Influenza

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Ambiente e Saúde Mayra Cleres de Souza, UFR
Influenza (SAntos)
histórico
Os vírus da influenza (FLUV) sofrem mutações de caráter antigênico e funcional, o que ocasiona, frequentemente, o surgimento de surtos, epidemias e pandemias. 
O termo influenza data da Idade Média, quando, na região de Florença (Itália) acreditava-se que os sinais clínicos de febre, tosse e calafrios ocorressem por “influência” (em italiano, influenza) de conjunções planetárias. A primeira estirpe desse vírus foi isolada entre suínos em 1930, mas o isolamento do vírus responsável por esses quadros, em seres humanos, ocorreu somente em 1933. Tais estirpes foram classificadas no gênero Influenzavirus A, espécie vírus da influenza A (FLUVA), sendo detectado, em 1940, outro tipo de FLUV, que é classificado no gênero Influenza B, espécie vírus da influenza B (FLUVB). Nove anos mais tarde, foi identificado outro FLUV classificado, então, no gênero Influenza vírus C, espécie vírus da influenza C (FLUVC). 
A pandemia de 1918, ou gripe espanhola, foi a mais fatal de todas, tendo percorrido o mundo em 3 ondas, assolando por mais de uma vez o mesmo país, com o saldo final avaliado em aproximadamente 50 milhões de mortos. No Brasil, estima-se que entre outubro e dezembro de 1918, período oficialmente reconhecido como pandêmico, 65% da população brasileira adoeceu. Só no Rio de Janeiro, foram registradas 14.348 mortes e em São Paulo, outras 2.000 pessoas morreram. 
epidemiologia
A incidência de doenças respiratórias causadas pelos FLUV atinge o pico máximo no inverno, mas a doença pode ser observada durante todo o ano.
Com frequência, essas infecções são inaparentes, não resultando, portanto, no surgimento de doença. 
A emergência de novas variantes dos FLUVA é responsável pelos surtos frequentes, epidemias e pandemias de gripe. O surgimento dessas novas variantes ocorre em consequência de variações restritas (drifts) ou extensas (shifts) (PANDEMIA) no seu RNA, e da elevada frequência de rearranjo ou recombinação genética, com as consequentes alterações funcionais e antigênicas nas proteínas do vírus.
De acordo com a OMS, a influenza ou gripe acomete anualmente 5 a 15% da população mundial, causando 3 a 5 milhões de quadros graves e aproximadamente 500.000 mortes.
A sazonalidade das infecções por influenza é um processo complexo e diretamente influenciado por um conjunto de fatores ecológicos, que compreendem aspectos populacionais (nível de imunidade, interações sociais, comportamentais e culturais das populações), ambientais (locais e globais) e virais (contínuo processo de geração e adaptação de novas linhagens; interação entre as cepas circulantes, dinâmica de migração). 
No Brasil, as infecções por influenza apresentam diferentes padrões de sazonalidade. Nas áreas de clima temperado, como no sul do país, a maior incidência de casos ocorre nos meses mais frios (junho e julho), em contraste com as áreas de clima tropical, onde o pico epidêmico ocorre no período chuvoso (março-abril). Portanto, o padrão brasileiro é bimodal, compreendendo um primeiro pico epidêmico no mês de junho e um segundo, em janeiro.
classificação e características
Os FLUV acometem homens ou animais e estão classificados na família Orthomyxoviridae. Essa família é composta por 6 gêneros: Influenzavirus A, Influenzavirus B e Influenzavirus C, Thogotovirus, Isavirus e Quaranjavirus. Somente espécies pertencentes aos 3 primeiros gêneros, vírus da influenza A, vírus da influenza B e vírus da influenza C, infectam seres humanos. 
As estirpes que infectam seres humanos são representadas, sequencialmente, pela espécie do vírus ao qual pertençam (A, B, C), pelo animal no qual foi isolado (somente no caso de estirpes de animais), pela origem geográfica do isolamento (cidade ou país), número da estirpe e ano de isolamento. Adicionalmente, constam entre parênteses, os subtipos antigênicos de suas 2 estruturas de superfície, hemaglutinina e neuraminidase. Assim, por exemplo, na estirpe humana designada como A/Brazil/2/78 (H3N2) tem-se: tipo da estirpe/origem/número da estirpe entre aquelas coletadas para diagnóstico/ano de isolamento (subtipo 3 de hemaglutinina e subtipo 2 de neuraminidase).
A classificação dos FLUV, quanto ao seu gênero e seu subtipo de hemaglutinina e neuraminidase dentro do gênero A, é tradicionalmente realizada mediante reações de inibição de hemaglutinação (HI) e inibição de neuraminidase (NI), contudo técnicas rápidas de imunofluorescência (IF) direta e indireta e ensaios imunoenzimáticos (EIA) podem ser utilizados para o mesmo fim, assim como a reação em cadeia da polimerase associada à transcrição reversa (RT-PCR), utilizando iniciadores específicos. 
As partículas virais são geralmente esféricas, mas algumas vezes apresentam morfologia filamentosa. São compostas de 0,8 a 1% de RNA, 70% de proteína, 20% de lipídios, 5 a 8% de carboidratos e medem aproximadamente 100 nm de diâmetro. São sensíveis ao calor (56°C/30 min), pH ácido (3,0) e solventes lipídicos. 
O genoma é constituído de RNA de fita simples de polaridade negativa, segmentado e o envelope lipoproteico, no qual estão inseridos 2 tipos de estruturas glicoproteicas: HA (trimérica) e NA (tetramérica). Além desses componentes, existe o canal de prótons formado pelas proteínas tetraméricas M2 e BM2, nas espécies de vírus da influenza A e B, respectivamente. 
Biossíntese viral da influenza a
A partícula viral adsorve-se às células através do sítio de ligação localizado no segmento HA1 da glicoproteína HA, que se liga em resíduos de ácido siálico (sialic acid, SA) expostos na membrana citoplasmática, cada um deles ligado a um resíduo de galactose (Gal). Parece que existe um mecanismo complementar nesse processo de adsorção, com atuação sequencial de um segundo receptor, ainda não descrito.
· As estruturas SA são a principal classe de moléculas receptoras utilizadas pelo virus;
Após a adsorção, a endocitose ocorre via clatrinas, no entanto, possivelmente, também pode acontecer por meio de outro modelo independente, composto por caveolina, com posterior fusão pH-dependente.
A partícula viral insere o peptídeo fusogênico da HA na membrana do endossoma que a está envolvendo. A proteína M2 funciona como um canal de prótons e possibilita a fusão, acidificando o interior da partícula viral, a partir de um ambiente endossomal já fisiologicamente acidificado.
O baixo pH endossomal provoca a mudança conformacional de HA2 para que ocorra a fusão do envelope viral com a membrana do endossoma (liberação no citoplasma).
Uma vez no interior do citoplasma, a ribonucleoproteína viral é conduzida ao núcleo pelas nucleoporinas que formam o poro nuclear. (dependente de energia). 
No núcleo, ocorrem os processos de transcrição e de replicação do genoma viral. Os RNAm virais saem do núcleo pela ação de exportinas que reconhecem a sequência de localização nuclear, e são encaminhados aos ribossomas para a síntese de proteínas virais.
A montagem final das novas partículas virais acontece no núcleo, onde se forma um complexo composto pelo RNA viral recém-sintetizado mais as proteínas PB2, PB1 e PA (complexo polimerase), NP e M1, que são direcionadas para o núcleo após a tradução nos ribossomas.
Após a síntese das outras proteínas específicas do vírus, oligomerização e glicosilação de algumas delas no retículo endoplasmático e aparelho de Golgi, respectivamente, o conjunto RNA-complexo polimerase-NP-M1, já montado no núcleo, é encaminhado ao citoplasma celular.
Essa estrutura agora formada aproxima-se da membrana celular para que a proteína M1, presente no núcleo, membranas internas e citosol, interaja com o domínio citoplasmático das espículas HA (11aa), NA (22aa), e M2 (54aa). As regiões da membrana celular onde ocorrem essas interações chamam-se balsas lipídicas (lipid rafts), que são estruturas constituídas de colesterol e esfingolipídeos, densas e flutuantes na membrana plasmática.
patogênese
Os FLUV sãotransmitidos pessoa a pessoa por meio de aerossóis provenientes do sistema respiratório ou pelo contato com fômites e superfícies contaminadas.
Os vírus penetram no sistema respiratório superior (SRS) através da nasofaringe, sofrendo replicação nas células do epitélio ciliado, que são destruídas com consequente necrose celular e descamação.
No mecanismo de infecção, a camada de mucina, os movimentos ciliares e os inibidores de protease podem prevenir tanto o processo de entrada do vírus na célula como o processo de desnudamento.
A infecção de macrófagos alveolares e células dendríticas pode desempenhar papel na resposta imunológica à infecção viral. 
A infecção pode se manifestar de forma abrupta com calafrios, cefaleia e tosse seca, seguidos por febre de 38 a 40°C, que se inicia no 2 ao 3 dia após a infecção e dura por 3 a 7 dias. Além disso, estão presentes mialgia generalizada, prostração intensa, anorexia e, com frequência, dor de garganta, coriza e congestão nasal, em consequência da liberação de produtos celulares e virais, e a uma resposta imunológica à lesão tecidual. A partir do sistema respiratório superior, a infecção pode atingir o sistema respiratório inferior, por meio de viremia ou disseminação célula a célula, conduzindo ao acometimento de laringe, traqueia, brônquios, bronquíolos e pulmões. 
A viremia não é normalmente significativa e surge após a replicação viral em gânglios linfáticos regionais, levando à inflamação difusa da mucosa e edema. As células ciliadas colunares tornam-se vacuoladas, perdem seus cílios e entram em processo de descamação, ocorrendo edema de submucosa e hiperemia, com infiltração por neutrófilos e células mononucleares. 
Na pneumonia, mais grave, ocorre pneumonite intersticial, com marcada hiperemia e espessamento das paredes alveolares. Observa-se infiltração, predominantemente por leucócitos mononucleares, dilatação de capilares e trombose, com a presença de antígenos virais em células epiteliais e macrófagos alveolares.
O processo de patogênese da gripe depende da ação do vírus e também do sistema imunológico.
Quando os FLUV infectam as células epiteliais do sistema respiratório ou os macrófagos alveolares, o RNA de fita simples é reconhecido por TLR 7 (toll-like receptor 7) e RIG-I (retinoic acid-induciblegene 1), que ativam a produção de interferon tipo I (IFN-I), que exerce efeito antiviral. No entanto, por meio da NS1, os FLUV podem escapar da resposta imunológica inata porque essa proteína inibe a via de sinalização para a ubiquitinação de RIG-I, necessária para a produção e consequente ação antiviral do IFN-I. Outro efeito da NS1 na resposta inata é a inibição da proteíno-cinase R cuja ação é diminuir a taxa de tradução do RNAm viral. 
Além disso, os FLUV também estimulam a produção de várias citocinas e quimiocinas inflamatórias tais como IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, CCL2, CCL5 e CXCL10, com consequente liberação de óxido nítrico, cujo efeito é a oxidação e nitração de proteínas, ácidos nucleicos e lipídeos, causando mutação viral e efeitos deletérios como citotoxicidade, dano tecidual e inflamação.
TLR7 é um receptor que reconhece RNA de fita simples em endossomas, além de reconhecer PAMP (padrões moleculares associados a patógenos), que são expressos em agentes infecciosos. Juntamente com TLR3 e RIG-1, fazem a mediação para a produção de citocinas como IFN-I e ativação da resposta imunológica protetora. 
Em adição, NLRP3 reconhece a infecção viral e a atividade de M2, desencadeando a maturação de uma citocina pró-inflamatória, IL-1β (interleucina-1β), envolvida na indução de células T helper e expansão de células TCD4+. 
A proteína PB1-F2 é indutora de apoptose. Ela forma um canal iônico e regula a polimerase viral por interação com PB1. Além disso, faz a mediação da despolarização de membrana mitocondrial com liberação de citocromo C para iniciar o processo apoptótico, conduzindo também à inflamação. 
A partir do 3 até o 5 dia depois do início da doença, a mitose aparece na camada basal celular e a regeneração do epitélio se inicia. Nesse período, processos reparativos e destrutivos podem ser simultâneos, com a completa regressão da necrose epitelial ocorrendo em 1 mês. 
A imunidade inata atua na liberação de citocinas, como a IL-6 e o IFN-α, que coincide com o pico da sintomatologia, assim como de produção de muco, de febre e de carga viral.
 A proteína NS1, por meio do seu papel inibidor sobre a resposta antiviral mediada pelo IFN, pode reprimir as pro-interleucinas e a apoptose em macrófagos infectados e desempenha um papel importante na patogênese da infecção.
Os anticorpos contra HA e NA são comprovadamente associados a resistência à infecção. Os anticorpos IgG e IgA produzidos após a infecção natural diminuem gradualmente em 1 ano. Por outro lado, as múltiplas infecções dão chance à indução de anticorpos com uma larga faixa de especificidades.
manifestações clínicas
A gripe, infecção, surge após um período de incubação que varia de 24 a 72h, mas pode chegar a atingir 4 a 5 dias, dependendo da infecciosidade e quantidade de vírus, e do estado imunológico do hospedeiro. Após o desaparecimento da febre, o acometimento do sistema respiratório inferior se intensifica, surgindo sintomas como tosse com catarro e fraqueza que podem durar até 2 semanas. A obstrução nasal e a faringite são comuns, também podendo ocorrer conjuntivite.
Após 6 a 24h do início dos sintomas, uma pneumonia grave pode surgir abruptamente, com taquipneia, taquicardia, cianose, febre alta e hipotensão, levando à hipóxia e morte dentro de 1 a 4 dias. Nestes casos, pode existir uma infecção viral combinada especialmente com Streptococcus epidermidis, Haemophilus influenzae ou Staphylococcus aureus. O paciente pode apresentar uma pneumonia bacteriana ou sinusite secundárias, pela perda da camada mucociliar do epitélio do sistema respiratório. 
O FLUV-C leva, geralmente, a uma infecção mais branda, semelhante ao resfriado comum. 
As complicações por infecção pelos FLUV podem surgir na forma de bronquite, bronquiolite, laringotraqueobronquite (crupe viral), pneumonia, sinusite, conjuntivite, enterite, exantema e miocardite, sendo maior o risco de sua ocorrência em pacientes imunocomprometidos e idosos, especialmente aqueles com doença cardiopulmonar. Em gestantes, a maior incidência de complicações pode surgir durante o 2 e 3 trimestres de gravidez. 
Diagnóstico laboratorial
Os materiais de escolha para o isolamento dos FLUV são lavado ou swab de garganta, saliva ou aspirado de sistema respiratório inferior, os quais devem ser colhidos na fase aguda da doença e acompanhados de dados clínicos. Amostras de soro da fase aguda e convalescente devem ser colhidas, paralelamente, para evidenciação da conversão sorológica mediante teste de inibição da hemaglutinação (HI). Os dados de hemograma não são específicos, podendo ser observadas leucocitose ou leucopenia. 
As amostras clínicas podem ser submetidas a técnicas rápidas de diagnóstico de detecção viral, por IF – direta (IFD) ou indireta (IFI), EIA e RT-PCR. No caso específico dos FLUVA e FLUVB, um sistema de diagnóstico rápido, baseado na revelação da presença viral por meio da atividade de neuraminidase, pode ser utilizado. Para identificação viral podem também ser empregadas reações sorológicas como fixação de complemento (FC), teste de neutralização (TN) e HI.
No diagnóstico tradicional em virologia, os materiais clínicos colhidos, de acordo com a suspeita clínica, devem ser inoculados, após tratamento, em ovos embrionados ou culturas de células, especialmente MDCK (células Madin-Darby de rim de cão).
Para a confirmação da etiologia viral, associa-se o isolamento do vírus em sistema hospedeiro com a sorologia para a pesquisa de IgG, IgM ou IgA específicas. 
tratamento
Antivirais como cloridrato de amantadina e rimantadina, que têm sua ação baseada na inibição de M2 durante o processo de fusão, são empregados somente em pacientes de alto risco (risco de mutações resistentes). 
Os antivirais oseltamivir, zanamivir e peramivir, esteúltimo somente para pacientes hospitalizados, têm seu mecanismo baseado na inibição do sítio ativo da neuraminidase viral, bloqueando a expansão da infecção.
influenza (coura)
introdução
A infecção por vírus influenza, popularmente conhecida como gripe, é uma doença altamente contagiosa, com complicações frequentes que podem levar a hospitalização e morte. Este agente constitui um dos principais patógenos respiratórios, causando epidemias anuais, com morbimortalidade considerável.
Grupos de risco:
· Crianças menores de 2 anos de idade;
· Adultos acima dos 65 anos;
· Indivíduos com doenças crônicas. 
Classificação:
· Tipo A;
· Tipo B;
· Tipo C. 
A vigilância de influenza é realizada por uma Rede Mundial de Laboratórios, coordenada pela Organização Mundial da Saúde (OMS). 
agente etológico e variabilidade antigênica
Pertencem a família Orthomyxoviridae, com genoma RNA octassegmentado, codificando onze proteínas (influenza A e B), ou heptassegmentado, codificando nove proteínas (influenza tipo C);
Possuem envelope viral, com as glicoproteínas de membrana hemaglutinina (HA), neuroaminidase (NA) e a proteina transmembrana M2;
Imediatamente abaixo do envelope, encontramos as proteínas M1 delimitando a porção interna da partícula, onde estão encerrados o material genético segmentado associado a nucleoproteína, as polimerases virais e as proteínas não estruturais do víron;
O material genético destes vírus é transcrito e replicado no núcleo da célula infectada pelo complexo polimerase viral (PB2, PB1 e PA). 
As duas glicoproteínas, HA e NA, projetam-se a partir do envelope viral como espículas, sendo os principais alvos do sistema imunológico do hospedeiro.
HA tem a função de adsorção aos receptores sinalizados da superfície celular nos momentos iniciais da infecção viral, e posteriormente, na liberação do material genético no citoplasma, após endocitose.
NA atua ao final do ciclo replicativo do vírus, promovendo a remoção dos resíduos sinalizados da região da membrana plasmática, possibilitando o brotamento da progênie.
M1 tem papel estrutural para o vírion, atuando na montagem da nova partícula e formando o capsídio viral.
M2 é um canal iônico, fundamental no processo de fusão entre o envelope viral e a membrana do endossoma primário celular durante a endocitose. 
NS1 antagonista da resposta do hospedeiro mediada por interferona alfa e beta. 
O vírus influenza tipo C diferencia-se dos outros tipos principalmente por apresentar apenas uma estrutura que realiza todas as atividades da HA e da NA dos tipos A e B, denominada HEF. 
A nomenclatura dos vírus influenza é realizada pela disposição ordenada das seguintes informações:
· tipo viral;
· hospedeiro de origem (não informado no caso de amostra humana);
· local de isolamento;
· número da amostra no laboratório;
· ano de isolamento.
variabilidade
A baixa fidelidade na replicação dos segmentos de RNA dos vírus influenza funciona como um importante mecanismo de variabilidade, possibilitando o escape do vírus frente à imunidade prévia adquirida pela comunidade em infecções anteriores.
O outro mecanismo de variabilidade viral é aquele capaz de provocar a influenza pandêmica, sendo caracterizado pela emergência de um novo subtipo de influenza A, para o qual a população apresenta pouca ou nenhuma imunidade adquirida.
Transmissão
Nas infecções por vírus sazonal, o período de transmissibilidade compreende 2 dias anteriores há 5 dias posteriores ao início dos sintomas e, para o vírus pandêmico A/H1N1p, este é de 1 dia anterior a 7 dias posteriores. O pico de excreção viral ocorre nas primeiras 24 a 72h. Porém, as crianças e indivíduos imunodeprimidos são capazes de excretar vírus por períodos prolongados.
A transmissão de influenza pode ser direta (pessoa a pessoa) ou indireta (mediante o contato com secreção contendo vírus). 
A transmissão direta ocorre por meio de gotículas e/ou aerossóis, que contêm altos títulos virais e são expelidos com a fala, tosse ou espirro de indivíduos infectados. Os aerossóis são disseminados pelo ar e podem depositar-se na boca ou nariz de indivíduos suscetíveis ou serem inalados para os pulmões. 
Os vírus influenza A podem sobreviver nas mãos ou em superfícies não porosas por 12 a 14h e, em tecidos, papéis ou roupas entre 8 e 12h.
Patogênese e aspectos clínicos
A infecção por influenza provoca alterações em todo o trato respiratório, inclusive sobre o trato respiratório inferior. 
Pode-se observar inflamação difusa na laringe e traqueia, além de inflamação e edema nos brônquios;
Há perda dos cílios do epitélio ciliar que reveste o lúmen do trato respiratório, seguido pela sua descamação total (reposição inicia no 3 a 4 dia em infecções benignas).
Nos casos mais graves, ocorrem edema e hiperemia submucoide, associada à infiltração de neutrófilos e células mononucleares.
Na pneumonia viral, observa-se pneumonite com hiperemia intersticial exacerbada, associada ao espessamento da parede alveolar, dilatação capilar e trombose.
O alvo primário do vírus são as células epiteliais da mucosa respiratória que, além de local da infecção, constitui o local onde se desenvolve a resposta imune do hospedeiro.
Horas após a infecção, uma grande quantidade de novos vírus é produzida. Estes infectarão outras células presentes nos alvéolos pulmonares, como os macrófagos e populações de células dendríticas locais.
A primeira linha de defesa é mediada pela resposta imune inata, antígeno-inespecífica (macrófagos, as células NK, interferona (IFN) a, b e outras citocinas e complemento).
A segunda linha de defesa é a resposta adaptativa, onde os linfócitos T e B e outros fatores/moléculas atuam de modo específico contra o vírus. 
resposta imune inata
As células NK são cruciais na resposta inata, em virtude de sua citotoxicidade natural e da sua capacidade em produzir citocinas. Estas células reconhecem e interagem com as proteínas virais, especialmente a HA. O pico de citotoxicidade ocorre 2 a 3 dias após a infecção por influenza. 
Durante a resposta inata, são ativados mecanismos mediados por 3 famílias de receptores intra e extracelulares:
· receptores do tipo Toll (TLR);
· receptores do tipo NOD (nlR);
· receptores do tipo RIG-I(LRL).
Na patogênese viral, a inflamação exacerbada é crítica e pode ser causada pela produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias pelas células epiteliais. 
No local da infecção, as células epiteliais produzem a primeira onda de citocinas, as quais por sua vez, iniciam a resposta inflamatória local e sistêmica. As primeiras citocinas são IFN-a, TNF-a, IL-1a, IL-1b, seguido por IL-6. 
TNF-a e IL-1 promovem a entrada e ativação de células inflamatórias como os monócitos/macrófagos, DC e neutrófilos no local de infecção. 
A resposta antiviral se dá principalmente por meio da indução de IFN, as quais limitam a replicação e disseminação viral, pois estimulam a degradação do RNA fita simples, bloqueando a replicação.
Em 20 a 40h, a infecção viral causa lise celular, decorrente da liberação dos vírions. Ainda, o vírus influenza pode induzir a apoptose celular (destruição do s. imune).
 Diferentes estratégias são adotadas pelos vírus influenza para escape da resposta imune inata:
NS1 inibe a indução de IFN-b e a ativação de PKR, além de interferir em outros processos celulares e estimular vias de sinalização que aumentam a eficiência da replicação viral.
A proteína PB2 inibe a expressão de IFN e interage com proteínas mitocondriais, interferindo na regulação da resposta inata antiviral.
resposta imune adaptativa
resposta celular
A resposta mediada por lonfócitos T é dirigida a múltiplos epitopos e a magnitude desta resposta encontra-se associada aos fenótipos HLA A e B. 
Após a infecção intranasal, o estímulo primário, ativação e expansão de linfócitos T CD8+ específicos para influenzaocorrem nos linfonodos do mediastino, cerca de 3 a 4 dias após a infecção. 
A capacidade antiviral dos CD8+ é fortemente dependente da sua habilidade em migrar e se localizar no pulmão e no epitélio infectado do trato respiratório, onde aparecem entre 5 e 7 dias após a infecção. Atuam produzindo citocinas e lisando as células-alvo que apresentem antígenos virais para os quais eles tenham receptores específicos. A resposta celular secundária ocorre em maior magnitude.
A imunidade celular promove a eliminação viral, mas não pode prevenir novas infecções. 
Resposta humoral 
Na presença de infecção viral, elas suprimem precocemente a replicação, ajudam a eliminar o vírus e na recuperação de tecidos, bem como geram potente memória imunológica. 
Esta resposta pode ser Th-dependente ou independente sendo que, na última, as respostas tendem a ser de pequena magnitude e longevidade.
aspectos clínicos
O vírus influenza pode infectar e causar doença em qualquer segmento do sistema respiratório, variando desde uma doença respiratória leve até comprometimento do trato respiratório inferior com pneumonia, desidratação e choque, acompanhados ou não de síndrome da angústia respiratória (SARA). 
Síndrome gripal: indivíduo com doença aguda, apresentando febre, acompanhada de dor de garganta ou tosse, na ausência de outros sinais ou sintomas.
Doença respiratória aguda grave: casos de doença aguda que evoluem para desconforto respiratório, hipotensão e confusão mental (notificação obrigatória).
Após um período de incubação de 1 a 4 dias surgem de forma repentina febre alta, mialgia, cefaleia, calafrios, astenia, fotofobia, tosse inicialmente não produtiva, rinorreia e rinite. São descritos também vômitos, dor abdominal, diarreia, epistaxe e hiperemia conjuntival. 
Ao exame físico podemos observar rinoconjuntivite com hiperemia de mucosa nasal e conjuntiva, sinais de comprometimento do orelha média com hiperemia de membrana timpânica, hiperemia de orofaringe com congestão de mucosas. Dor ao exame das articulações e grupos musculares está presente, além de prostração. A cefaleia normalmente é holocraniana e acompanhada de fotofobia, mas sem sinais de comprometimento neurológico focal.
Nos casos de pneumonia a dificuldade respiratória está presente com tiragem subcostal, de fúrcula esternal, taquidispneia podendo evoluir rapidamente para cianose central, hemoptise e insuficiência respiratória. Na ausculta, sibilância bilateral acompanhada de estertores finos sugere doença difusa. Hipoxemia é verificada na medida de saturação de hemoglobina por meio da oximetria de pulso. Radiografias de tórax evidenciam desde infiltrado pulmonar bilateral discreto até hipotransparência difusa com aspecto de vidro fosco, condensações lobares com broncograma aéreo associado ou não a aprisionamento de ar.
Nas crianças abaixo de 2 anos a doença pode predominar em pequenas vias respiratórias, sendo denominada bronquiolite. 
Os achados laboratoriais mais presentes são: leucopenia com linfocitopenia, plaquetopenia, e aumento das transaminases de leve a moderada. Pode ocorrer ainda hiperglicemia e aumento de creatinina e desidrogenase láctica séricas.
A maioria dos casos recupera-se em cerca de 7 a 10 dias sem necessidade de tratamento. Nos grupos de risco, principalmente em idosos e crianças, a evolução pode ser desfavorável.
Dentre as complicações mais importantes: pneumonia viral primária, pneumonias associadas a bactérias e pneumonias bacterianas após infecções por influenza. 
diagnóstico laboratorial
No Brasil, os espécimes clínicos preconizados pela Rede de Vigilância em influenza do Ministério da Saúde são o swab triplo combinado e o aspirado de nasofaringe (ANF) e devem ser coletados nos primeiros 3 dias do início da doença, visando obter as células epiteliais do trato respiratório superior infectadas com o vírus.
O diagnóstico clássico adotado pela Rede de Vigilância em influenza é realizado com os protocolos de imunofluorescência (IF) e isolamento viral. 
Outro método clássico, o isolamento viral, é essencial para a caracterização antigênica das amostras de influenza em circulação na comunidade.
O ensaio de HI permite a identificação do subtipo de HA presente na amostra viral isolada. 
A sorologia não é utilizada para o diagnóstico do caso clínico isoladamente, uma vez que exige a coleta de duas amostras pareadas de soro (demonstração de soroconversão). 
Vários testes rápidos, disponíveis no formato de kits comerciais já foram desenvolvidos, permitindo a identificação de influenza em cerca de 30 min.
Protocolos baseados na RT-PCR, com detecção convencional por eletroforese ou em tempo real tem sido, atualmente, os métodos de escolha para a identificação dos vírus influenza em amostras clínicas. 
Vacinas relativamente eficazes e bem toleradas quanto antivirais específicos e de fácil utilização estão disponíveis para o tratamento da infecção pelos vírus influenza. 
imunizaçÃo
Devido à alta taxa de mutação observada entre os FLUVA, o controle da doença por meio da imunização se torna extremamente difícil. As amostras de FLUVA (H1N1 e H3N2) e FLUVB, presentes na vacina produzida em ovos embrionados, são determinadas a cada ano, para os hemisférios norte e sul, pela OMS, a partir de informações epidemiológicas fornecidas pelos laboratórios de referência em influenza situados em diferentes regiões do mundo. Recomenda-se que a vacinação seja feita antes do início do inverno. No Brasil, como estratégia para garantir a autossuficiência nacional, foi construída uma planta de produção de vacinas contra a gripe no Instituto Butantan (SP), em 2008.
A produção da vacina clássica de influenza baseia-se em uma tecnologia antiga, porém confiável, em que cepas escolhidas são preparadas em ovos embrionados de galinha, sendo posteriormente inativadas por formaldeído ou betapropiolactona. Estão licenciadas para uso humano vacinas de vírus particulados, ou de subunidades (HA e NA) purificadas a partir da preparação original. 
A vacina inativada deve ser aplicada por via intramuscular e resulta na produção de anticorpos da classe IgG principalmente para a HA, bem como uma resposta de linfócitos T citotóxicos. Os anticorpos surgem cerca de 2 semanas após a imunização e a imunidade persiste por cerca de 1 ano nos grupos etários mais jovens. Em grupos mais idosos, esta resposta pode reduzir-se substancialmente após 3 a 4 meses pós-vacinação.
A eficácia das vacinas de influenza depende fortemente da idade do receptor, de sua imunocompetência e do grau de semelhança entre as amostras da vacina e as amostras circulantes na região quando da vacinação.
A administração da vacina não é recomendada para pessoas com alergia a proteínas do ovo ou demais componentes da vacina, assim como na presença de doenças agudas febris. Entre os efeitos adversos possíveis da vacinação podem ser observados eventos de dor local, eritema e enduração (eventos locais), febre, mialgia e cefaleia (eventos sistêmicos), urticárias, espasmo de laringe, hipotensão e choque (reações anafiláticas). 
Nesta campanha, serão vacinadas crianças de 6 meses a menores de 6 anos de idade (5 anos, 11 meses e 29 dias), gestantes, puérperas, povos indígenas, trabalhadores da saúde, idosos com 60 anos e mais, professores das escolas públicas e privadas, pessoas portadoras de doenças crônicas não transmissíveis e outras condições clínicas especiais, pessoas com deficiência permanente, forças de segurança e salvamento, forças armadas, caminhoneiros, trabalhadores de transporte coletivo rodoviário de passageiros urbano e de longo curso, trabalhadores portuários, funcionários do sistema prisional, adolescentes e jovens de 12 a 21 anos de idade sob medidas socioeducativas e população privada de liberdade. O público-alvo, portanto, representará 79.744.470 milhões de pessoas. A meta é vacinar pelo menos 90% dos grupos elegíveis.Crianças de 6 meses a menores de 6 anos de idade;
· índigenas: 6 meses a 9 anos de idade;
Trabalhador de saúde;
Gestantes;
Puérperas;
Professores do ensino básico e superior;
Povos indígenas;
Idosos com 60 anos ou mais;
Forças de segurança e salvamento;
Forças armadas;
Pessoas portadoras de doenças crônicas não transmissíveis e outras condições clínicas especiais;
Pessoas com deficiência permanente;
Caminhoneiros;
Trabalhadores de transporte coletivo rodiviário passageiros urbano e de longo curso;
Trabalhadores portuários;
 População privada de liberdade e funcionários do sistema de privação de liberdade, adolescentes e jovens de 12 a 21 anos de idade sob medidas socioeducativas.
Conforme a Resolução-RE Nº 4.184, de 15 de outubro de 2020 da Anvisa, a vacina influenza trivalente utilizada no Brasil em 2021 apresenta três tipos de cepas de vírus em combinação:
· A/Victoria/2570/2019 (H1N1)pdm09
· A/Hong Kong/2671/2019 (H3N2)
· B/Washington/02/2019 (linhagem B/Victoria).
A detecção de anticorpos protetores se dá entre 2 a 3 semanas, após a vacinação e apresenta, geralmente, duração de 6 a 12 meses. O pico máximo de anticorpos ocorre após 4 a 6 semanas, embora em idosos, os níveis de anticorpos possam ser menores. 
gripe X resfriado
Resfriado: é um tipo de infecção do sistema respiratório superior. Os vírus mais associados a essa condição são rinovírus, poliomavírus humano, adenovírus humano, coronavírus humano, vírus respiratório sincicial humano, vírus parainfluenza humano e metapneumovírus humano. 
Gripe: é uma infecção respiratória do trato respiratório superior e inferior aguda causada, principalmente, pelos vírus da Influenza.
Seus primeiros sinais costumam ser coceira no nariz ou irritação na garganta, os quais são seguidos após algumas horas por espirros e secreções nasais. 
A congestão nasal também é comum nos resfriados, porém, ao contrário da gripe, a maioria dos adultos e crianças não apresenta febre ou apenas febre baixa.
Tem, portanto:
· Início gradual
· Sintomas localizados (nariz e garganta)
· Coriza, congestão nasal e tosse
· Rápida recuperação (<4 dias)
· Outros vírus (Ex. Rinovírus)
· Complicações leves/ moderadas
Quando não comprometem asmáticos, os sintomas do resfriado comum estão limitados ao trato respiratório superior. 
Rinorreia e obstrução nasal são os proeminentes, e estão associados à resposta inflamatória neutrofílica combinada ao aumento da permeabilidade vascular e da secreção de muco. 
Na ausência de efeito citopatológico direto, é possível que a natureza e a extensão da resposta imune ao RV sejam os determinantes dos sintomas, e não a gravidade ou o dano anatomopatológico causado pela infecção.
A tosse aguda é um sintoma comum nos resfriados. O uso de antitussígenos não deve ser recomendado, já que não há eficácia comprovada e eles podem gerar efeitos indesejáveis nas doses habituais. 
A tosse subaguda pós-viral geralmente representa uma resposta inflamatória prolongada, e também não responde a antitussígenos. 
A tosse crônica pode ser produto do gotejamento pós-nasal ou de refluxo gastroesofágico. 
O tratamento é puramente sintomático e não há indicação de antibiótico. 
Corticosteroides orais ou inalatórios, anti-histamínicos, codeína e inalação de vapor d’água não têm valor, particularmente em crianças. 
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