 8 – foram implicados na etiologia do câncer humano.
PAPILOMA VÍRUS HUMANO
· HPV de alto risco (tipos 16 e 18) foram envolvidos na gênese de diversos cânceres, principalmente do carcinoma de células escamosas do colo do útero e da região anogenital.
 - O câncer do colo do útero é uma doença sexualmente transmitida, provocada pela transmissão do HPV.
· Em contraste com os cânceres de colo do útero, as verrugas genitais possuem baixo potencial maligno e estão associadas aos HPV de baixo risco, predominantemente o HPV-6 e HPV-11.
· Nas verrugas benignas o genoma do HPV é mantido em sua forma epissomal não integrada, enquanto em cânceres o genoma do HPV é integrado