Neoplasia maligna da mama

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Alterações mamárias na fase adulta 
A compreensão das doenças mamárias depende do 
reconhecimento de sua anatomia e de componentes 
histológicos, que incluem duas estruturas principais (ductos e 
lóbulos), dois tipos de células epiteliais (luminal e mioepitelial), e 
dois tipos de estroma (interlobular e intralobular). Cada 
elemento pode originar tanto lesões benignas quanto malignas. 
Entre seis e 10 principais orifícios dos ductos se abrem na 
superfície da pele no mamilo. As porções superficiais são 
recobertas por epitélio escamoso queratinizado que muda 
abruptamente para um epitélio de dupla camada (células 
luminais ou mioepiteliais) do restante do ducto/sistema lobular. 
Sucessivas ramificações dos ductos principais, eventualmente, 
levam à formação da unidade ducto lobular terminal. Em 
mulheres adultas, os ductos terminais se ramificam em um 
conglomerado de pequenos ácinos, em forma de cacho de 
uva, para formar o lóbulo. Em algumas mulheres, esses 
ductos se estendem para o tecido subcutâneo da parede 
torácica e para a axila. 
 
Na mama feminina pré-puberal e na mama masculina, o 
sistema de ductos principais terminam nos ductos terminais. 
As mudanças na mama são mais dinâmicas e profundas 
durante a idade reprodutiva das mulheres. Assim como o 
endométrio, as mamas aumentam e diminuem em cada ciclo 
menstrual. Na primeira metade do ciclo menstrual, os lóbulos 
são relativamente inertes. Depois da ovulação, sob a influência 
do estrogênio e aumento dos níveis de progesterona, a 
proliferação celular aumenta, assim como o número de ácinos 
por lóbulo. O estroma intralobular se apresenta 
extremamente edemaciado. Durante a menstruação, a queda 
dos níveis hormonais induz a regressão dos lóbulos e o 
desaparecimento do edema. 
Somente com o início da gravidez é que a mama se torna 
completamente madura e funcional. Os lóbulos aumentam 
progressivamente em número e tamanho. Ao final da 
gravidez, a mama é composta quase que inteiramente por 
lóbulos separados por estroma relativamente escasso. Após o 
parto, os lóbulos produzem colostro (rico em proteínas), que 
se transforma em leite (rico em gordura e calorias) em até 
10 dias, enquanto os níveis de progesterona diminuem. As 
alterações permanentes produzidas durante a gravidez 
podem explicar a redução dos riscos de câncer de mama 
observada em mulheres que deram à luz durante a juventude. 
Ao fim da lactação, as células epiteliais entram em apoptose 
e observa-se uma regressão dos lóbulos. Entretanto, não há 
uma atrofia completa e, como resultado, uma outra gravidez 
acarretará um aumento permanente no tamanho e número 
dos lóbulos. Depois da 3ª década, bem antes da menopausa, 
os lóbulos e seu estroma especializado começam a atrofiar e 
o estroma interlobular, antes fibroso e radiodenso, é 
substituído por um tecido adiposo radiolucente. De alguma 
forma, essas alterações acabam sendo pouco percebidas 
devido à exposição hormonal endógena (p. ex., estrogênio da 
gordura armazenada em mulheres obesas) ou exógena (p. ex., 
terapia de reposição hormonal durante a menopausa). 
 
Distúrbios de desenvolvimento da mama 
Remanescentes da Linha Mamária 
Mamilos ou mamas supranumerários resultam da persistência 
do espessamento epidérmico ao longo da linha mamária, que 
se estende da axila ao períneo. As doenças que afetam a 
mama normalmente situada, raramente comprometem o 
tecido mamário ectópico, que mostra focos hormônio-
dependentes e comumente só se apresenta clinicamente na 
forma de um aumento doloroso durante o período pré-
menstrual. 
Tecido Mamário Axilar Acessório 
Em algumas mulheres, o sistema ductal normal se estende 
para o tecido subcutâneo da parede torácica ou para a fossa 
axilar (“cauda axilar de Spence”), fora da área clinicamente 
identificada como tecido mamário. Como esse tecido não pode 
ser removido dessas áreas, as mastectomias preventivas 
reduzem notavelmente, mas não eliminam completamente, o 
risco de câncer de mama. 
Mamilo Invertido Congênito 
A falha da eversão do mamilo durante o desenvolvimento é 
comum e pode ser unilateral. Mamilos invertidos congênitos 
usualmente têm pouco significado clínico, já que se observa 
correção espontânea durante a gravidez, ou então a eversão 
pode acontecer simplesmente por tração. A retração 
adquirida do mamilo é mais preocupante, já que pode indicar a 
presença de neoplasia invasiva ou doença inflamatória no 
mamilo. 
Apresentações clínicas das doenças mamária 
Os sintomas mais comuns relatados por mulheres com 
doenças mamárias são dor, massa palpável, “encaroçamento” 
(sem uma massa nítida), ou descarga papilar. Elas são todas 
inespecíficas, mas devem ser avaliadas por conta da 
possibilidade de malignidade. 
 
- A dor (mastalgia ou mastodinia) é um sintoma comum que 
pode ser cíclico com as menstruações, ou não cíclico. Dor 
cíclica difusa pode ocorrer devido a um edema pré-menstrual. 
Dor não cíclica geralmente está localizada em uma área da 
mama e pode ser causada por cistos rompidos, lesão física e 
infecções, mas frequentemente nenhuma lesão específica é 
identificada. Embora quase todas as massas dolorosas sejam 
benignas, cerca de 10% dos cânceres de mama se 
apresentam com dor. 
- Massas palpáveis são também comuns e devem ser 
distinguidas da nodularidade normal (ou “granulosidade”) da 
mama. As lesões palpáveis mais comuns são cistos, 
fibradenomas e carcinomas invasivos. Massas palpáveis 
benignas são mais comuns em mulheres na pré- menopausa, 
e a probabilidade de malignidade aumenta com a idade. Apenas 
10% das massas em mulheres jovens com menos de 40 anos 
são malignas, quando comparadas com 60% das massas em 
mulheres com mais de 50 anos. Aproximadamente 50% dos 
carcinomas estão localizados no quadrante superior externo, 
10% no restante dos quadrantes e aproximadamente 20% 
na região central ou subareolar. Embora quase um terço dos 
carcinomas sejam detectados primeiramente como uma 
massa palpável, exames de rastreamento têm pouca eficácia 
na redução da mortalidade no câncer de mama. Infelizmente, 
a maioria dos tumores que têm a capacidade de metastatizar, 
o terão feito quando alcançarem um tamanho que possam 
ser palpáveis — cerca de 2 a 3 cm. 
- A descarga papilar é uma descoberta menos comum e mais 
indicativa de carcinomas quando é espontânea e unilateral, 
Uma pequena descarga é frequentemente produzida pela 
manipulação da mama normal. Descargas lácteas (galactorreia) 
estão associadas a níveis elevados de prolactina (p. ex., um 
adenoma hipofisário), hipotireoidismo ou síndromes endócrinas 
anovulatórias e podem ocorrer em pacientes que estejam 
usando contraceptivos orais, antidepressivos tricíclicos, 
metildopa ou fenotiazínicos. O estímulo contínuo dos mamilos 
também pode induzir lactação. A galactorreia não está 
associada a malignidade. Descargas hemorrágicas ou serosas 
são mais comumente causadas por papilomas ductais e cistos. 
Durante a gravidez, uma descarga hemorrágica pode ocorrer 
devido ao rápido crescimento e remodelamento das mamas. O 
risco de malignidade em uma mulher com descarga papilar 
aumenta com a idade, e está associada com carcinomas em 
7% das mulheres com idade abaixo dos 60 anos, e em 30% 
das mulheres mais velhas 
Principais sinais mamográficos de carcinoma 
mamário são densidades e calcificações. 
O rastreamento mamográfico foi introduzido em 1980 como 
um meio de detectar carcinomas de mama pequenos, não 
palpáveis e assintomáticos, e atualmente é o meio mais 
comum de detecção do câncer de mama. A sensibilidade e 
especificidade da mamografia aumentam com a idade, como 
resultado da substituição do parênquima fibroso, radiodenso, 
das jovens, pelo parênquima gorduroso, radiolucente, de 
mulheres idosas. Aos 40 anos, a probabilidade de uma lesão 
observada na mamografia ser câncer é de somente 10%, 
mas isso eleva-se para mais de 25% em mulheres acima dos 
50 anos 
Os principais sinais mamográficos de carcinoma 
mamário são densidades e calcificações: 
- Densidades. Aslesões mamárias que substituem o estroma 
adiposo da mama por tecido radiodenso formam as 
densidades mamográficas. Densidades arredondadas são mais 
comumente alterações benignas, fibradenomas ou cistos, 
enquanto os carcinomas invasivos geralmente formam 
massas irregulares. A mamografia pode identificar tumores 
pequenos e não palpáveis, que são, em média, 
aproximadamente metade do tamanho dos carcinomas 
invasivos detectados na palpação (i.e., 1 cm em vez de 2 a 3 
cm). 
- Calcificações. As calcificações são formadas em secreções, 
restos necróticos ou estroma hialinizado. As calcificações 
geralmente estão associadas a lesões benignas, como 
grupamentos de cistos apócrinos, fibradenomas hialinizados e 
adenose esclerosante. Calcificações associadas a malignidade 
são geralmente pequenas, irregulares, numerosas e 
agrupadas. Os exames de rastreamento aumentaram o 
diagnóstico de carcinoma ductal in situ (CDIS), já que são mais 
comumente detectados como calcificações mamográficas. 
Aproximadamente 10% dos carcinomas invasivos não são 
detectados pela mamografia. As principais causas são a 
presença de tecido radiodenso adjacente (especialmente em 
mulheres jovens) que oculta o tumor, o tamanho pequeno, um 
padrão infiltrativo difuso com pouca ou nenhuma reação 
desmoplásica, ou a localização perto da parede torácica ou na 
periferia da mama. A incapacidade de se visualizar uma massa 
palpável não indica que ela é benigna, e todas as massas 
palpáveis requerem investigação posterior. Outros exames de 
imagem podem ser úteis. Por exemplo, a ultrassonografia 
distingue lesões sólidas das císticas e define com maior 
precisão os limites das lesões sólidas, enquanto a ressonância 
nuclear magnética (RNM) detecta os carcinomas pela rápida 
captação de contraste devido ao aumento da vascularização e 
ao fluxo sanguíneo tumoral. 
Embora a queda do número de óbitos por câncer de mama 
seja parcialmente atribuída ao diagnóstico precoce pela 
mamografia, os efeitos benéficos do rastreamento são 
menores que o originalmente previsto por várias razões. 
Entre 70% e 80% dos tumores detectados na mamografia 
já são invasivos, e muitos deles já metastatizaram. Além disso, 
os carcinomas que mais levam à morte são os que menos são 
detectados na mamografia. Esses casos fatais acometem 
mulheres jovens, com idade inferior à indicada para 
rastreamento mamográfico, ou são neoplasias que crescem 
rápido e se desenvolvem no intervalo entre as mamografias. 
Por sua vez, alguns carcinomas detectados pela mamografia 
são clinicamente irrelevantes, já que têm comportamento 
indolente e nunca causaram danos aos pacientes. Embora a 
importância seja discutida, estima-se que entre 10% e 30% 
dos carcinomas invasivos detectados pela mamografia 
estejam nesta categoria. 
 
Definição de carcinoma da mama 
Carcinoma da Mama 
O carcinoma da mama é a neoplasia maligna extracutânea 
mais comum em mulheres, perdendo apenas para o câncer 
de pulmão como causa de mortes por câncer. Uma mulher 
que vive até os 90 anos tem uma chance em oito de 
desenvolver câncer de mama. Em 2012, aproximadamente 
226.000 mulheres nos Estados Unidos foram diagnosticadas 
com carcinoma invasor de mama, 63.000 com carcinoma in 
situ e quase 40.000 mulheres morreram da doença. Quase 
todas as neoplasias malignas da mama são adenocarcinomas 
e, com base na expressão de receptores de estrogênio e 
HER2, podem ser divididas em três subgrupos biológicos 
principais: receptores de estrogênio (RE)- positivos, HER2-
negativos (50% a 65% dos tumores); HER2-positivos (10% a 
20% dos tumores, que podem ser tanto RE-positivos quanto 
RE-negativos), e RE-negativos, HER2-negativos (10% a 20% 
dos tumores). Esses grupos (descritos com mais detalhes 
posteriormente) mostram surpreendentes diferenças no que 
diz respeito às características do paciente, características 
histológicas, resposta terapêutica e sobrevida. 
 
 
Incidência e Epidemiologia 
O câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 
25 anos, mas a incidência aumenta rapidamente depois dos 
30 anos. As neoplasias com RE-positivo continuam 
aumentando com o decorrer dos anos, enquanto a incidência 
dos casos RE-negativos e HER2-positivos permanece 
relativamente constante. O número de casos RE-positivos 
detectados em mulheres mais velhas aumentou, como 
resultado do rastreamento mamográfico (que detecta, 
preferencialmente, neoplasias com RE-positivos) e terapias 
hormonais da menopausa (que estão associadas com um 
aumento dessa forma de câncer). Como resultado, os casos 
com RE-negativo e HER2-positivo abrangem quase metade 
dos cânceres em mulheres jovens, mas menos de 20% dos 
casos em mulheres mais velhas. 
 
O carcinoma ductal in situ (CDIS) raramente é palpável e 
quase sempre é detectado por mamografia. O aumento do 
número de casos diagnosticados de carcinomas invasivos e 
CDIS depois de 1980 está relacionado à introdução do 
rastreamento mamográfico e é restrito a mulheres idosas. 
Observa-se, atualmente, uma taxa de rastreamento estável 
em 65% a 75% das mulheres, e o número de novos casos 
atingiu um platô. Com a introdução do rastreamento 
mamográfico, o número de casos de tumores diagnosticados 
no estádio I (tumores pequenos com linfonodos negativos) 
aumentou, enquanto os casos de tumores grandes com 
linfonodos positivos ou carcinomas em estágio avançado 
(estádios II a IV) diminuíram. 
 
O carcinoma invasivo é menos comum em mulheres não 
caucasianas, especialmente nas mais velhas. A idade média no 
diagnóstico é de 61 anos para mulheres brancas, 56 anos 
para mulheres hispânicas e 46 anos para mulheres afro-
americanas. Somente 20% de mulheres brancas não 
hispânicas são diagnosticadas antes dos 50 anos de idade, 
comparadas com 35% das mulheres afro-americanas e 31% 
das mulheres hispânicas. A incidência dos casos de tumores 
RE-negativos e HER2-positivos é relativamente constante em 
todos os grupos étnicos, mas o número de tumores RE-
positivos é menor em mulheres não caucasianas. 
 
A mortalidade dos casos diagnosticados de câncer de mama 
se manteve constante por muitos anos, mas desde 1994 
diminuiu gradualmente de 30% para aproximadamente 20%. 
Essa queda foi atribuída ao rastreamento mamográfico, assim 
como a tratamentos mais eficazes. Entretanto, o declínio das 
taxas de mortalidade tem sido menos expressivo nas 
mulheres afro-americanas, que mostram a maior taxa de 
mortalidade. Embora essa diferença seja parcialmente 
explicada pelo acesso desigual ao atendimento, o câncer de 
mama em mulheres afro-americanas também é, em média, 
biologicamente mais agressivo, já que elas têm maior 
probabilidade de exibirem RE-negativos e terem lesões de alto 
grau. 
A incidência do câncer de mama é quatro a sete vezes maior 
nos Estados Unidos e na Europa do que em outros países, 
mas as taxas estão aumentando em todo o mundo, e em 
2020 estima-se que aproximadamente 70% dos casos 
ocorrerão em países em desenvolvimento. Essa alteração na 
incidência provavelmente acontece por causa da adoção do 
estilo de vida ocidental, porque as mulheres engravidam mais 
tarde e menos vezes, diminuindo a amamentação. 
Fatores de risco 
- Mutações hereditárias. Aproximadamente 5% a 10% dos 
carcinomas de mama ocorrem em pessoas com mutações 
hereditárias nos genes supressores de tumores. Para esses 
indivíduos, o risco de câncer de mama é de mais de 90%. 
- Parentes em primeiro grau com câncer de mama. 
Aproximadamente 15% a 20% das mulheres com câncer de 
mama têm um parente de primeiro grau (mãe, irmã ou filha) 
acometido, mas não portam uma mutação genética 
relacionada ao câncer de mama. Esse aumento de risco se 
deve, provavelmente, à associação de genes que aumentam a 
suscetibilidade de baixo risco e a participação de fatores 
ambientais. Estudos de associação extensa dos genomas estão 
sendo realizados para encontrar as variações genéticas 
envolvidas. É importante notar que o risco não aumenta se o 
único parente afetado pelo câncer for a mãe, na menopausa.- Raça/etnia. A etnia mostra relação com o risco de câncer 
de mama. Mulheres brancas não hispânicas têm maior 
incidência nos Estados Unidos. A variação na frequência dos 
genes do câncer de mama entre os grupos étnicos é 
parcialmente responsável por essas diferenças. Por exemplo, 
mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são particularmente 
frequentes nas populações judaicas de linhagem étnica 
Ashkenazi. 
- Idade. O risco do câncer de mama aumenta no decorrer da 
vida da mulher, alcançando seu pico entre os 70 e 80 anos 
de idade e declinando vagarosamente depois disso. 
- Idade da menarca. A menarca em mulheres com idade 
inferior aos 11 anos aumenta o risco em 20% quando 
comparadas às mulheres com menarca após os 14 anos. A 
menopausa tardia também aumenta o risco. 
- Idade no nascimento do primeiro filho. Uma gravidez a 
termo antes dos 20 anos diminui pela metade o risco quando 
comparada com mulheres nulíparas ou mulheres que têm 
mais de 35 anos quando deram à luz a primeira vez. 
- Doença mamária benigna. Uma biópsia mamária anterior 
revelando hiperplasia atípica ou alterações proliferativas 
aumenta o risco de carcinoma invasivo. 
- Exposição estrogênica. A reposição hormonal da menopausa 
aumenta o risco de câncer de mama, particularmente quando 
estrogênio e progesterona foram administrados em conjunto 
por anos. A maioria dos casos é de carcinomas pequenos com 
RE-positivos. Ao contrário, os contraceptivos orais não 
parecem aumentar o risco de câncer de mama. A redução do 
estrogênio endógeno pela ooforectomia diminui o risco de 
desenvolvimento de câncer de mama em até 75%. Fármacos 
que bloqueiam os efeitos estrogênicos (p. ex., tamoxifeno) ou 
a formação do estrogênio (p. ex., inibidores de aromatases) 
também diminuem o risco de tumores RE-positivos 
- Densidade mamária. Mulheres com mamas muito densas na 
mamografia têm de quatro a seis vezes mais riscos de 
desenvolverem carcinomas RE-positivos e RE-negativos 
quando comparadas às mulheres com menor densidade 
mamária. A alta densidade da mama pode ser hereditária e 
está relacionada a outros fatores de risco, como idade 
avançada no nascimento do primeiro filho, menor número de 
filhos e reposição hormonal na menopausa. A persistência de 
uma alta densidade da mama em mulheres idosas pode 
ocorrer devido à falha da involução normal da mama nesta 
fase. 
- Exposição à radiação. A radiação torácica, secundária a 
tratamentos de câncer, exposição à bomba atômica ou a 
acidentes nucleares, resulta em maior incidência de câncer de 
mama. O risco é maior com a exposição na idade jovem e com 
altas doses de radiação. Por exemplo, mulheres nos seus 10 
anos e antes dos 20 anos, que receberam radiação torácica 
para linfoma de Hodgkin, têm 20% a 30% de risco de 
desenvolverem câncer de mama nos próximos 10 a 30 anos. 
Mulheres idosas submetidas à radiação não estão sujeitas a 
esse risco. 
- Carcinoma da mama contralateral ou de endométrio. 
Aproximadamente 1% das mulheres com câncer de mama 
desenvolve, por ano, um carcinoma na mama contralateral. 
Carcinomas mamários e endometriais têm vários fatores de 
risco em comum, dos quais o mais importante é a exposição 
prolongada à estimulação estrogênica. 
- Dieta. Grandes estudos têm falhado em demonstrar 
associações entre o risco de câncer de mama e a ingestão 
dietética de um tipo específico de comida. O consumo alto ou 
moderado de álcool aumenta o risco. 
- Obesidade. Mulheres obesas com menos de 40 anos de 
idade têm menor risco em consequência de ciclos 
anovulatórios e níveis menores de progesterona. Em 
contraste, o risco aumenta para mulheres obesas na pós 
menopausa, o que é atribuído à síntese de estrogênio em 
áreas com acúmulo de gordura. 
- Exercícios. Provavelmente existe um pequeno efeito 
protetor nas mulheres que praticam atividades físicas. 
- Amamentação. Quanto mais tempo a mulher amamentar, 
maior a redução do risco. A lactação suprime a ovulação e 
pode desencadear diferenciações terminais das células 
luminais. A menor incidência de câncer de mama em países 
em desenvolvimento pode ser explicada pela amamentação 
mais frequente e duradoura dos bebês. 
- Tóxicos ambientais. Existe uma preocupação de que os 
poluentes ambientais, como os pesticidas organoclorados, 
tenham efeitos estrogênicos em humanos. Possíveis 
interações com outros fatores de risco estão sendo 
investigadas, mas associações definitivas ainda precisam ser 
confirmadas. 
Etiologia e Patogenia 
Como em outras neoplasias, o câncer de mama é uma 
proliferação clonal que se origina de células com várias 
mutações genéticas, que são adquiridas por influência de 
exposições hormonais ou genes suscetíveis herdados. O 
câncer de mama pode ser hereditário, desenvolvendo-se em 
mulheres com mutações em genes supressores tumorais, ou 
esporádico. Contudo, os fatores ambientais atuam 
diretamente na influência das formas hereditárias do câncer 
de mama, e tanto os fatores genéticos quanto os ambientais 
contribuem para as formas esporádicas do câncer. A 
identificação de genes suscetíveis ao desenvolvimento do 
câncer de mama possibilitou descobertas importantes na 
patogenia das formas esporádica e familiar do câncer de 
mama. 
Câncer de Mama Hereditário 
Aproximadamente 12% dos casos de câncer de mama 
ocorrem devido à hereditariedade de um gene ou genes 
suscetíveis. A probabilidade de uma etiologia hereditária 
aumenta quando existem parentes de primeiro grau afetados, 
idade precoce, múltiplos cânceres ou membros da família com 
outros cânceres específicos. Da mesma forma que outros 
tipos de câncer que têm como fator de risco a história 
familiar, em alguns casos o câncer de mama mostra um traço 
autossômico dominante, conferido pela hereditariedade de 
uma cópia anormal de um gene supressor tumoral. Nessas 
instâncias, uma única mutação esporádica no alelo normal 
remanescente é o necessário para a perda completa da 
função supressora tumoral, que parece ser o desencadeador 
inicial da mutação nessas formas de câncer de mama. Os 
genes mais importantes e de maior suscetibilidade envolvidos 
com o câncer de mama familiar conhecidos (BRCA1, BRCA2, 
TP53, e CHEK2) são genes supressores tumorais que 
participam normalmente no processo de reparo do DNA e na 
manutenção da integridade genômica. É provável que a perda 
completa de função dessas proteínas crie um fenótipo 
“mutante”, aumentando a propensão de acumular lesões 
genéticas que aceleram o desenvolvimento da neoplasia. 
 
As mutações no BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por 80% 
a 90% dos casos de câncer de mama hereditários de “gene 
único” e de aproximadamente 3% de todos os casos de 
câncer de mama. A penetrância (porcentagem de portadores 
que carregam a mutação e desenvolvem câncer de mama) 
varia de 30% a 90%, dependendo da mutação específica 
presente. Mutações no BRCA1 também aumentam 
acentuadamente o risco de desenvolvimento de carcinoma 
ovariano, que ocorre em cerca de 20% a 40% das 
portadoras. O BRCA2 confere um risco menor de carcinoma 
ovariano (10% a 20%), mas está associado mais 
frequentemente ao câncer de mama masculino. Portadores 
de BRCA1 e BRCA2 também apresentam alto risco para 
desenvolverem outros carcinomas, como o prostático e o 
pancreático. 
O BRCA1 (no cromossomo 17q21) e o BRCA2 (no cromossomo 
13q12.3) são genes grandes, e centenas de mutações 
diferentes distribuídas ao longo de suas regiões codificadoras 
foram associadas com casos de câncer de mama hereditário. 
A frequência das mutações que aumentam o risco de câncer 
de mama é de apenas uma em 400 pessoas na população em 
geral, e polimorfismos sem importância são comuns. Como 
resultado, testes genéticos são difíceis e geralmente 
restritos a indivíduos com uma história familiar importante ou 
àqueles pertencentes a certos grupos étnicos. Por exemplo, 
em judeus de linhagem étnica Ashkenazi, aproximadamente 
um em cada 40 indivíduos carrega uma das três mutações 
específicas, duas no BRCA1 e uma no BRCA2. A identificação 
dos portadores é importante,já que o aumento da sobrevida, 
a mastectomia profilática e a salpingoooforectomia podem 
reduzir a morbidade e mortalidade associadas ao câncer. 
Os carcinomas de mama associados a mutações no gene 
BRCA1 geralmente são pouco diferenciados, apresentam 
características medulares (padrão de crescimento sincicial 
com limites expansivos e uma resposta linfocitária, descrita 
posteriormente), e são biologicamente muito semelhantes aos 
carcinomas RE- negativos/HER2-negativos identificados como 
“tipo basal ” pelo perfil de expressão de gene, assim como os 
carcinomas serosos ovarianos. Os carcinomas de mama 
associados com o BRCA2 geralmente também são pouco 
diferenciados, no entanto são mais RE-positivos que os 
carcinomas BRCA1. 
O restante dos genes suscetíveis conhecidos é responsável 
por menos de 10% dos carcinomas da mama hereditários. 
Mutações de linhagem germinativa no gene TP53 (síndrome 
de Li-Fraumeni) e no CHEK2, juntas, são responsáveis por 
cerca de 8% dos carcinomas de mama causados por “genes 
únicos”. Três outros genes supressores tumorais, PTEN 
(síndrome de Cowden), STK11 (síndrome de Peutz-Jeghers) e 
ATM (ataxia telangiectasia), são mutantes em menos de 1% 
de todos os casos de câncer de mama hereditários 
A maioria desses genes tem papéis complexos e 
correlacionados na conservação da integridade genômica. 
Depois que uma célula sofre uma mutação em seu DNA, o 
ciclo celular deve ser interrompido para que ocorra um 
reparo no DNA ou então a morte celular por apoptose. O 
gene ATM detecta as mutações no DNA e com o p53 e 
CHEK2 induz a interrupção do ciclo celular. O BRCA1, BRCA2 e 
CHEK2 têm funções importantes no reparo da cadeia dupla 
de DNA. Se qualquer uma dessas funções estiverem 
prejudicadas, a probabilidade de que as células com mutações 
no DNA irão sobreviver é maior e a mutação será propagada. 
Ainda que tenha de ser admitido que não se sabe a causa do 
mau funcionamento desses genes (em particular do BRCA1 e 
BRCA2), eles estão mais associados com o câncer de mama 
que com outros cânceres. O BRCA1 e BRCA2 são partes de 
um grande complexo de proteínas que são necessárias para o 
reparo em falhas da cadeia dupla de DNA num processo 
chamado recombinação homóloga, no qual uma cromátide-irmã 
normal é usada como modelo para o reparo no trecho em que 
houve a falha do DNA. O BRCA1 e BRCA2 são amplamente 
expressos, então a ligação com o câncer de mama não está 
explicada de maneira óbvia pelos padrões teciduais 
específicos de expressão genética. Uma possibilidade 
alternativa é que as células epiteliais da mama (e dos ovários) 
possam estar particularmente propensas a sofrerem um tipo 
de lesão no DNA que necessite de reparo pelo BRCA1 e 
BRCA2. O BRCA1 também interage com complexos proteicos 
que regulam a estrutura da cromatina, e ainda é possível que 
seu papel de supressão tumoral envolva funções que são 
independentes do processo de reparo do DNA. 
Câncer de Mama Esporádico 
Os principais fatores de risco para o câncer de mama 
esporádico são aqueles relacionados à exposição hormonal: 
gênero, idade da menarca e menopausa, história reprodutiva, 
amamentação e estrogênios exógenos. Outros fatores de 
risco ambientais, comprovados ou suspeitos, incluem 
exposição à radiação (discutida em fatores de risco) e 
exposição a substâncias químicas com efeitos semelhantes 
aos do estrogênio. O estrogênio funciona claramente como um 
estimulador do câncer de mama, provavelmente através de 
inúmeros efeitos na mama. A exposição hormonal estimula o 
crescimento da mama durante a puberdade, ciclos menstruais 
e gravidez, aumentando assim o número de células com 
potencial para originar o câncer. A proliferação do epitélio 
mamário durante o ciclo menstrual também propicia um 
acúmulo de lesões no DNA, e o intervalo temporário na divisão 
celular que ocorre durante a última parte do ciclo menstrual 
permite que ocorram reparos no DNA alterado e que as 
mutações sejam excluídas do genoma. A repetição desse 
processo durante cada ciclo pode estar por trás da 
associação entre o número cumulativo de ciclos menstruais de 
uma mulher e seu risco de desenvolvimento de um câncer de 
mama. Uma vez que células pré-malignas ou malignas estejam 
presentes, os hormônios podem estimular seu crescimento, 
assim como o crescimento de células estromáticas normais 
que podem ajudar e favorecer o desenvolvimento do tumor. 
Mecanismos Moleculares da Carcinogênese e 
Progressão Tumoral 
As diversas características histológicas dos carcinomas de 
mama e supostas lesões precursoras são as manifestações 
externas das complexas mudanças genéticas e epigenéticas 
que guiam a carcinogênese. Assim como em outros cânceres, 
as células-tronco remanescentes no tecido mamário são, em 
teoria, as células que originam o câncer de mama. Assim que 
esse processo é iniciado nessas células por uma mutação, 
aparentemente haverá três vias genéticas principais da 
carcinogênese. 
 
- Carcinomas RE-positivos e HER2-negativos se originam 
através da via dominante de desenvolvimento do câncer de 
mama, constituindo 50% a 65% dos casos. Esse é o subtipo 
mais comum de câncer de mama em indivíduos que herdaram 
mutações de linhagem germinativa no BRCA2. Geralmente, 
estão associados com ganhos de cromossomo 1q, perdas de 
cromossomo 16q e mutações de ativação no PIK3CA, um gene 
que decodifica a fosfoinositídeo 3 cinase (PI3K), que é um 
importante componente das vias distais de sinalização dos 
receptores de fatores de crescimento. Essas mesmas 
alterações genéticas são geralmente encontradas na atipia 
epitelial plana e na hiperplasia ductal atípica, que são, 
hipoteticamente, as lesões precursoras desse subtipo de 
câncer de mama. Os carcinomas RE-positivos são 
denominados “luminais”, já que são semelhantes às células 
luminais mamárias normais em termos de padrão de 
expressão mRNA, que é dominada por genes que são 
regulados pelo estrogênio. Conforme discutido 
posteriormente, os tumores que se originam desta via 
incluem, ao menos, dois principais subtipos moleculares que se 
diferenciam em suas taxas de proliferação e resposta à 
terapia. 
- Carcinomas HER2-positivos são originados através de uma 
via fortemente associada com amplificações dos genes HER2 
no cromossomo 17q. Eles constituem aproximadamente 20% 
dos cânceres de mama e podem ser tanto RE-positivos 
quanto RE-negativos. Esse é o subtipo mais comum de câncer 
de mama em pacientes com mutações germinativas no TP53 
(síndrome de Li-Fraumeni). Uma suposta lesão precursora 
denominada adenose apócrina atípica foi descrita. Esses 
carcinomas têm uma expressão genética distinta que é 
comandada pelos genes relacionados à proliferação, que são 
regulados por vias de sinalização distais dos receptores de 
tirosina-cinase HER2. 
- Carcinomas RE-negativos e HER2-negativos se originam de 
uma via distinta, que é independente das alterações mediadas 
pelos receptores de estrogênio na expressão de genes e nas 
amplificações do gene HER2. As lesões precursoras ainda não 
são bem reconhecidas, e, como resultado, esta é a via menos 
compreendida. Esses tumores abrangem aproximadamente 
15% de todos os carcinomas de mama, mas são os tipos de 
tumores mais comuns em pacientes com mutações 
germinativas no BRCA1; também ocorrem frequentemente 
em mulheres afro-americanas. Os tumores esporádicos desse 
tipo geralmente têm mutações que acarretam perda de 
função no TP53; mutações no BRCA1 são incomuns, mas o 
BRCA1 pode não se expressar em tumores esporádicos 
através de mecanismos epigenéticos. Esses tumores têm um 
padrão “basal” de expressão do mRNA que inclui muitos genes 
que são normalmente expressos em células mioepiteliais. 
Um minucioso sequenciamento do genoma do tumor de mama 
foi usado para reconstruir os eventos genéticos que 
culminam com o desenvolvimento e progressão do tumor. A 
mutação mais comum responsável por orientar o 
desenvolvimento da neoplasia envolve os proto-oncogenes 
PIK3CA, HER2, MYC e CCND1 (que decodifica a ciclina D1),e os 
genes supressorores tumorais TP53 e BRCA 1 e BRCA2 (em 
carcinomas hereditários). Assim que uma célula tumoral é 
iniciada (clone), a heterogeneidade subclonal, originada ao 
acaso por instabilidade genômica, influencia tanto a 
progressão do tumor quanto a resistência à terapia. Assim 
como com muitos tumores sólidos, a ampla heterogeneidade 
genética no câncer de mama é o maior desafio ao sucesso da 
terapia, já que aumenta a possibilidade do surgimento de 
subclones mais agressivos, resistentes à terapia. 
As células epiteliais neoplásicas não se desenvolvem 
isoladamente, mas são dependentes de interações com 
células estromáticas no microambiente local. O câncer se 
origina em áreas de maior densidade mamográfica, sugerindo 
que o aumento da concentração de estroma fibroso é um 
marcador de risco e é biologicamente importante para 
oncogênese. O papel do estroma ainda não está 
completamente compreendido. O estroma é uma mistura 
complexa de fibroblastos, vasos sanguíneos, linfáticos, células 
inflamatórias e matriz extracelular. Alterações focais no 
estroma podem desempenhar um papel direto ao criarem 
microambientes propícios para o desenvolvimento e 
crescimento do tumor. A angiogênese e a inflamação 
associadas ao tumor geralmente estão associadas aos 
carcinomas, começando no estágio in situ. Com melhor 
entendimento do papel desempenhado pelo estroma, pode ser 
possível desenvolver tratamentos que se direcionem aos 
componentes estromáticos. 
O passo final da carcinogênese, a transição de carcinoma in 
situ para carcinoma invasivo, é tanto o mais importante 
quanto o menos compreendido. A maioria das alterações 
genéticas observadas nos carcinomas invasivos já está 
presente no carcinoma in situ. É possível que os eventos 
moleculares que facilitam a formação de novos pontos de 
ramificações ductais e lóbulos durante a gravidez — 
desaparecimento da membrana basal, aumento da 
proliferação, escape da inibição de crescimento, angiogênese 
e invasão de estroma — sejam os mesmos durante a 
invasão. O remodelamento da mama na involução após a 
gravidez, que envolve reações teciduais inflamatórias e 
semelhantes ao processo de reparo das feridas, é conhecido 
por aumentar o risco de invasão do tumor e pode também 
facilitar a transição do carcinoma in situ para um carcinoma 
invasor. 
Classificação dos Carcinomas Mamários 
Quase todas (>95%) as neoplasias malignas da mama são 
adenocarcinomas que se originam primeiramente a partir do 
ducto/sistema lobular na forma de carcinomas in situ; no 
momento do diagnóstico clínico, a maioria (ao menos 70%) 
terá infiltrado a membrana basal e invadido o estroma. O 
termo carcinoma in situ se refere a uma proliferação 
neoplásica de células epiteliais que está limitada aos ductos e 
lóbulos pela membrana basal. O carcinoma invasivo (sinônimo 
de carcinoma “infiltrante”) é aquele que infiltra a membrana 
basal e se desenvolve em meio ao estroma. Nesses casos, as 
células têm potencial para invadir a vascularização e, 
consequentemente, atingir linfonodos regionais e sítios 
distantes. 
Os termos ductal e lobular são ainda utilizados para descrever 
subtipos nos carcinomas in situ e invasivos, porém evidências 
sugerem que esses carcinomas na verdade se originam de 
células da unidade ducto lobular terminal. O carcinoma in situ 
foi originalmente classificado como CDIS ou carcinoma lobular 
in situ (CLIS), de acordo com a semelhança dos espaços 
envolvidos com os ductos ou lóbulos normais. No entanto, hoje 
se sabe que esses padrões de crescimento não estão 
relacionados à célula de origem, mas sim às diferenças 
biológicas e genéticas da célula neoplásica. Segundo consenso, 
“lobular” se refere aos carcinomas invasivos que estão 
biologicamente relacionados com o CLIS, e “ductal” é 
geralmente mais utilizado para adenocarcinomas que não 
podem ser classificados como um tipo histológico especial. 
Carcinoma In Situ 
Carcinoma Ductal In Situ (CDIS) 
O CDIS é uma proliferação clonal de células epiteliais malignas, 
limitadas aos ductos e lóbulos pela membrana basal. O termo 
“ductal” foi utilizado para descrever essa lesão porque quando 
envolve os lóbulos, o ácino expandido assume uma aparência 
que lembra pequenos ductos. As células mioepiteliais estão 
presentes em lóbulos e ductos, apesar de poderem estar em 
menor número. O CDIS pode se disseminar pelo sistema ductal 
e produzir lesões extensas envolvendo um setor inteiro da 
mama. 
O CDIS é quase sempre detectado na mamografia. Sem o 
rastreamento, menos de 5% de todos os carcinomas seriam 
detectados quando in situ, mas o CDIS abrange 15% a 30% 
dos carcinomas nas populações submetidas ao rastreamento. 
A maioria é identificada como um resultado de calcificações 
associadas a secreções ou necrose; menos comumente, 
fibrose periductal envolvendo alguns casos de CDIS forma 
uma densidade mamográfica ou massa palpável. Raramente, o 
CDIS (geralmente os tipos papilíferos ou micropapilares) 
produz uma descarga papilar ou é detectado como um achado 
incidental em biópsias por outra lesão. 
A história natural do CDIS tem sido difícil de determinar 
porque, até recentemente, todas as mulheres eram tratadas 
com mastectomia, e a prática corrente de excisão cirúrgica, 
usualmente seguida de irradiação, é largamente curativa. Se 
não tratadas, as mulheres com CDIS pequeno e de baixo grau 
desenvolvem carcinoma invasivo na proporção de 
aproximadamente 1% ao ano. A maioria dessas neoplasias 
invasivas ocorre no mesmo quadrante e possui um grau e 
padrão de expressão de RE e HER2 semelhantes aos do CDIS 
associado. Acredita- se que os tumores de alto grau ou com 
extenso componente in situ tenham maior risco para 
transformarem-se num carcinoma invasor. 
Notavelmente, as taxas de mortalidade totais para mulheres 
com CDIS são menores que para mulheres na população como 
um todo, provavelmente porque o rastreamento mamográfico 
é um “marco” da melhora ao atendimento médico ou então 
por outros fatores socioeconômicos que estejam associados 
com a longevidade. A morte por câncer de mama metastático 
depois do diagnóstico de CDIS ocorre em 1% a 3% das 
mulheres. A origem da doença metastática pode ser um 
segundo carcinoma invasivo na mama ipsolateral ou 
contralateral ou focos ocultos de invasões que não foram 
detectados na época do diagnóstico de CDIS. 
A mastectomia é curativa em mais de 95% das mulheres. A 
conservação mamária é apropriada para a maioria das 
mulheres, mas tem um risco um pouco maior de recorrência 
— aproximadamente metade dos casos recorrentes 
compreende CDIS e a outra, carcinomas invasivos. Os maiores 
fatores de risco para recorrência são (1) alto grau nuclear e 
necrose, (2) extensão da doença e (3) margens cirúrgicas 
comprometidas. A certeza da excisão completa do CDIS não é 
garantida, já que a extensão na mama não é detalhada com 
segurança pelos métodos de imagem, e geralmente não é 
evidente macroscopicamente na cirurgia. A radioterapia pós-
operatória e o tamoxifeno também reduzem o risco de 
recorrência. 
Carcinoma Lobular in Situ 
O CLIS é uma proliferação clonal de células dentro de ductos 
e lóbulos que crescem em uma maneira não coesa, 
geralmente devido à perda da proteína de adesão tumoral E-
caderina. O termo “lobular” foi usado para descrever essa 
lesão porque a célula se dissemina mas não altera os espaços 
envolvidos, e, portanto, a arquitetura lobular subjacente é 
preservada. O CLIS é sempre um achado incidental de biópsia, 
já que não está associado a calcificações ou reações 
estromáticas que produzem densidades mamográficas. Como 
resultado, sua incidência (1% a 6% de todos os carcinomas) 
não aumentou após a introdução do rastreamento 
mamográfico. Quando ambas as mamas são biopsiadas, o CLIS 
é bilateral em 20% a 40% dos casos, em comparação com 
10% a 20% dos casos de CDIS 
As células da hiperplasia lobular atípica, do CLIS, e do 
carcinoma lobular invasivo são morfologicamente idênticas. Na 
maioria dos casos, a perda de adesão celularse deve à 
disfunção da E-caderina, uma proteína transmembrana que 
contribui para a adesão entre as células epiteliais normais na 
mama e em outros tecidos glandulares. A E-caderina funciona 
como uma proteína supressora tumoral nesses tecidos, e 
pode deixar de ser expressa durante a proliferação 
neoplásica por vários mecanismos, incluindo mutações do gene 
da E-caderina (CDH1). Em casos raros, há uma desregulação 
de outras proteínas, como as cateninas, que também são 
necessárias no processo de adesão celular mediada pela E-
cadernina. 
O CLIS é um fator de risco para carcinomas invasivos. O 
carcinoma invasivo se desenvolve em 25% a 35% das 
mulheres acima dos 20 a 30 anos, ou em uma taxa de 
aproximadamente 1% por ano, de maneira semelhante à 
observada nos CDIS não tratados. Contudo, diferentemente 
do CDIS, o risco é quase tão alto na mama contralateral 
quanto na mama ipsolateral. O carcinoma invasivo que se 
desenvolve em mulheres depois do CLIS tem três vezes mais 
probabilidade de ser um carcinoma lobular; contudo, a maioria 
exibe outros padrões morfológicos. O tratamento de escolha 
inclui mastectomia profilática bilateral, tamoxifeno e, mais 
tipicamente, acompanhamento clínico rigoroso e 
rastreamento mamográfico. 
Excepcionalmente, algumas variantes do CLIS exibem núcleos 
de alto grau e/ou necrose central. As células podem ser RE-
negativas, e algumas superexpressam HER2. A história 
natural desse tipo de CLIS ainda não é bem conhecida e pode 
também ser diferente da história do CLIS. 
Carcinoma Invasivo (Infiltrante) 
Os carcinomas invasivos podem ser divididos com base em 
características morfológicas e moleculares em vários 
subgrupos clinicamente importantes. Os carcinomas da mama 
exibem diferentes variantes morfológicas. Um terço pode ser 
classificado morfologicamente em tipos histológicos especiais, 
alguns dos quais, altamente relacionados às características 
biológicas clinicamente relevantes. Todo o restante está 
agrupado em conjunto e são chamados de “ductais” ou “sem 
outra especificação” (SOE). Após a realização de um estudo 
de coorte em casos de câncer de mama descrevendo 
detalhadamente as alterações genômicas e expressão de 
genes e proteínas, criou-se um sistema de referência para 
uma classificação molecular para esse grupo de neoplasia. 
Esses carcinomas compõem três principais subtipos 
moleculares, cada um deles revelando importantes 
associações com características clínicas, resposta a 
tratamentos e sobrevida. 
 
- RE-positivo, HER-negativo (também chamado “luminal”, 50% 
a 65% dos carcinomas) é a forma mais comum de carcinoma 
invasivo. Com base nas taxas de proliferação, ele é subdividido 
em dois subgrupos. 
- RE-positivo, HER2-negativo, baixa proliferação (40% a 55% 
dos carcinomas): Este grupo de carcinoma de mama é o mais 
frequente entre as mulheres e homens idosos. Também é o 
tipo mais comum detectado pelo rastreamento mamográfico 
e em mulheres submetidas à reposição hormonal na 
menopausa. A expressão genética característica nesse 
subtipo é a de genes que são regulados diretamente pelo 
receptor de estrogênio. Muitos desses tipos de câncer são 
detectados em estágios iniciais. Eles têm a menor incidência 
de recorrência local e geralmente são curados com cirurgia. 
Quando dão metástase, com frequência é depois de um longo 
período de tempo (mais de 6 anos) e em geral para os ossos. 
Eles respondem bem aos tratamentos hormonais, e, apesar 
do fato de frequentemente haver resposta incompleta à 
quimioterapia, os casos de doença metastática mostram longa 
sobrevida. Na verdade, na maioria dos pacientes, a 
quimioterapia parece acrescentar pouco à terapia hormonal, 
que é a melhor opção nesse subtipo da doença. 
- RE-positivo, HER2-negativo, alta proliferação 
(aproximadamente 10% dos carcinomas): Embora esses 
tumores sejam RE-positivos, os níveis de RE podem ser baixos 
e a expressão do receptor de progesterona pode ser baixa 
ou ausente. Esse é o subtipo mais comum de carcinoma 
associado com as mutações germinativas BRCA2. O padrão de 
expressão do mRNA é semelhante ao de outros carcinomas 
RE-positivos, mas há maior expressão de genes relacionados 
à proliferação. Esses tumores tendem a ter uma quantidade 
de alterações cromossômicas maior que os tumores RE-
positivos de baixo grau. Contudo, diferentemente dos 
carcinomas RE-positivos de baixo grau, cerca de 10% desses 
tumores apresentam uma resposta completa à quimioterapia; 
tais pacientes têm um prognóstico melhor que os pacientes 
com câncer que não apresentam essa resposta. 
- HER2-positivo (aproximadamente 20% dos carcinomas) é o 
segundo subtipo molecular mais comum de carcinoma invasivo 
de mama. Aproximadamente metade destes carcinomas é RE-
positiva. Quando presente, a expressão RE é geralmente 
baixa; a expressão dos receptores de progesterona 
geralmente está ausente. Esses carcinomas são 
relativamente mais comuns em mulheres jovens e em 
mulheres não caucasianas. Mais da metade (53%) dos 
carcinomas de mama hereditários em pacientes com 
mutações germinativas do gene TP53 (síndrome de Li-
Fraumeni) desenvolvem carcinomas positivos tanto para RE 
quanto para HER2. O perfil do mRNA mostra aumento na 
expressão do HER2 e genes flanqueadores no mesmo 
amplicon, além de genes relacionados com a proliferação. 
Esses carcinomas têm como características, translocações 
cromossômicas complexas, amplificações de HER2 de alto 
nível e uma alta carga mutacional. A identificação das 
neoplasias que pertencem a esse subtipo é alcançada através 
da pesquisa da superexpressão da proteína HER2 ou 
amplificação dos genes HER2. Os carcinomas desse grupo 
podem metastatizar desde o início, mesmo quando ainda 
tiverem um tamanho pequeno, geralmente para órgãos e 
cérebro. 
Antes da implementação da terapia direcionada, as neoplasias 
positivas para HER2 estavam relacionadas à baixa sobrevida. 
Contudo, um terço ou mais desses carcinomas responde 
completamente a anticorpos que se ligam e bloqueiam a 
atividade do HER2, e os pacientes têm excelente prognóstico 
hoje em dia. A eficiência notável dessa forma de terapia 
comprova a importância do HER2 como um “desencadeador” 
oncogênico 
Embora a introdução do trastuzumab (Herceptin), um 
anticorpo monoclonal humanizado que se une especificamente 
ao HER2 e o inibe, melhore de maneira notável o prognóstico 
de pacientes com superexpressão de HER2, nem todos os 
carcinomas HER2-positivos respondem ao tratamento, alguns 
até se tornam resistentes a ele. Vários mecanismos de 
resistência primária ou adquirida já foram descritos. Alguns 
tumores expressam uma forma alterada de HER2 que perde 
o sítio de ligação ao trastuzumab, mas preservam a atividade 
cinase, enquanto outros super-regulam as vias distais, como a 
via da PI-3 cinase. Vários agentes terapêuticos estão sob 
investigação para melhorarem a resposta e superarem a 
resistência ao trastuzumab, incluindo anticorpos que se unem 
a epítopos HER2 diferentes; dois inibidores de tirosina-cinase 
direcionados ao EGFR e ao HER2; associação de toxinas e 
anticorpos (um dos quais está aprovado para uso hoje); e 
inibidores de componentes de sinalização distal, como a PI-3 
cinase e AKT. 
- Neoplasias RE-negativas e HER2-negativas (semelhantes ao 
carcinoma triplo negativo “basal”; aproximadamente 15% dos 
carcinomas) são o terceiro principal subtipo molecular. Esses 
carcinomas são mais comuns em mulheres jovens, antes da 
menopausa, e também em afro-americanas (20% a 25% dos 
carcinomas nesse grupo) e mulheres hispânicas (17% dos 
carcinomas desse grupo). A maioria dos carcinomas que se 
originam em mulheres com mutações BRCA1 é desse tipo. 
Devido à alta proliferação e ao rápido crescimento, esse tipo 
de neoplasia pode se apresentar como massa palpável no 
intervalo entre os rastreamentos mamográficos. 
Tumores RE-negativos e HER2-negativos compõem o grupo 
mais distinto de câncer de mama. Eles apresentam 
semelhanças genéticas com os carcinomas ovarianos serosos, 
incluindo a associaçãode câncer hereditário em ambos os 
tipos com mutações germinativas BRCA1. No entanto, alguns 
casos apresentam características que se sobrepõem a 
outros subgrupos moleculares. Por exemplo, aproximadamente 
10% dos carcinomas basais (conforme definido pelo perfil de 
expressão de gene) expressam RE e aproximadamente 15% 
expressam HER2. Dessa forma, pesquisas para expressão de 
proteína ou amplificação genética devem ser realizadas para 
determinar se o alvo da terapia será o RE ou HER2. Esses 
carcinomas podem metastatizar mesmo quando ainda são 
pequenos, frequentemente para os órgãos e o cérebro. 
Contudo, aproximadamente 30% respondem completamente 
à quimioterapia e a cura pode ser alcançada nesse subgrupo 
quimiossensível. As recorrências geralmente são 
diagnosticadas dentro dos 5 anos após o tratamento. 
Recorrências locais são normais, mesmo depois de uma 
mastectomia. A sobrevida prolongada depois da metástase a 
distância é rara. 
Tipos Histológicos Especiais do Carcinoma Invasivo 
O carcinoma lobular é o subtipo com a associação mais clara 
de fenótipo e genótipo. A maioria dos casos mostra uma 
perda bialélica da expressão CDH1, o gene que codifica a E-
caderina. Devido à perda de E-caderina, o carcinoma lobular 
não é coeso e geralmente estimula pouca resposta 
desmoplásica. Eles também têm apresentações 
características de disseminação metastática, geralmente 
envolvendo o peritônio e retroperitônio, as leptomeninges 
(meningite carcinomatosa), o trato gastrointestinal e os 
ovários e útero. Homens e mulheres com mutações 
germinativas heterozigotas no CDH1 também têm um risco 
aumentado do carcinoma de células em anel de sinete no 
estômago 
O carcinoma medular é de grande interesse devido à 
descoberta de que muitos tumores desse tipo exibem 
características associadas aos carcinomas com BRCA1. Entre 
os carcinomas que se originam nos portadores BRCA1, 13% 
são do tipo medular e quase 60% têm um subtipo com 
características medulares. Apesar de a maioria dos 
carcinomas medulares não estar associada a mutações 
germinativas BRCA1, a hipermetilação do promotor de BRCA1, 
observada em 67% desses tumores, diminui a expressão do 
BRCA1. A base para o prognóstico relativamente melhor 
desse subtipo comparado com outros carcinomas pouco 
diferenciados não é conhecida, mas observou-se que a 
presença do infiltrado de linfócitos dentro dos tumores está 
associada a altas taxas de sobrevida e a uma resposta maior 
à quimioterapia, sugerindo que melhores resultados podem 
estar relacionados à resposta imune aos antígenos tumorais 
O carcinoma micropapilífero exibe um padrão característico 
de crescimento independente de ancoragem. 
 
 
** * * Fatores Prognósticos e Preditivos 
- Carcinoma invasivo versus carcinoma in situ. Mulheres com 
carcinoma in situ possuem um prognóstico excelente. 
Raramente essas pacientes morrem devido ao 
desenvolvimento subsequente de carcinoma invasivo ou áreas 
de invasão que não foram detectadas na época do 
diagnóstico. 
- Metástases a distância. Uma vez presentes, a cura é 
improvável, apesar de longos períodos remissivos e 
tratamentos paliativos poderem ser alcançados, 
especialmente em mulheres com tumores RE-positivos. Como 
discutido anteriormente, o tipo do tumor influencia o tempo e 
a localização das metástases. 
- Metástases linfonodais. O status dos linfonodos axilares é o 
fator prognóstico mais importante para o carcinoma invasivo 
na ausência de metástases a distância. O acompanhamento 
clínico para o status dos linfonodos é pouco confiável devido 
aos falso-positivos (p. ex., nódulos reativos palpáveis) e falso-
negativos (p. ex., linfonodos com pequenos focos 
metastáticos). Além disso, a biópsia é necessária para uma 
avaliação precisa. Sem envolvimento ganglionar, a taxa de 
sobrevida livre de doença por 10 anos é perto de 70% a 
80%; a taxa cai para 35% a 40% com um ou três linfonodos 
positivos, e para 10% a 15% quando mais de 10 linfonodos 
são positivos. Os vasos linfáticos, em muitos carcinomas de 
mama, drenam primeiro para um ou dois linfonodos sentinelas, 
que podem ser identificados com radioagentes ou corantes. 
Se uma biópsia restrita aos linfonodos sentinelas é negativa 
para metástases, é improvável que outros linfonodos 
distantes estejam envolvidos, e a paciente pode ser poupada 
da morbidade de uma ressecção axilar completa. 
Aproximadamente 10% a 20% das mulheres sem linfonodos 
axilares apresentam recorrência com metástase a distância. 
Nessas pacientes, as metástases podem ocorrer através dos 
linfonodos da cadeia mamária interna ou por via hematogênica. 
Até recentemente, o comprometimento ganglionar era o 
principal determinante na escolha do tratamento. Como essa 
decisão começou a se basear no tipo molecular de carcinoma, 
a informação do comprometimento ganglionar está se 
tornando menos importante. É mais provável que, no futuro, 
muitas mulheres não sejam submetidas à avaliação do gânglio. 
- Tamanho do tumor. O risco de metástases linfonodais 
axilares aumenta com o tamanho do tumor primário, mas 
ambos são fatores prognósticos independentes. Mulheres 
com carcinomas menores que 1 cm e gânglios negativos têm 
mais de 90% de chance de sobrevida em 10 anos, sendo que 
esta sobrevida cai para 77% nos carcinomas maiores que 2 
cm. O tamanho é menos importante para carcinomas HER2-
positivos e REnegativos, já que esses carcinomas podem 
sofrer metástases mesmo quando ainda muito pequenos. 
- Doença local avançada. Carcinomas que invadem a pele ou a 
musculatura esquelética são usualmente grandes e podem ser 
difíceis de tratar cirurgicamente. Com o aumento do 
conhecimento da detecção do câncer de mama, esses casos, 
por sorte, têm diminuído e raramente são observados. 
- Carcinoma inflamatório. Carcinomas de mama que se 
apresentam com eritema mamário e espessamento cutâneo 
têm prognósticos muito ruins, já que a maioria das pacientes 
comprovadamente tem metástase a distância. A pele 
edemaciada se adere à mama pelos ligamentos de Cooper e 
mimetiza o aspecto de casca de laranja, uma aparência 
denominada peau d’orange. Esses sinais clínicos são causados 
pelos linfáticos cutâneos preenchidos por êmbolos 
metastáticos que bloqueiam a drenagem linfática. A taxa de 
sobrevida em 3 anos é de somente 3% a 10%. Menos de 3% 
dos carcinomas estão nesse grupo, mas a incidência é maior 
em mulheres afro-americanas e mulheres jovens. O 
carcinoma subjacente geralmente mostra infiltração difusa e, 
com frequência, não forma um nódulo palpável. O quadro 
clínico de uma mama edemaciada sem um nódulo pode ser 
confundido com infecções mamárias, levando a um diagnóstico 
tardio. Esses carcinomas não se enquadram num tipo 
histológico ou molecular específico e, portanto, são 
classificados como ”inflamatórios“ com base no quadro clínico. 
Mais da metade (60%) dos casos são RE-negativos e entre 
40% e 50% superexpressam HER2. 
- Invasão linfática e vascular. As células tumorais estão 
presentes nas luzes vasculares (tanto em linfáticos quanto 
em pequenos capilares) em cerca da metade dos carcinomas 
invasivos. Esse achado está fortemente associado à presença 
de metástases ganglionares. É um fator prognóstico ruim 
para a sobrevida global em mulheres sem metástases 
linfonodais e um fator de risco para recorrência local. Como 
já mencionado, a obstrução dos vasos linfáticos da pele pelas 
células neoplásicas (carcinoma inflamatório) indica um 
prognóstico ruim 
- Subtipo molecular. O subtipo molecular, determinado pela 
expressão de RE e HER2 e proliferações, é um fator 
prognóstico importante. 
- Tipos histológicos especiais. A taxa de sobrevida em 
mulheres com algum tipo especial de carcinoma invasivo 
(tubular, mucinoso, lobular, papilar, adenoide cístico) é maior 
que a de mulheres com carcinomas sem tipos especiais. De 
forma alternativa, mulheres com carcinoma metaplásico ou 
micropapilífero possuem um prognóstico pior. Em outros tipos 
especiais, em particular no carcinoma adenoide cístico, 
carcinoma adenoescamosode baixo grau e carcinoma 
secretor em mulheres jovens, o tipo histológico está mais 
fortemente correlacionado com o prognóstico do que o tipo 
molecular 
- Grau histológico. Todos os carcinomas invasores recebem 
um grau através da graduação histológica de Nottingham (ver 
anteriormente). O grau nuclear, a formação tubular e o índice 
mitótico classificam os carcinomas invasivos em três grupos 
que estão altamente correlacionados com a cura da doença e 
sobrevida geral. 
- Índice de proliferação. A proliferação pode ser obtida por 
contagem mitótica (p. ex., como parte da gradação 
histológica), por detecção imuno-histoquímica de proteínas que 
são expressas especificamente por células em divisão (p. ex., 
ciclinas, Ki-67). A proliferação é primordialmente importante 
para carcinomas RE-positivos, HER2-negativos, já que a 
maioria dos carcinomas RE-negativos e/ou HER2-positivos 
tem altas taxas de proliferação. Carcinomas com altas taxas 
proliferativas têm pior prognóstico, mas podem responder 
melhor à quimioterapia. 
- Receptores de estrogênio e progesterona. Oitenta por 
cento dos carcinomas que são RE e RP-positivos respondem à 
manipulação hormonal, enquanto apenas cerca de 40% 
daqueles com RE ou RP sozinho respondem. Carcinomas RE-
positivos têm menor probabilidade de responder à 
quimioterapia. Por outro lado, carcinomas que falham em 
expressar RE ou RP têm menos de 10% de probabilidade de 
resposta à terapia hormonal, mas apresentam maior 
probabilidade de responder à quimioterapia. 
- HER2. A superexpressão HER2 está associada à baixa 
sobrevida, mas sua maior importância é como preditor da 
resposta a agentes-alvo desse receptor 
 
Fibradenoma 
O fibradenoma é o tumor benigno mais comum da mama 
feminina. Muitos acometem mulheres entre 20 e 30 anos, e 
são frequentemente múltiplos e bilaterais. Mulheres jovens 
geralmente apresentam uma massa palpável e mulheres 
idosas exibem densidade mamográfica ou calcificações 
agrupadas. O componente epitelial responde ao estímulo 
hormonal, e há um aumento típico do tamanho devido às 
alterações de lactação durante a gravidez. Esses aumentos 
no tamanho podem ser complicados por infartos e 
inflamações, e podem levantar falsas suspeitas de 
carcinomas. 
Muitos fibradenomas são hiperplasias policlonais do estroma 
lobular. Por exemplo, quase metade das mulheres que 
recebem ciclosporina A depois de um transplante renal 
desenvolve fibradenomas bilaterais múltiplos que regridem 
depois do término do tratamento. Outros fibradenomas são 
neoplasias benignas associadas a alterações clonais 
citogenéticas, que estão confinadas ao componente 
estromático. Nenhuma alteração citogenética consistente foi 
encontrada. 
Os fibradenomas são agrupados com “alterações 
proliferativas sem atipia” por conferirem um discreto risco 
de câncer subsequente. Entretanto, um estudo mostrou um 
aumento do risco em fibradenomas associados a cistos 
maiores que 0,3 cm, adenose esclerosante, calcificações 
epiteliais, ou alteração apócrina papilífera (“fibradenomas 
complexos”) 
Tumor Phyllodes (ou Filoide) 
Tumores filoides, assim como os fibradenomas, originam-se do 
estroma intralobular, mas são menos comuns. Embora possam 
se desenvolver em qualquer idade, a maioria se apresenta 
depois dos 60 anos, entre 10 e 20 anos depois da idade de 
maior incidência dos fibradenomas. A maioria é detectada 
como massa palpável, mas alguns são descobertos em 
mamografias. O termo cistossarcoma phyllodes 2 é algumas 
vezes utilizado para se referir a essas lesões. Entretanto, o 
termo tumor filoide é preferido, já que a maioria exibe um 
comportamento benigno, e não é cística. 
Os tumores filoides estão associados a alterações 
cromossômicas clonais adquiridas, com ganhos no cromossomo 
1q sendo a mais frequente. O aumento no número de 
alterações cromossômicas e superexpressão do fator de 
transcrição homeobox HIXB13 está associado a tumores de 
grau maior e comportamento clínico mais agressivo. 
A maioria dos tumores filoides é de baixo grau, com ocasionais 
recorrências locais mas sem metástase. Ao contrário, 
tumores filoides intermediários ou de alto grau geralmente 
mostram recorrências locais, a menos que sejam tratados 
com ampla excisão ou mastectomia. Independentemente do 
grau, a disseminação linfática é rara e a ressecção do 
linfonodo axilar é contraindicada. Raras lesões de alto grau 
originam metástase hematogênica a distância em 
aproximadamente um terço dos casos. Somente o 
componente estromático metastatiza. 
 
 
Lesões do Estroma Interlobular 
Tumores do estroma interlobular mamário são compostos de 
células estromáticas sem acompanhamento do componente 
epitelial. Eles incluem tumores benignos e também malignos, 
todos incomuns e, portanto, considerados brevemente. O 
miofibroblastoma consiste na proliferação de miofibroblastos 
e é incomum, já que é o único tumor mamário que é 
igualmente comum em homens. Os lipomas são 
frequentemente palpáveis, mas também podem ser 
detectados mamograficamente como lesões que contêm 
gordura. A única importância dessas lesões está em serem 
distinguidas de lesões malignas. 
A fibromatose é uma proliferação clonal de fibroblastos e 
miofibroblastos. Apresenta-se como uma massa irregular, 
infiltrativa, e pode envolver tanto a pele quanto o músculo. 
Apesar de localmente agressiva, essa lesão não metastatiza. 
Alguns casos estão associados a trauma ou cirurgia anterior. 
Outros casos ocorrem como parte da polipose adenomatosa 
familiar, síndrome desmoide hereditária e síndrome de 
Gardner. 
Tumores Malignos do Estroma Interlobular 
Os tumores estromáticos malignos incluem angiossarcoma, 
rabdomiossarcoma, lipossarcoma, leiomiossarcoma, 
condrossarcoma e osteossarcoma. O único sarcoma que 
ocorre com alguma frequência na mama é o angiossarcoma; 
contudo, ele representa menos de 0,05% das neoplasias 
malignas da mama. Os angiossarcomas da mama podem ser 
esporádicos ou se originar de complicações de tratamentos. A 
maioria dos angiossarcomas esporádicos ocorre no 
parênquima mamário de mulheres jovens (idade média de 35 
anos), é de alto grau e tem prognóstico ruim. Tumores 
relacionados com tratamentos se originam depois da 
irradiação ou edema. Depois da terapia por radiação, 
aproximadamente 0,03% das mulheres desenvolve 
angiossarcomas na pele da mama, sendo que a maioria dos 
casos é diagnosticada entre 5 e 10 anos depois do 
tratamento. 
Diagnóstico Laboratorial do Câncer 
- Métodos Citológicos e Histológicos 
O diagnóstico laboratorial do câncer, na maioria dos casos, não 
é difícil. As duas extremidades do espectro benigno-maligno 
não apresentam desafios; contudo, no meio existe uma zona 
cinzenta que novatos temem e por onde os experientes 
caminham cuidadosamente. O foco aqui está nos papéis do 
clínico (frequentemente um cirurgião) e do patologista na 
facilitação do diagnóstico correto. 
Os dados clínicos são de valor inestimável para o diagnóstico 
patológico preciso, mas frequentemente os clínicos 
subestimam seu valor. As alterações provocadas pela 
radioterapia na pele ou na mucosa podem ser similares 
àquelas associadas ao câncer. Lâminas confeccionadas a 
partir de um sítio de fratura em cicatrização podem 
mimetizar um osteossarcoma. Além disso, a avaliação 
laboratorial de uma lesão somente consegue atingir um nível 
de qualidade compatível com o espécime disponibilizado para 
exame. Ele deve ser adequado, representativo, e 
apropriadamente preservado. Existem diversas abordagens 
de amostragem: (1) excisão ou biópsia; (2) aspiração por 
agulha e (3) esfregaço citológico. Quando a excisão de uma 
pequena lesão não é possível, a seleção de um local 
apropriado para biópsia de uma grande massa requer a 
consciência de que a periferia pode não ser representativa e 
o centro, em grande parte, necrótico. A preservação 
apropriada envolve ações como a imersão imediata de pelo 
menos uma parte do espécime em um fixador (comumente 
uma solução de formalina) e (dependendo do diagnóstico 
diferencial)uma rápida alocação do tecido para outros 
estudos, como a citogenética, a citometria de fluxo e 
diagnósticos moleculares (ver adiante). A requisição do 
diagnóstico por “congelação” algumas vezes é desejável, por 
exemplo, na determinação da natureza de uma massa lesional, 
ao avaliar as margens de um câncer excisado para se 
certificar de que toda a neoplasia foi removida, ou ao tomar 
decisões sobre estudos adicionais que precisam de 
procedimentos além da histologia. Esse método permite a 
avaliação histopatológica dentro de poucos minutos. Em mãos 
experientes e competentes, o diagnóstico por congelação é 
altamente preciso, mas há casos em particular em que é 
necessário o melhor detalhe histopatológico gerado pelos 
métodos de rotina mais demorados – por exemplo, quando 
uma cirurgia extremamente radical, tal como a amputação de 
uma extremidade, for indicada. É melhor esperar 1 dia ou 2, 
independentemente do atraso, do que realizar uma cirurgia 
inadequada ou desnecessária. 
A aspiração por agulha fina dos tumores é outra abordagem 
amplamente utilizada. O procedimento envolve a aspiração de 
células e fluidos presentes com uma agulha de calibre 
pequeno, seguida pelo exame citopatológico do esfregaço 
obtido. Esse método é usado geralmente para a avaliação de 
lesões prontamente palpáveis em sítios tais como a mama, a 
tireoide e os linfonodos. As técnicas modernas de imagem 
permitem a extensão desses métodos para lesões em 
estruturas profundas, tais como os linfonodos pélvicos e o 
pâncreas. A aspiração por agulha fina é menos invasiva e 
realizada mais rapidamente do que as biópsias por agulha. Ela 
evita as cirurgias e seus riscos inerentes. Apesar de aferir 
algumas dificuldades, tais como o pequeno tamanho da 
amostra e os erros de amostragem, em mãos experientes, 
ela é confiável, rápida e útil. 
Os esfregaços citopatológicos representam ainda outro 
método para a detecção do câncer. Essa abordagem é 
amplamente utilizada para triar os carcinomas de colo do 
útero, frequentemente em estágio in situ, mas também é 
utilizada para avaliar muitas outras formas de lesões 
malignas, nas quais as células tumorais são facilmente 
acessíveis ou disseminadas, tais como o carcinoma 
endometrial, o carcinoma de pulmão, os tumores de bexiga e 
próstata, e carcinomas gástricos; para a identificação de 
células tumorais nos fluidos abdominais, pleurais, articulares e 
cefalorraquidiano; e, com menor frequência, em outros tipos 
de neoplasia. 
Como ressaltado previamente, as células cancerígenas 
apresentam adesividade diminuída e exibem uma gama de 
alterações morfológicas compreendidas sob o termo 
anaplasia. Assim, o esfregaço de células pode ser avaliado em 
relação às características de anaplasia indicativas da origem 
das células a partir de um tumor. Nestes casos, o julgamento 
deve ser realizado com base nas características das células 
individuais, ou, no máximo, de grupamentos de células, sem a 
evidência de apoio da perda de orientação de uma célula em 
relação à outra e (mais importante) sem evidência de invasão. 
Esse método permite a diferenciação entre células normais, 
displásicas e malignas e, além disso, permite o 
reconhecimento das alterações celulares características do 
carcinoma in situ. O controle gratificante do câncer de colo do 
útero através do mapeamento com esfregaços de 
papanicolaou é o melhor testemunho do valor da citologia 
 
 
Apesar de a histopatologia e a citologia esfoliativa 
permanecerem como a base do diagnóstico do câncer, eles 
possuem limites; por exemplo, pode ser difícil determinar a 
natureza de um tumor mal diferenciado de qualquer tipo, e 
outros tipos de tumores específicos são notavelmente difíceis 
de serem distinguidos com base apenas em sua aparência 
morfológica (p. ex., diversos tipos de leucemias e linfomas 
agudos). Essas limitações têm estimulado a aplicação 
disseminada da imunoistoquímica e citometria de fluxo, as 
quais podem ser utilizadas para realizar essas distinções de 
diagnósticos. Outra modalidade em rápida expansão é o 
diagnóstico molecular, o qual está sendo cada vez mais 
utilizado para identificar cânceres que podem ser passíveis ao 
tratamento com as chamadas terapias-alvo, medicamentos 
direcionados para as oncoproteínas mutadas. Somente alguns 
comentários sobre essas modalidades diagnósticas serão 
apresentados. 
Imunoistoquímica 
- Categorização de tumores malignos indiferenciados: Em 
muitos casos, os tumores malignos de diversas origem se 
assemelham uns aos outros devido à sua diferenciação 
limitada. Frequentemente é difícil distinguir esses tumores 
com base nos cortes de tecido corados rotineiramente por 
hematoxilina e eosina (H&E). Por exemplo, certos carcinomas 
anaplásicos, linfomas, melanomas e sarcomas podem ser 
muito similares, mas eles devem ser identificados 
precisamente porque seus tratamento e prognóstico são 
diferentes. Anticorpos específicos para filamentos 
intermediários provaram ser especialmente valorosos nesses 
casos, porque as células do tumor sólido frequentemente 
contêm filamentos intermediários característicos da sua 
célula de origem. Por exemplo, a presença de citoqueratinas, 
detectadas por imunoistoquímica, aponta para uma origem 
epitelial (carcinoma), enquanto a desmina é específica para 
neoplasias de origem muscular. Outros marcadores 
imunoistoquímicos incluem as proteínas de membrana 
linhagem-específicas (p. ex., CD20, um marcador dos tumores 
das células B) e fatores de transcrição. 
- Determinação do local de origem dos tumores metastáticos: 
Muitos pacientes com câncer apresentam metástases. Em 
alguns, o sítio primário é evidente ou prontamente detectado 
com base nos achados clínicos ou radiográficos. Nos casos em 
que a origem do tumor é obscura, a detecção 
imunoistoquímica de antígenos tecido-específicos ou órgão 
específicos em uma amostra de biópsia do depósito 
metastático pode levar à identificação da fonte tumoral. Por 
exemplo, o antígeno próstata-específico (PSA) e a 
tireoglobulina são marcadores de carcinomas da próstata e da 
tireoide, respectivamente. 
- Detecção de moléculas que apresentam significado 
prognóstico e terapêutico. A detecção imunoistoquímica dos 
receptores de hormônio (estrogênio/progesterona) nas 
células do câncer de mama é de valor prognóstico e 
terapêutico porque esses cânceres são susceptíveis à 
terapia antiestrogênio. Em geral, os cânceres de mama 
positivos para os receptores possuem um melhor prognóstico 
do que os tumores negativos. Os produtos proteicos dos 
oncogenes, como o ERBB2, em cânceres de mama também 
podem ser detectados por imunomarcação. Cânceres de 
mama com forte marcação imunoistoquímica para a proteína 
produto do gene ERBB2, o HER2, geralmente possuem um 
prognóstico ruim, mas são passíveis de tratamento com 
anticorpos que bloqueiam a atividade do receptor HER2. Como 
altos níveis de expressão do HER2 são causados pela 
amplificação do ERBB2, a hibridização in situ fluorescente 
(FISH) para confirmar a amplificação do gene ERBB2 às vezes 
é utilizada como um adjunto para estudos imunoistoquímicos. 
Da mesma forma, a marcação imunoistoquímica da proteína 
ALK pode ser utilizada para identificar cânceres de pulmão e 
linfomas expressando constitutivamente proteínas de fusão 
da ALK ativa. 
Citometria de Fluxo 
A citometria de fluxo pode rápida e quantitativamente 
mensurar diversas características individuais das células, mas 
é principalmente utilizada para identificar antígenos celulares 
expressos por tumores ”líquidos“, os quais surgem a partir de 
tecidos formadores sanguíneos. Esses incluem linfomas e 
leucemias de células B e T, bem como neoplasias mieloides. 
Uma vantagem da citometria de fluxo sobre a 
imunoistoquímica é que múltiplos antígenos podem ser 
avaliados simultaneamente em células individuais, através de 
combinações de anticorpos específicos ligados a diferentes 
corantes fluorescentes. Anticorpos monoclonais dirigidos 
contra várias células linfohematopoiéticas sãolistados no 
Capítulo 13. 
Células Tumorais Circulantes 
A instrumentação que permite a detecção, quantificação e 
caracterização das células tumorais sólidas raras (p. ex., 
carcinoma, melanoma) circulantes no sangue está sendo 
explorada como uma modalidade de diagnóstico. Alguns dos 
aparelhos mais modernos apoiam-se nas células de fluxo 
tridimensionais revestidas com anticorpos específicos para 
células tumorais de interesse (p. ex., células do carcinoma), as 
quais eficientemente capturam raras células tumorais 
presentes no sangue. Tais métodos atualmente caem no 
âmbito da pesquisa clínica, mas possuem o potencial para 
permitir um diagnóstico precoce, para indicar o risco da 
metástase e fornecer meios minimamente invasivos de 
avaliação da resposta das células tumorais à terapia. 
Recomendações sobre o rastreamento com 
mamografia baseadas na revisão sistemática 
 
 
Rastreamento com autoexame das mamas 
Por definição, o AEM é o procedimento em que a mulher 
observa e palpa as próprias mamas e as estruturas 
anatômicas acessórias, visando a detectar mudanças ou 
anormalidades que possam indicar a presença de um câncer. 
Em geral, recomenda-se que a periodicidade do AEM seja uma 
vez por mês e uma semana após o término da menstruação, 
caso a mulher esteja no período reprodutivo. Embora existam 
variações nas técnicas de realização, normalmente as 
orientações sobre como fazer o exame são palpar as mamas, 
nas posições deitada e em pé, e observar a aparência e o 
contorno das mamas na frente do espelho. 
É difícil determinar quando surgiu a ideia do uso do AEM como 
uma estratégia de rastreamento do câncer de mama. Nos 
Estados Unidos, na década de 1930, algumas ativistas de 
organizações voltadas para o câncer de mama já faziam 
recomendação para as mulheres examinarem suas mamas 
regularmente, em busca de nódulos suspeitos. Programas de 
apoio e mobilização para a realização do AEM foram 
implantados na América do Norte, Oceania e Europa nos anos 
1950. 
Embora alguns estudos observacionais existentes sugerissem 
que o rastreamento pela prática do AEM aumentasse a 
detecção de tumores em mulheres e estivesse associado a 
um aumento da sobrevida, os resultados poderiam ser 
espúrios, refletindo apenas um viés de tempo de antecipação 
pela prática do rastreamento. Esse e outros prováveis vieses 
inerentes à utilização de estudos observacionais para a 
avaliação de intervenções diagnósticas demandaram a 
realização de ensaios clínicos randomizados para investigar se 
o AEM como método de rastreamento, poderia trazer algum 
impacto na redução da mortalidade por câncer de mama. 
Recomendação quanto ao rastreamento com 
autoexame das mamas 
O Ministério da Saúde recomenda contra o ensino do AEM 
como método de rastreamento do câncer de mama 
(recomendação contrária fraca: os possíveis danos 
provavelmente superam os possíveis benefícios). 
Quimioterapia 
É a forma de tratamento sistêmico do câncer que usa 
medicamentos denominados “quimioterápicos” (ou 
antineoplásicos) administrados em intervalos regulares, que 
variam de acordo com os esquemas terapêuticos. 
Finalidades da quimioterapia: 
- Quimioterapia prévia, neoadjuvante ou citorredutora: 
indicada para a redução de Tumores locais e regionalmente 
avançados que, no momento, são irressecáveis ou não. Tem a 
finalidade de tornar os tumores ressecáveis ou de melhorar o 
prognóstico do paciente. 
- Quimioterapia adjuvante ou profilática: indicada após o 
tratamento cirúrgico curativo, quando o paciente não 
apresenta qualquer evidência de neoplasia maligna detectável 
por exame físico e exames complementares. 
- Quimioterapia curativa: tem a finalidade de curar pacientes 
com neoplasias malignas para os quais representa o principal 
tratamento (podendo ou não estar associada à cirurgia e à 
radioterapia). Alguns tipos de tumores no adulto, assim como 
vários tipos de tumores que acometem crianças e 
adolescentes, são curáveis com a quimioterapia. 
- Quimioterapia para controle temporário de doença: indicada 
para o tratamento de tumores sólidos, avançados ou 
recidivados ou neoplasias hematopoéticas de evolução crônica. 
Permite longa sobrevida (meses ou anos), mas sem 
possibilidade de cura; sendo, porém, possível obter- -se o 
aumento da sobrevida global do doente. 
- Quimioterapia paliativa: indicada para a paliação de sinais e 
sintomas que comprometem a capacidade funcional do 
paciente, mas não repercute, obrigatoriamente, na sua 
sobrevida. Independente da via de administração, é de duração 
limitada, tendo em vista a incurabilidade do tumor (doença 
avançada, recidivada ou metastática), que tende a evoluir a 
despeito do tratamento aplicado. 
Radioterapia 
A radioterapia é o método de tratamento local ou 
locorregional do câncer que utiliza equipamentos e técnicas 
variadas para irradiar áreas do organismo humano, prévia e 
cuidadosamente demarcadas 
Finalidades da radioterapia: 
As finalidades da radioterapia relacionadas abaixo referem-se 
a pacientes adultos, já que, em crianças e adolescentes, cada 
vez menos se utiliza a radioterapia, em virtude dos efeitos 
colaterais tardios no desenvolvimento orgânico que ela 
acarreta. 
- Radioterapia curativa: principal modalidade de tratamento 
radioterápico; visa à cura do paciente. 
- Radioterapia pré-operatória (prévia ou citorredutora): 
procedimento que antecede a principal modalidade de 
tratamento, a cirurgia, para reduzir o tumor e facilitar o 
procedimento operatório. 
- Radioterapia pós-operatória ou pós-quimioterapia 
(profilática): segue-se à principal modalidade de tratamento, 
com a finalidade de esterilizar possíveis focos microscópicos 
do tumor. 
- Radioterapia paliativa: objetiva o tratamento local do tumor 
primário ou de Metástase, sem influenciar a taxa da 
sobrevida global do paciente. É usada principalmente nas 
seguintes circunstâncias: 
 - Radioterapia antiálgica: modalidade de radioterapia paliativa 
com a finalidade específica de reduzir a dor. 
 - Radioterapia anti-hemorrágica: modalidade de radioterapia 
paliativa com a finalidade específica de controlar os 
sangramentos. 
Linhas de cuidado 
De acordo com o Ministério da Saúde, uma das maneiras de 
organizar o cuidado é pensar e planejar intervenções nos 
chamados grupos de risco, gerando assim ações mais 
efetivas. 
É importante integrar os diversos níveis de atenção ‒ 
Atenção Primária (também conhecida como Atenção Básica), 
Atenção Especializada de Média Complexidade (também 
conhecida como Atenção Secundária) e Atenção Especializada 
de Alta Complexidade (também conhecida como Atenção 
Terciária) ‒ do sistema de saúde, em que acesso e 
resolutividade são palavras-chave e as chamadas linhas de 
cuidado ganham espaço. 
Tais linhas constituem-se em políticas de saúde matriciais que 
integram ações de proteção, promoção, vigilância, prevenção 
e assistência, voltadas para as especificidades de grupos ou 
para as necessidades individuais, permitindo não só a 
condução oportuna dos pacientes pelas diversas possibilidades 
de diagnóstico e terapêutica, mas também uma visão global 
das suas condições de vida. 
O conceito de linhas de cuidado adotado nesta unidade limita-
se ao momento inicial necessário para a organização da 
atenção, a partir do conhecimento da “História natural da 
doença”. 
 
 
 
Sanarflix 
Métodos de imagens em mastologia 
- mamografia 
- ressonância magnética 
- ultrassonografia 
BI-RADS 0 – inconclusivo, complementar exame 
BI-RADS 1 – nenhuma alteração, seguir recomendação do MS 
BI-RADS 2 - lesão benigna 
 
BI- RADS 3 – lesão provavelmente benigna, repetir exames 
em seis meses 
 
BI- RADS 4 – lesão suspeita de malignidade, biopsia com 
agulha grossa 
 
BI- RADS 5 – altamente suspeita de malignidade, biopsia 
BI -RADS 6 - câncer já comprovado 
- Fatores de risco 
 
Recomendação para rastreamento do câncer de 
mama 
- Mamografia do 50 aos 69 anos a cada dois anos 
 
 
- Diagnósticos 
 
- Tratamento