Fármacos Hipnóticos, Sedativos e Ansiolitocos

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Fármacos 
Hipnóticos, 
Sedativos e 
Ansiolíticos 
Parte I 
Ansiólise X Sedação X Hipnose 
Fazem parte de um efeito contínuo e crescente de 
depressão do Sistema Nervoso Central que podem ser 
induzidos pelo mesmo grupo de fármacos. Foi falado 
um pouco sobre esses efeitos nos anestesicos gerais e 
anestesia geral nada mais é do que um desses 
estagios de profundidade da depressão do SNC. 
O grafico abaixo ilustra bem quais são esses estagios e 
como eles se relacionam com o uso de doses 
crescentes de um fármaco ou de uma substancia com 
caracteristica depressoras do SNC. 
 
Então em baixas doses, ou na ausência do fármaco 
temos o funcionamento normal do SNC, conforme se 
aumenta a dose administrada aparece o primeiro 
efeito que seria o ansiolítico, uma diminuição do mal-
estar relacionada a ansiedade. Subindo mais umpouco 
na curva, temos a desinibição paradoxal está 
relacionada a excitabilidade, euforia, perda de alguns 
mecanismos de freios comportamentais que está mais 
relacionado a uma maior sensibilidade dos neurônios 
gabaérgicos, ou seja, dos neuronios inibitorios do SNC 
a serem inibidos pela ação desses fármacos, tendo 
como consequencia uma desinibição das funções 
centrais. 
Aumentando ainda mais a dose do fármaco, 
chegamos na etapa do efeito sedativo, relacionado a 
uma sonolência, um inicio de estágio da perda da 
consciência e evolui para o efeito hipnótico que é a 
entrada no estado de sono. Esse efeito hipnotico com 
o aumento da dose pode evoluir para anestesia geral, 
como já foi comentado, então um estado ainda mais 
profundo da inibição das funções centrais. 
Mais acima temos o coma farmacológico, relacionada 
aquela fase do eletroencefalograma é onde temos 
praticamente o silenciamento das conexões 
sinápticas. E se continuando a progressão de dose se 
pode vir ao óbito por depressão respiratório, ou seja, 
depressão do sistema bulbar do controle dos sistemas 
respiratórios. Um exemplo muito claro é pensar nos 
efeitos de intoxicação por etanol. 
O etanol é a substancia com ação depressora do SNC 
mais utilizada da sociedade atual e é capaz de induzir 
todos os efeitos/ estágios do gráfico. 
Epidemiologia 
 É um dos grupos de fármacos mais utilizados 
no mundo; 
 De 5 a 10% da população mundial recebe a 
prescrição de hipnótico por ano; 
 No Brasil 7,6% da população faz uso de 
medicamentos para dormir independente da 
prescrição médica já apontando um problema 
de sáude pública de banalização do uso 
desses fármacos; 
 16% das pessoas idosas fazem uso contínuo 
de hipnóticos e não necessariamente esses 
hipnoticos tem algum diagnostico de 
transtorno de sono porque a redução da 
quantidade de sono é uma caracteristica 
relacionada ao envelhecimento, caracteristica 
da idade. 
Então em muitos casos vamos observar a 
utilização desses fármacos não totalmente 
adequada desses medicamentos. 
Uso 
Utilizados principalmente em duas situações: 
 Tratamento dos disturbios do sono 
 Tratamento dos transtornos de ansiedade 
Sono 
É um processo ativo do sistema nervoso central 
caracterizado pela sucessão cíclica de diversas 
alterações psicofisiológicas no cérebro. Alterações de 
sincronia de disparos, alterações de disparos, 
alterações de velocidade, de frequencia de disparo 
dessas populações de neuronônios, alterações 
tambem na questão de balanços entre sistema 
neurotransmissores ( aqui voltamos a falar do balanço 
excitatorio e inibitorio, mas com papel importante de 
outros neurotransmissores como veremos), 
alterações na formação e perda de sinapses que são 
fenomenos que ocorrem durante o sono tambem. 
Então é um processo extremamente ativo. Aquela 
visão antiga que o sono seria para que houvesse um 
repouso do SNC, ela tá ultrapassada. 
Principais objetivos do sono: 
 Conservação da energia pois há uma redução 
do metabolismo cerebral; 
 Redução da temperatura corporal; 
 Recuperação da sensibilidade a 
neurotransmissão levando a um 
funcionamento ótimo do SNC. 
Quais seriam as fases do ciclo do sono? 
Fase 1: sonolência, está relacionada a fase de 
pegar no sono, geralmente de curta duração, pega 
cerca de 4-5% do total de sono do indivíduo. E o 
eletroencefalograma dessa fase é parecido com o 
estado de vigilia, ou seja, se tem oscilação rápidas 
e de baixa amplitude mostrando que não existe 
muita sincronia nos disparos neuronais corticais, 
ou seja, o SNC está extremamente ativo ainda. 
Conforme evolui para fase 2 e 3, já observamos 
alterações no encefalograma, onde observamos 
um aumento da amplitude das ondas desse 
eletroencefalograma e uma diminuição mais 
visivel no estagio 3 que seria uma diminuição 
dessas oscilações, até chegar ao estagio 4, estagio 
de sono profundo, caracterizado pelas ondas 
lentas, ou seja, as ondas deltas que são 
caracteristicas de uma sincronia maior entre os 
disparos neuronais. 
Fase 2: sono leve, facil despertar, onde o padrão 
de frequencia cardíaca e respiratória já está 
diminuido. Geralmente, perfaz cerca de 45-55% 
do tempo de sono total (média); 
Fase 3 e 4: considerados os estágios de sono 
profundo, onde o despertar é mais difícil e 
caracterizados pelo aparecimento de ondas delta 
e uma diminuição ainda maior na frequencia 
cardiaca e respiratória e tambem um relaxamento 
muscular mais intenso. 
Fase 5: Sono REM ou sono MOR, é o sono do 
movimento rápido dos olhos, a pessoa ta deolho 
fechado, mas consegue ver o movimento rápido 
do globo ocular. No eletroencefalograma é 
obsrervado uma mudança do padrão para uma 
padrão muito semelhante ao que acontece no 
estágio de vigilia, perde a sincronia na frequencia 
de disparo caracterstica do sono profundo e volta 
a uma frequenca de disparo mais desordenada 
mostrando que o SNC está bastante ativo durante 
esse estagio. É considerado a fase do sonhos, 
sonhos vividos que parecem experiencias reais e 
perfaz cerca de 20-25% do tempo total de sono. 
Durante uma noite de sono, o individuo vai cilcar 
durante essas fases, saindo da fase 1 de 
sonolencia, passando pelo estágio 2, 3 e 4, do 4 
ele pode avançar para o 2 e entrar em sono REM e 
do sono REM pode cair rapidamente para o 
estagio 4. O que se observa é uma caracteristica 
em que o paciente tem de 4 a 5 ciclos entre sono 
REM e sono profundo por noite e que nas 
primeiras horas de sono é que se concentra essas 
etapas de sono profundo, enquanto o sono REM 
acontece durante todo esse periodo de sono mais 
pro final, mais proximo de despertar, parece 
oscilar mais entre sono REM e estagio 2 do que 
necessariamente chegar nas etapas de sono 
profundo. 
As funções de cada etapa não é bem conhecida, 
sabe-se a fase do sono profundo é importante 
para a questão da redução da temperatura 
corporal, redução do metabolismo cerebral e que 
o sono REM é considerado importante para 
formação, consolidação de memórias, mas outros 
grupos de pesquisa defendem que seria o sono 
profundo o mais importante para consolidação de 
memórias. 
Neutransmissores 
 Neutransmissores envolvidos na manutenção do 
estágio de vigilia (alerta). 
 Salientar os papeis das monoaminas: 
Serotonina - o principal nucleo serotoninérgicos no 
sistemas nervoso central é o núcleo dorsal da RAF – tá 
envoolvida na manutenção da vigília); 
Noradrenalina – os corpos neuronais estão localizados 
no lócus cerúleos. 
Dopamina- papel importante na substancia cinzenta 
periaquedutal para manutenção do estado de vígilia. 
Todos esses neuronios monoaminérgicos vão se 
projetar para regiões corticais tendo uma função na 
manutenção da vigilia. Por exemplo, substancias 
consideradas psicoestimulantes, que estimulam as 
funções do sistema nervoso central tem como efeitos 
principais o aumento da neurotransmissão 
noradrenérgica e dopaminérgica no cérebro. 
Esses nucleos são de localização principamente 
mesoencefálicas e alguns no tronco cerebral. 
Um quarto neurotransmissor importanteé a 
histamina, distribuição mais restrita, corposs dos 
neuronios histaminérgicos se encontram apenas no 
nucleo tuberomamilar do hipotálamo, mas a 
histamina tem um papel fundamental no controle do 
ciclo do sono-vigilia, então ativação, o aumento da 
frequencia de disparo desses neuronios está 
relacionada com amanutenção da vigilia, tanto que se 
lembrarmos de alguma substancia com ação 
antihistaminica, a gente lembra que a principal reação 
adversa desses fármacos é a sedação, só ilustra a 
imprtancia da histamina para manutenção da vigilia. 
Além das monoaminas, temos a acetilcolina (ACH), os 
núcleos colinérgicos que estão relacionados com a 
manutenção da vigilia, na regulação do ciclo sono-
vigilia, estão localizados principalmente no tronco-
cerebral, principalmente tegumento laterodorsal e o 
tegumento pedúnculo pontino, ricos em corpos de 
neuronio colinérgicos, que se projetam para regioes 
corticais fazendo essa manutenção. 
Além disso, temos um pequeno grupo de neuronios 
no hipotálamo, mais especificamente na area lateral e 
no hipotalamo posterior que são responsaveis pela 
sintese e liberação de um mediador, neuromodulador 
(não pode ser classificado como um neurotransmissor 
classico) que é a orexina, ou hipocortina, ou 
hipocretina. Possui como função principal modular a 
resposta das monoaminas, então tem função indireta 
na manutenção do sono-vigilia, mas cada vez mais 
importante e explorada no desenvolvimento de 
fármacos para regulação desse ciclo. 
Quando se vai para o estagio de sono não REM, 
estágio de sono leve e estagio de sono profundo, se 
tem uma tendência, predominancia dos mecanismos 
inibitórios no sistema nervoso central. Ou seja, 
principalemente GABA. Então temos nucleos 
gabaergicos em diversas regiões do cérebro, seja no 
mesencelo, seja no tronco encefalico que terão essa 
função de silenciar todos os sistemas de 
neurotransmissores responsáveis pela manutenção do 
estado de vigilia. Não necessariamente silenciar, mas 
diminuir muito a ativação desses sistemas 
neurotransmissores ( dopamina, serotonina, 
noradrenalina, acetilcolina e histamina). 
Então o aumento do tonus gabaergico que vai levando 
a uma entrada crescente nos estagios de sono mais 
profundo. 
No sono REM: 
Apesar de no encefalograma observar um perfil de 
oscilações centrais muito semelhante ao estágio de 
vigilia, o perfil neuroquimico é muito diferente. O 
sono REM está caracterizado por uma extensa 
estimulação da neurotransmissão colinérgica central, 
tanto que a ACH é considerada o neurotransmissor 
dos sonhos, tanto que existe um aumento que é ainda 
maior, da neurotransmissão colinérgica, do que 
comparadas ao seu estado de ativação durante a 
vigilia. Então a ACH tem esse papel de manutenção do 
sono REM, mas como já comentado as funções do 
sono REM não estão bem esclarecidas. 
Resumindo: 
Vigilia: interação extremamente complexa entre 
muitos neurotransmissores, principalmente 
monoaminas, destaque para o papel da 
noradrenalina, dopamina, histamina e serotonina. 
Estagio de sono leve e profundo: há um desbalanço 
para mecanismo inibitorios, mecanismos gabaergicos. 
Sono REM: papel importante da acetilcolina 
E os fármacos que vamos estudar vão de certa forma 
modular a interconversão entre esses estágios. 
Transtornos do Sono-Vigília – DSM 5- 
Alterações na qualidade de sono são comuns, mas a 
partir do momento que elas passam a interferir na 
qualidade de vida e na produtividade de forma 
significativa, podem caracterizar os chamados 
transtornos do sono, ou transtornos do ciclo sono-
vigilia. 
De acordo com o manual de diagnóstico e estatístico 
de transtornos mentais numéro 5, versão mais 
recente: 
Os transtornos de quantidade de sono: transtornos de 
insonia que estão relacionados a uma diminuição na 
quantidade de sono, ou hipersonia, que é um 
aumento da quantidade de sono. 
Os transtornos da qualidade de sono. 
Narcolepsia: transtorno relacionado a individuos que 
pega no sono repentinamente, são acometidos ao 
longo do dia, necessidade urgente e incontrolável e 
pegam no sono. Tem geralmente sonos rapidos e 
depois retornam a sua atividade. 
Transtornos do sono relacionados com a respiração: 
principal deles apneia. 
Transtornos do Ritmo Circadiano: é quando existe 
um descompasso entre a produção hormonal 
relacionada com a manutenção do ciclo circadiano e 
as necessidade do individuo de se manter acordado. 
Então afeta a qualidade de sona, mas com uma 
relação mais hormonal por trás disso. 
Parassonias: mudanças rápidas dos diferentes 
estagios/ fases, ou alterações que ocorrem na 
transição entre um estagio e outro de sono, como por 
exemplo os transtornos de pesadelos, o 
sonambulismo, entre outros. 
Transtorno de Insonia 
 Queixa de insatisfação com a quantidade e/ou 
qualidade do sono pelo menos três noites na 
semana por no mínimo três meses. 
 1/3 da população mundial apresenta sintomas 
de insônia -> 6-10% sofrem de transtorno de 
insônia. 
Prevalência maior em mulheres (1,5 X) 
 Dificuldades de iniciar o sono (insônia inicial) 
 Dificuldades de manter o sono ( insônia 
intermediária) 
 Despertar precoce (insônia final) -> Sono não 
restaurador 
De acordo com as caracteristicas de insonia de 
cada indivíduo, vão ser utilizadas como critérios 
para definição do tratamento farmacológico de 
acordo com as caracteristicas dos farmacos 
utilizados. 
Fármacos utilizados: 
Fármacos GABAérgicos: potencializam a 
neurotransmissão gabaérgica no SNC e, dessa 
forma, facilitar o inicio, a entrada nas fases de 
sono e a manutenção desse sono. Ex: Barbitúricos, 
Benzodiazepínicos, “Z” drugs. 
Fármacos que atuam no Sistema Melatonina-
Orexina: efeito mais especifico do ciclo sono-
vigilia, mais relacionado com a sua interface com 
o ciclo circadiano. Ex: Suvorexant, Ramelteona 
Outros: fármacos que não se enquadram em 
nenhuma dessas categorias 
 
Parte II 
 
Fármacos GABAérgicos: 
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do 
SNC e é amplamente distribuído no cérebro. 
Uma vez que o GABA é sintetizado no citosol das 
células neuronais, ele será vesiculado e com a 
chegada do potencial de ação, há a liberação com 
neurotransmissor. 
Na sinapse, o GABA interage com um dos seus três 
subtipos de receptores, sendo dois deles receptores 
ionotropicos (GABA-a e GABA-c) que são canais 
iônicos permeáveis a cloreto, e também temos o 
receptor GABA-b que é um receptor metabotropico 
acoplados a proteína Gi. Independente de qual for o 
receptor em que o GABA se ligue, sempre ocorrerá 
uma ação inibitória, levando a hiperpolarização 
celular. 
Na fenda sináptica, o GABA é captado para dentro da 
célula pela GAT-1 e degradado pela GABA-T. 
O principal local de ação dos fármacos sedativos para 
mediar a potencialização da neurotransmissão 
GABAérgica é sobre os receptores GABA-a que é 
formado por cinco subunidades proteicas, sendo duas 
subunidades alfa, duas beta e uma coringa (pode ser 
de diversos tipos). 
O primeiro grande subtipo de receptor GABA-a é 
aquele que possui a subunidade alfa1. 
O sitio de ligação do GABA fica na interface entre a 
subunidade alfa e a subunidade beta. Além disso, há 
outro sítio de ligação importante nesses receptores: o 
sítio de ligação para benzodiazepínicos, localizado na 
interface entre uma subunidade alfa e uma 
subunidade coringa, que costuma ser a gama2. 
Localização dos receptores: 
 
A primeira classe de fármacos sedativos tem uma 
maior importância histórica do que de uso clínico, que 
é a classe dos barbitúricos. 
Os barbitúricos atuam no receptor GABA-a e um dos 
mecanismos de atuação é a modulação alostérica 
positiva do receptor, ou seja, ele por si só não abrirá o 
canal iônico, porém ele irá interagir com esse canal 
iônico e aumentará a afinidade do neurotransmissor 
pelo receptor, fazendo com que aja uma 
potencialização no influxode cloreto, aumentando a 
hiperpolarização. Os barbitúricos também aumentam 
o tempo de duração da abertura do canal para 
cloreto. 
Em altas doses, esses fármacos perdem sua 
seletividade e passam a atuar por mecanismos 
adicionais, ou seja, interagir com outras proteínas no 
SNC. A primeira alteração é que eles deixam de atuar 
seletivamente como modulador alostérico e passam a 
agir como agonista do receptor, ou seja, ele abre o 
receptor. Além disso, também ocorre o antagonismo 
não-competitivo de receptor AMPA e NMDA, 
potencializando ainda mais a ação depressora e 
ocorre também a interação com outros canais iônicos. 
São fármacos com a janela terapêutica bastante 
estreita que aumenta após ocorrer à tolerância do 
fármaco em tratamento de longo prazo. 
Farmacocinética dos barbitúricos: rápida absorção por 
via oral e lenta eliminação que depende de 
metabolismo hepático. São bastante lipofílicos, 
fazendo com que permeiem a BHE facilmente e tem 
potencial de acúmulo no tecido adiposo. E também 
são potentes indutores enzimáticos. 
As principais reações adversas observadas são quebra 
da pressão arterial, laringoespasmos e diminuição do 
ritmo respiratório no momento administração por via 
intravenosa. E quando administrado oralmente 
ocorre: sedação (efeito esperado), tontura, confusão 
mental, prejuízo motor e insônia rebote. 
Um problema que se tem com esses fármacos 
GABAérgicos, que é de grande importância, é o 
desenvolvimento de tolerância e dependência. 
As condutas na sobredosagem causam uma depressão 
intensa do SNC, podendo diminuir a respiração ou 
aumenta-la de modo superficial e também gera a 
queda de pressão arterial. 
As interações medicamentosas com barbitúricos são 
muitas e as principais são com outros depressores do 
SNC, onde pode ocorrer um efeito sinérgico entre 
eles. E, por serem indutores do citocromo P, podem 
acelerar a eliminação de diversos fármacos. 
Não podem ser utilizados durante a gravidez e 
lactação. 
Os representantes da classe que ainda são utilizados 
clinicamente são a fenobarbital, tiopental (indicado 
para anestésico geral) e a primidona. 
Os benzodiazepínicos que substituíram o uso dos 
barbitúricos nos tratamentos de insônia e ansiedade. 
Esse nome é oriundo da sua estrutura química básica 
que apresenta um anel benzênico ligado a um anel de 
sete membros que possui ligações com átomos de 
nitrogênio. 
Os efeitos depressores no SNC são: ansiolítico rápido, 
sedativo/hipnótico, anticonvulsivante, relaxante 
muscular e amnésia anterógrada. 
Assim como os barbitúricos, os benzodiazepínicos 
também são moduladores alostéricos positivos de 
receptores GABA-a e também aumenta a frequência 
de abertura do canal de cloreto na presença de GABA. 
Como todos os fármacos atuam no mesmo sítio de 
ligação, a diferença de um análogo a outro está na 
farmacocinética. De forma geral, todos são moléculas 
bastante lipofílicas, são rapidamente absorvidas pelo 
TGI e alcançam rapidamente o SNC. Devido a sua 
lipofilia, os fármacos possuem uma alta ligação com 
proteínas plasmáticas. 
O que mudará majoritariamente é a questão da 
biotransformação desses fármacos. Todos sofrem 
biotransformação hepática e seu efeito farmacológico 
está relacionado, principalmente, a esses metabolitos. 
Mais metabolitos ativos/maior tempo de meia vida 
dos metabolitos = maior duração de efeito. 
Os fármacos com uma pequena meia vida apresentam 
uma farmacocinética mais adequada para hipnóticos. 
Já fármacos que apresentam uma meia vida maior são 
os mais recomendados para o uso em transtorno de 
ansiedade, pois há uma ação continua do fármaco ao 
longo do dia. 
As principais reações adversas são: sedação, tontura, 
confusão mental, amnésia anterógrada, náuseas e 
prejuízo do desempenho motor. 
Assim como os barbitúricos, também há a chance de 
tolerância e dependência. 
Os casos de sobredosagem são raros e para o 
tratamento desses casos se utiliza o flumazenil, que é 
um antagonista de efeitos provocados por 
benzodiazepínicos. 
Ocorre interação medicamentosa com outros 
depressores do SNC. E fármacos com grupamentos 
azoicos em sua estrutura atuam inibindo a 
metabolização de benzodiazepínicos. 
A interação com o ácido valpróico, anticonvulsivante, 
gera episódio psicótico e a interação com a 
fisostigmina pode antagonizar parcialmente o efeito 
dos benzodiazepínicos. 
Também não podem ser utilizados em uso de gravidez 
e lactação. 
Benzodiazepínicos x barbitúricos: 
Vantagens dos benzodiazepínicos: maior índice 
terapêutico, maior segurança na sobredosagem, não 
provocam indução enzimática, menor incidência de 
tolerância e menor propensão ao abuso. 
Parte 3- Tratamento farmacológico 
do transtorno de insônia 
A terceira e ultima classe de fármacos que atuam 
como hipnóticos e sedativos na modulação da 
neurotransmissão gabaérgica são as “Z drugs” ou 
fármacos da família Z. Eles são considerados como 
hipnóticos não-benzodiazepinicos, devido a ausência 
do núcleo benzodiazepínico na estrutura. No entanto, 
eles também se ligam ao receptor benzodiazepínico, 
sendo moduladores alostéricos positivos do receptor 
Gaba A. 
Qual a diferença? 
Enquanto os BZD (Diazepam e clonazepam) se ligam 
ao receptor benzodiazepínico, que é composto pelas 
subunidades alfa1, alfa 2, alfa 3 e alfa 5, os fármacos 
da família Z são mais seletivos, se ligam apenas aos 
receptores Gaba A compostos pela subunidade alfa 1. 
Isso faz com que tenham efeitos sedativos e 
hipnóticos, mas não tenham efeitos ansiolíticos, já 
que a diminuição da ansiedade está relacionada com 
receptores Gaba A alfa 2. Esses fármacos são 
utilizados para os transtornos de insônia e não 
transtorno de ansiedade, limitando o uso terapêutico. 
Principal indicação: insônia inicial (pegar no sono). 
São fármacos com curta duração de ação, com tempo 
de meia vida curto (em torno de 3 horas) e não geram 
metabólitos ativos. Ou seja, são eficazes na indução 
do sono, mas o paciente pode despertar durante a 
noite. Como os fármacos são eliminados rapidamente, 
isso limita o uso em pacientes com insônia 
intermediaria ou final. 
São fármacos mais seguros para idosos e gestantes, 
uma vez que a incidência de tonturas e quedas é 
menor. Inicialmente, essa classe de fármacos era 
vendida como uma classe revolucionaria e que não 
desenvolvia tolerância. No entanto, já se sabe que 
gera tolerância e dependência, principalmente o 
Zolpidem. A única questão que está em aberto é 
sobre o potencial de abuso, pois aparentemente, os 
fármacos aparentam ter potencial de abuso menor, 
em comparação com os benzodiazepínicos. 
Seus efeitos são antagonizados por flumazenil (em 
caso de superdosagem). 
Uma vez que eles atuam via neurotransmissão 
gabaérgica, segue a ressalva que esses fármacos não 
podem ser utilizados junto com álcool. 
Prototipo da classe: zolpidem. 
Tem tempo de meia vida de 2,5h e tem como 
recomendação o uso único ao deitar. Induz o paciente 
rapidamente ao sono e não se recomenda que caso o 
paciente acorde no meio da noite e utilize novamente 
a medicação. Caso isso acontece, ocorrerá sedação 
residual, então ele vai acordar sonolento. 
A duração de tratamento recomendada é em torno de 
7 a 10 dias, mas hoje em dia já se utiliza durante o 
período de 12 meses. A tolerância se desenvolve de 
forma mais lenta, em relação aos benzodiazepínicos, 
se for utilizado em doses baixas. 
Já foi demonstrado que os efeitos hipnóticos 
permanecem após 1 semana de interrupção do 
tratamento, isso faz com que diminua a incidência de 
insônia de rebote, então é mais fácil fazer o desmame 
do paciente. 
Importante: mulheres metabolizam o zolpidem mais 
lentamente, portanto se recomenta o uso de menores 
doses. 
RAMS: sonolência, tontura, cefaleia, náusea, diarreia, 
amnesia e pesadelos. 
Para suplantar a limitação do uso de zolpidem em 
pacientes cominsônia final ou intermediária, já que 
não tem dificuldade de pegar no sono, mas que 
acordam muito durante a noite, foram desenvolvidas 
formulações de liberação controlada de zolpidem. 
Esses comprimidos são utilizados para o tratamento 
da insônia de inicio e para manutenção do sono. 
Também tem formulações de uso sublingual, para 
prolongar o uso do zolpidem e atender essa 
população em especifico. No caso dessas formulações, 
não se preconiza que se repita a utilização do 
fármaco, caso o paciente acorde no meio da noite, já 
que certamente ocorrerá a sedação residual no dia 
seguinte. 
Segundo representante da classe: zaleplona; 
É um fármaco com meia vida extremamente curta, 
com tempo de meia vida de 1 hora. É a única que 
pode ser repetida, caso o paciente acorde no meio da 
noite, sem risco de sedação residual no dia seguinte. 
A duração de tratamento recomendada é de cerca de 
7 a 10 dias. 
RAMS: sedação, tonturas, fotofobia, paresestsias, 
cefaleia e ataxia. 
Zopiclona e eszopiclona (Isomero da zopiclona): é o 
hipnótico mais prescrito nos estado unidos. Eles tem 
um perfil farmacodinâmico diferente, se ligam aos 
receptores gaba A alfa 1 e alfa 2, o que já confere 
efeito ansiolítico moderado para a substancia e é a 
única que tem aprovação para uso de longo duração 
(ao longo de 12 meses). Tem tempo de meia vida de 
5,3 horas e utilizada para insônia inicial e tem ação 
mais adequada para pacientes com dificuldade na 
manutenção do sono. 
RAMS: sabor desagradável na boca, boca seca, 
sedação, tonturas, náuseas e cefaleia. 
Eficácia terapêutica entre os benzodiazepínicos e os 
fármacos da família Z: 
Todos eles são igualmente eficazes para indução do 
sono, atuando na redução da fase 1 do sono 
(sonolência inicial), fazendo com que o paciente 
pegue no sono mais rapidamente. No entanto, eles 
mudam nos efeitos induzidos sobre a arquitetura do 
sono. 
Os BZDS levam a alterações que aumentam a fase 2 
do sono (sono leve), acompanhado na diminuição na 
fase de sono profundo (fase 4) e fase do sono REM 
(movimentos rápidos dos olhos). Essa alteração na 
arquitetura normal do sono foi considerada como 
uma desvantagem na utilização dos fármacos, fazendo 
com que eles induzissem o sono com maior duração, 
no entanto, menos restaurador. Esses fatores variam 
muito de individuo para indivíduo. 
Já o zolpidem, zaleplona, zopiclona e eszopiclona têm 
como característica a menor influencia na arquitetura 
do sono, já que eles aumentam a duração de todas as 
fases do sono, tanto da fase 2, como da 3 e 4, 
principalmente. Durante muitos anos, isso foi vendido 
como uma vantagem desses fármacos frente aos 
benzodiazepínicos. Também não influenciam no sono 
REM. Esses fatores também variam entre os 
pacientes. 
Fármacos que atuam no sistema melatonina-orexina: 
Ramelteona e Suvorexant. 
Esses fármacos vão atuar na modulação do ritmo 
circadiano. Esse ritmo está relacionado a regulação do 
ciclo sono-vigilia, de acordo com o grau de iluminação 
(luz solar ao longo do dia). Ao longo do dia, ocorre 
aumento da concentração de cortisol (glicocorticoide 
produzido pelo córtex da suprarrenal), levando ao 
estado de vigília e ao despertar. Enquanto com a 
redução da iluminação, teria redução gradual nas 
concentrações de cortisol, enquanto ocorre aumento 
do nível plasmático de melatonina (hormônio do 
sono). O aumento da melatonina está relacionado 
com o aumento do sono, no período escuro. 
Como exatamente que esse nível hormonal ocorre a 
nível de SNC? Durante a fase clara do dia, as células da 
retina são estimuladas pela luz solar e através de um 
mecanismo polisináptico, ocorre a ativação do núcleo 
supraquiasmático. Esse núcleo tem duas funções 
principais na regulação do ciclo sono-vigilia. O 
primeiro é inibir a síntese e a liberação de melatonina, 
que ocorre na glândula pineal, reduzindo os níveis 
circulantes do hormonio. A segunda função é a 
estimulação dos neurônios orexinérgicos 
hipotalâmicos, que tem papel importante na 
modulação do ciclo da vigília. Eles estimulam os 
neurônios monoaminérgicos (dopaminérgico, 
serotoninérgicos, noradrenérgicos ou 
histaminérgicos), levando o aumento do nível desses 
neurotransmissores, principalmente no tálamo e no 
córtex, o que vai levar a promoção do estado de 
vigília. Com a redução da intensidade luminosa, a 
claridade não terá efeito no núcleo supraquiasmático, 
isso vai desinibir a produção de melatonina na 
glândula pineal, aumentando os níveis de melatonina 
na circulação sanguínea e no SNC. Isso é um 
mecanismo do tipo bola de neve, já que a melatonina 
será liberada no núcleo supraquiasmático, inibindo 
ainda mais a sua ação, que vai desinibir ainda mais as 
células da pineal, aumentando ainda mais a produção 
de melatonina, culminando no aumento dos níveis 
circulantes do hormônio. 
A inibição do núcleo supraquiasmático, induzida pela 
melatonina, vai fazer com que ele deixe de estimular 
os neurônios orexinérgicos hipotalâmicos e isso vai 
contribuir para a redução do tônus monoaminérgico 
observado durante o sono, tendo entrada no estagio 
do sono. 
Os fármacos discutidos abaixo vao interagir no 
circuito sono-vigilia, relacionado ao ciclo circadiano. 
Melatonina: utilizada como suplemento alimentar no 
EUA. O uso não é regulamentando. É um agonista dos 
receptores melatoninérgicos MT1 e MT2 (são 
receptores metabotrópicos acoplados a proteína G). 
Uma metanalise recente mostrou que o principal 
efeito benéfico da melatonina está na diminuição da 
latência para a indução do sono. Porém, ela não tem 
efeito significativo em outros parâmetros do sono. 
No Brasil a recomendação é que não se utilize a 
melatonina para o transtorno de insônia., mas se 
vislumbra a possibilidade de utilizar em idosos com 
dificuldades para iniciar o sono, já que é uma 
característica da idade a redução dos níveis de 
melatonina circulantes. 
FÁRMACOS APROVADOS: 
- Ramelteona: é um agonista semissintéticos de 
receptores melatonina, que parece ter ação mais 
seletiva para o núcleo supraquiasmático, induzindo o 
controle do ciclo sono-vigilia, via receptores 
melatoninérgicos no núcleo supraquiasmático. Ela é 
indicada para o tratamento da insonina inicial, já que 
tem tempo de meia vida de 1,5 hora e deve ser 
utilizada 30 minutos antes de deitar. 
Não é uma substancia controlada e só é vendida com 
prescrição médica. 
Até o momento, não existem relatos de sedação 
residual, insônia rebote, amnesia e potencia de abuso. 
Os estudos clínicos somente tiveram 6 meses de 
tratamento, portanto não se sabe se com tratamentos 
mais longos ocorrerá tolerância. 
RAMs: tontura, fadiga e interação com inibidores de 
CYP 450. 
Suvorexant: é comercializado nos EUA e no Japão. 
Não aprovado pela Anvisa. 
Atua como antagonista não seletivo de receptores de 
orexina, inibindo os efeitos da orexina na promoção 
da vigília e na secreção de melatonina. É indicado para 
insônia inicial, intermediaria e final. 
Tem tempo de meia vida adequado para indução e 
manutenção do sono, por isso não se recomenda a 
repetição da dose no meio da noite. Tem como 
característica aumento da duração total do sono, 
aumentando as fases de sono REM e não REM. Até o 
momento não se sabe as reais consequências dessas 
alterações na arquitetura normal do sono. 
RAMs: Sedação residual de até 7 horas após o 
despertar. Tem relatos de sonolência repentina (10% 
dos usuários) e dores de cabeça (7%). 
O FDA notificou sobre parassonias (pesadelos intensos 
e sonambulia) e pensamentos suicidas. 
O uso do sudorexant não é indicado para pacientes 
com transtorno do humor (depressão e ansiedade). 
A tolerância e indícios de potencial de abuso ainda 
não foram observados (como são fármacos recentes 
ainda não foram detectados esses efeitos). 
Outros fármacos para o tratamento da insônia: 
Anticonvulsivantes: são utilizadospara o tratamento 
da insônia acompanhada por epilepsia. 
EX: Gabapentina, pregabalina e tiagabina. 
Antidepressivos: são utilizados os fármacos com alta 
indução de sedação. Essa sedação está associada ao 
bloqueio de receptores de histamina (H1) no SNC. 
Destaque: mirtazapina e doxepina. 
Antipsicoticos: Utilizados em caso de insônia 
associada a psicose. 
Ex: Olanzapina e quetiapina 
Anti-histaminicos: tem uso off-label popular. 
EX; Difenidramina (Dramin), HIdroxizina e 
Prometazina. 
Recomendação dos fármacos com maior evidencia 
clinica para o tratamento do transtorno de insônia: 
A conclusão geral do estudo é que existem poucos 
estudos com qualidade que avaliem a eficácia dos 
fármacos para o tratamento dos transtornos de 
insônia a longo prazo. Apesar do nível de evidencia 
clinica ser considerada fraca, a conclusão foi: 
Para o tratamento de insônia intermediaria: 
suvorexant, eszopiclona, zolpidem (forma de liberação 
controlada), temazepam e doxepina (anti depressivo 
tricíclico). 
Insonia inicial: eszopiclona, zaleplona, zolpidem, 
ramelteona e temazepam. 
Parte IV- uso dos fármacos no tratamento dos 
transtornos de ansiedade 
A ansiedade é uma emoção básica essencial que 
prepara nosso organismo para lidar com situações de 
risco. Tem um papel fisiológico importante no que 
tange o aumento do estado de vigília, aumento da 
atenção para que esteja preparado para lidar com os 
obstáculos do dia a dia. O proplema é quando esta se 
apresenta de maneira exacerbada. Ela se caracteriza 
por dois tipos de manifestações: 
1. Sintomas psíquicos 
-Angústia (aperto no peito, preocupação demasiada 
com situações futuras) 
-Preocupação 
-Distúrbios do sono 
-Diminuição do apetite 
-Diminuição da libido 
2. Sintomas autonômicos que está relacionada a crise 
que desencadeiam a ativação desse sistema 
-Taquicardia 
-Falta de ar (aumento da frequência cardíaca) 
-Tremores, sudorese 
-Hipersecreção gástrica (relacionada a ativação vagal, 
desenvolvimento de ulceras gástricas 
-Urgência para micção 
A principal região do cérebro que é responsável pelo 
controle no nível de ansiedade do individuo é a 
amigdala, que é uma das principais regiões do sistema 
límbico (relacionado ao controle das emoções, 
alterações de humor). A amigdala é dividida em duas 
porções: basolateral(BLA) e a amigdala central(CeA). A 
amigdala basolateral receberá os imputes tanto do 
córtex sensorial, quanto do tálamo de uma situação 
de risco, uma situação ansiogenica levando uma 
ativação dessa região. A super ativação da BLA ativa a 
CeA que estará relacionada com a ativação dos 
mecanismo que irão induzir os efeitos autonômicos 
relacionados a crise de ansiedade. CeA interage com 
estruturas no tronco cerebral(levando a ativação 
autonômica do sistema nervoso simpático- aumento 
da frequência cardíaca, alteração da frequência 
respiratória, estimulo vagal desencadeando ulceras 
peptídicas) e no hipotálamo( levando a ativação do 
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal que irá induzir 
aumento da liberação de cortisol na corrente 
sanguínea sendo um resposta de estresse agudo. 
Além da amigdala central se tem o núcleo basal da 
estria terminal (BNST) que esta em comunicação com 
a BLA e a antecipação de uma situação 
potencialmente ansiogenica irá levar a ativação dessa 
região que também irão gerar as respostas 
autonômicas de reação ao estresse relacionada a 
ansiedade. 
A BLA irá se comunicar também com o córtex pré 
central (que entra a questão da consciência e de como 
lidar com a ansiedade, avaliação do risco) e com 
regiões mesoencefálicas relacionadas 
comportamento direcionados para lidar com a 
situação e toda parte emocional envolvida). BLA é 
considera o centro regulador de toda a resposta de 
ansiedade e da regulação de algumas respostas ao 
medo no SNC 
Em indivíduos que são acometidos pelo transtorno de 
ansiedade tem uma hiperativação da amigdala. 
Estudos de neuro imagem demonstram maior 
perfusão sanguínea na BLA de indivíduos com 
transtorno de ansiedade (TA), demonstrando que essa 
hiperativação da amigdala leva a desregulação do 
circuito cerebral e que envolve o sistema nervo 
autônomo e neuro-endocrino levando um estado de 
ansiedade constate, permanentes e até mesmo de 
crises. 
 TA são transtornos psiquiátricos de alta prevalência 
Estados Unidos – prevalência para a vida toda 10,3% 
Brasil – prevalência para a vida toda 9,3%, sendo o 
pais da América latina com maior incidência do 
transtorno de ansiedade. Incidência maior em 
mulheres (1,5 x). 
DSM-V 
 Transtorno de Ansiedade de Separação - 
sofrimento intenso frente a separação com 
pessoas com as quais eram conectadas 
 Mutismo seletivo- Dificuldade de se expressar 
em público 
 Fobias especificas- claustrofobia, aracnofobia 
 Transtorno de Ansiedade Social- relacionados 
a dificuldade de exposição em 
público(diagnostico voltado para indivíduos 
adultos) 
 Transtorno do Pânico- relacionado com as 
crises com sensação eminente de morte 
 Agorafobia- quando o individuo passa a se 
isolar socialmente para evitar se expor ao 
motivo da ansiedade . 
 Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG)- 
Se mantem em níveis de ansiedade por um 
período longo de tempo (mínimo de 6 meses) 
Os Transtorno de Estresse Pós-Traumático e 
Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) antigamente 
estavam no TA, mas atualmente foram retiradas. 
Tratamento dos Transtornos de Ansiedade 
Antes de se iniciar a intervenção farmacológica deve-
se: 
1.Descartar a ocorrência de ansiedade secundária a 
outra manifestação clínica (síndrome do cólon 
irritável, hipertireoidismo, entre outros). 
2.Descartar a ocorrência de ansiedade causada por 
outros medicamentos podendo estar relacionada a 
tratamentos longos com glicocorticoides, uso de 
contraceptivos hormonais. 
3.Realizar o correto diagnóstico do transtorno 
Os antidepressivos são considerados de primeira linha 
no tratamento da ansiedade. 
Buspirona 
Esta possui um mecanismo de ação pouco seletivo: 
agonista parcial de receptores 5-HT1A, antagonista 
D2- like e antagonista α2 adrenérgico. Acredita-se que 
a principal via seja via receptores 5-HT1A que 
resultaria no aumento dos níveis de serotonina na 
amigdala basolateral e este levaria o controle da 
hiperativação da amigdala que está ocorrendo 
relacionada aos sintomas de ansiedade. 
Eficaz apenas no tratamento do transtorno de 
ansiedade generalizada (TAG) 
Farmacocinética: importante efeito de primeira 
passagem (BD oral 4%), reduzido pela ingestão com 
alimentos. Todavia ela gera um metabolito ativo e 
será este que terá ação via receptor alfa 2 
adrenérgicos sendo um metabólico que contribui para 
a eficácia terapêutica da Buspirona, já que aumento 
nos níveis de noradrenalina na amigdala basolateral 
também está presente estando relacionada ao quadro 
de hiperatividade da amigdala que ocorre. 
 Reações Adversas: tonturas, taquicardia, nervosismo, 
cefaléia e náuseas no início do tratamento que parece 
reduzir com a evolução do tratamento. 
 Seu uso não está associado a tolerância e 
dependência farmacológica o que é uma vantagem 
frente aos benzodiazepínicos 
 Segura em sobredosagem não existe relato de 
intoxicação. 
Risco de síndrome serotoninérgica com inibidores da 
MAO 
Tandospirona análogo estrutural da Bulspirona: 
análogo mais seletivo para receptores 5-HT1A (Japão 
e China). Não apresenta vantagem terapêutica frente 
a Buspirona. 
No gráfico abaixo se vê os três principais fármacos 
utilizados no tratamento do transtorno de ansiedade. 
O que se observa é que tanto os antidepressivos 
quanto a Buspirona possuem mecanismo de ação 
monoaminergico levando a um aumento dos níveis de 
serotonina na BLA que parece ser o principal efeito 
para o controle de sintomas de ansiedade dos 
pacientes. Todavia os níveis elevados de serotonina 
estão relacionadosa um agravamento dos sintomas 
iniciais. Então o excesso de serotonina nas primeiras 
semanas de tratamento que são induzidas tanto pelos 
antidepressivos quanto pela Buspirona pode levar a 
uma tentativa de suicídio a uma crise de pânico 
exagerada. Porem com o tratamento prolongado 
cerca de 3-4 semanas do inicio do tratamento se 
começa a observa os efeitos ansiolíticos e a redução 
da gravidade da ansiedade em pacientes tratados 
tanto com antidepressivos quanto com a Buspirona. Já 
os Benzodiazepínicos possuem mecanismo de ação 
GABAergico. Se a amigdala está hiperativa a utilização 
de um benzodiazepínico se potencializa as ações do 
GABA na BLA que consequentemente gera um efeito 
ansiolítico rápido. Não percebe uma latência do 
periodo de ção e nem piora do quadro incial com os 
Benzodiazepínicos. Assim, essa é a grande vantagem 
que determina seu uso no tratamento do TA até hoje 
no manejo de indivíduos que estão com uma alta 
gravidade e necessitam de uma intervenção 
farmacológica rápida sendo muito comum em 
individuo em tratamento do transtorno do pânico. A 
principal estratégia farmacêutica seria iniciar o 
tratamento com um antidepressivo ou Buspirona 
concomitante ao uso do Benzodiazepinico realizando 
esse tratamento por cerca de 4 semanas e então 
retira o Benzodiazepinico . Pois após as 4 semanas 
inicias já passou o período de plasticidade neuronal 
para que os antidepressivos e a Buspirona saiam da 
fase de agravamento inicial dos sintomas de 
ansiedade e passem para o efeito ansiolítico já sendo 
seguro a retirada dos benzodiazepínicos. Todavia a 
retirada não pode ser abrupta, pois o paciente pode 
ter uma exacerbação do quadro com essa retirada, o 
desmame tem que ser gradual e planejado. Assim, 
manem o paciente somente com antidepressivo com 
Buspirona e monitora a eficácia da abordagem. 
Tratamento do TAG 
Os antidepressivos são indicados com os de primeira 
linha para todos os tratamentos de ansiedade. O uso 
de benzodiazepínicos são indicados somente quando 
tiver efeito agudo 
Somente depois de um período de um ano sem 
reincidência que se pensa na retirada do 
medicamento 
Tratamento Transtorno do Pânico 
É o principal caso que tem a utilização dos 
Benzodiazepínicos. Quando o paciente não responde 
bem com antidepressivo precisa-se manter junto com 
benzodiazepínico e essa manutenção pode-se manter 
por no mínimo 24 meses. 
 
Tratamneto Transtorno de Ansiedade Social 
Uso da terapia nos pacientes que não responderam 
com tratamento de antidepressivos 
 
Tratamento outros transtornos 
Não se recomenda mais uso de benzodiazepínicos 
nem da Buspirona 
 
Fitomedicamentos 
No Brasil o maior número de medicamentos 
fitoterápicos registrados atualmente tem como 
indicação terapêutica ou o tratamento da ansiedade 
ou insônia. Esses medicamentos tem se tornado 
populares pela utilização da população no geral. Pra 
modulação de sintomas leves de insônia ou ansiedade 
talvez esse produtos sejam adequados, mas quando 
se está ligando com transtorno as evidencias clinicas 
para sua utilização desse fitomedicamentos ainda são 
limitadas. Na tabela temos as analises pela utilização 
de Camomila,Gincobiloba, Kava, Passiflora Incarnata, 
Valeriana spp. Dos cinco fitomedicamentos só existe 
evidencia em grau adequado da kava no tratamento 
do transtorno de ansiedade. Todos os outros tipos de 
preparação inclusive da Valeriana que tem muitos 
registros no Brasil tem uma evidencia muito fraca 
para utilização no tratamento em um transtorno. 
Tanto a Passiflora, quanto a Valeriana tem efeitos 
subjetivos na qualidade do sono do que nos 
parâmetros eletroencefalográficos.