Mecanismo da Carcinogênese

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Mecanismo da Carcinogênese
· Mecanismos da Carcinogênese
· Etapas da Carcinogênese
· Genes mutados durante a Carcinogênese:
- Oncogenes
- Supressores tumorais
- Genes envolvidos no controle da apoptose
· Alterações epigenéticas > quando um fator ambiental consegue alterar a expressão gênica.
· Ciclo Celular: Quanto menos a célula se prolifera, mais raro é desenvolver câncer, pois elas fazem menos ciclo celular. Qualquer alteração/mutação na Via Clássica, em qualquer etapa pode gerar uma neoplasia.
· Mutação de ativação - tipo de mutação que sempre ocorre na via clássica que gera uma superexpressão pois mantém o item ativo (podendo haver mutações que mantenham sempre RAS ligado a GTP). Gerando uma maior proliferação de maneira descontrolada.
· Qualquer item da via clássica faz parte da família de genes chamada Proto-oncogene (induz proliferação) e quando ele está mutado é chamado de oncogene (induz a proliferação de maneira descontrolada).
· Também fazem partes dos oncogenes qualquer mutação em Ciclinas ou CDK que vão aumentar a proliferação no ciclo celular de maneira descontrolada.
· Em uma neoplasia as mutações nos genes supressores de tumor são inativadoras desses genes gerando a proliferação descontrolada de DNA danificado. 
· Em uma neoplasia ocorre mutações em genes da via de apoptose
· Via de Sinalização Clássica – Proliferação de qualquer célula
*** Neoplasia não sofre hiperplasia (hiperplasia é um processo controlado, pois se retirar o fator de crescimento a proliferação cessa).
*** CDK com Ciclinas são os principais proliferadores dentro de uma célula, CDK depende da Ciclina e para ter Ciclina depende da via clássica.
*** Os pontos de checagem regulam o ciclo celular:
- Genes Supressores de tumor – EX: P53 ativa P21/ P27/ P16
1) Fator de crescimento se liga ao receptor de fator de crescimento específico
2) Receptor ativa a proteína RAS
3) RAS se liga à GTP e ativa RAF
4) RAF ativa MEK
5) MEK ativa ERK (fator de crescimento)
6) ERK se transloca para núcleo e ativa a transcrição gênica de Ciclina D (primeira Ciclina que induz a entrada das células no ciclo celular)
7) Ciclina D se liga ao complexo (CDK6/CDK4) na fase G1 do ciclo celular formando um complexo Ciclina+CDK6/CDK4 e induzindo a célula a entrar na fase S do ciclo celular.
8) O complexo CiclinaCDK6/CDK4 ativa uma série de enzimas que vão realizar a ativação da transcrição de outras Ciclinas de fases diferentes (ex: Ciclinas da fase S > Ciclina A, Ciclinas da fase G2...)
9) Ciclina A se liga à CDK2 saindo da fase G1 para fase S
10) Ciclina A se liga à CDK1 saindo da fase S para fase G2
11) Ciclina B se liga a CDK 1 saindo da fase G2 para fase M
*** Qualquer dano no DNA induz a formação de P53:
12) Célula esta proliferando e ocorre um dano no DNA por mecanismos:
- Agente Químico
- Agente Físico
- Agente Biológico
*** Célula tem que parar o processo para corrigir o erro ou induzir a apoptose
13) Proteínas sensoras de dano no DNA que se ativam quando ocorre o dano, ativam as proteínas ATM e ATR
14) ATM e ATR ativadas, ativam a P53 (guardiã do genoma)
15) P53 – fator de transcrição que ativa a transcrição de P21, P27, apoptose
16) P21 interrompe o ciclo celular pois é inibidor de complexo Ciclina CDK de qualquer fase
*** Em uma neoplasia as mutações nos genes supressores de tumor são inativadoras desses genes gerando a proliferação descontrolada de DNA danificado. 
17) Se tudo der errado a célula é induzida à apoptose
18) P53 induz ao aumento da transcrição de genes pró-apoptóticos (Ex: BAK, BAX, NOXA, PUMA) e diminui e a transcrição de genes anti-apoptóticos (Ex: BCL-2)
19) Em uma neoplasia obrigatoriamente a inibição de algum gene supressor de tumor alterará o ciclo apoptótico ocorrendo a diminuição de transcrição dos genes pró-apoptóticos e aumentando a transcrição de genes anti-apoptóticos:
20) Alterações nas proteínas do ciclo apoptótico também pode gerar neoplasia – Ex: em alguns linfomas ocorre a alteração de BCL-2 ou outros tumores tem falta de Bax e Bac
21) Obrigatoriamente em uma neoplasia ocorre mutações em genes da via de apoptose.
· Neoplasia obrigatóriamente apresentam mutações em:
· De proto-oncogene para Oncogene
· Inativação dos Genes Supressores de Tumor
· Genes da Via da Apoptose
· Neoplasia maligna:
· Célula que se prolifera rapidamente
· Têm resistência a morte
· Produz metástase
· Etapas da Carcinogênese
*** Células neoplásicas são células que se originam de células normais que sofreram alteração no DNA e em mecanismos que controlam a expressão gênica (fenômenos epigenéticos) levando a divisões descontroladas e diferenciações celulares.
*** Processo carcinogênico ocorre em várias etapas, durante anos ou meses, por várias mutações caracterizando uma célula neoplásica. 
1) Fase da Iniciação: Sofre a agressão > física, química ou biológica
· No início, ocorre mutação em algumas dessas classes dos genes:
- supressores
- oncogenes
- genes envolvidos na apoptose
*** É quando um agente carcinogênico está agindo em uma célula, levando a mutações em um dos genes acima.
2) Fase da Promoção: Célula sofre algum estimulo proliferativo, se há defeito ela não deveria proliferar – ocorreu algum erro e proliferou, por inflamação, hormonal, lesão tecidual... gerando assim acúmulo 
*** É quando a célula que sofreu a mutação inicial está sofrendo estímulo proliferativo via processo inflamatório, hormonal, lesão tecidual, etc. Gerando acúmulo e novas mutações surgindo.
3) Fase da Progressão: Quando a célula que sofreu mutação e recebeu o estímulo começa a se proliferar gerando o acúmulo acaba e a formação novas mutações em todas as classes de genes, os supressores, os oncogenes e os envolvidos na apoptose.
4) Célula Neoplásica
*** Nem toda célula que tem mutação de início vai completar as etapas para se tornar uma célula neoplásica e obrigatoriamente para ser uma célula neoplásica ela tem que cumprir as 3 etapas do processo de carcinogênese. 
*** Pessoas que nascem com as mutações são caracterizadas com uma pré-disposição, pois não necessariamente ele vai desenvolver a neoplasia, ele tem apenas uma pré-disposição a ter. Podendo ser maior ou menor dependendo do resultado do cálculo realizado em cima da penetrância familiar, se o gene foi expresso ou não, se desenvolveu ou não, se pulou geração... 
· 10 Características que uma célula neoplásica tem que ter obrigatoriamente:
· Principais pontos:
1) Sinalização Proliferativa Sustentável: Oncogenes mantém a proliferação das células neoplásicas
2) Evasão de Supressor de Tumor: Mutação na classe dos supressores de tumor
3) Resistência a Morte Celular: Por causa da via da apoptose que foi alterada
4) Instabilidade Genômica: Consequência das mutações anteriores
5) Ativação de invasão e metástases: Consequência das mutações anteriores gera a capacidade de formar metástases. Sendo a principal diferença entre uma neoplasia benigna e uma maligna é a capacidade de metástase.
6) Indução à angiogênese: Induz a formação de novos vasos, relacionado à oncogênese já que é o fator de crescimento de vasos que fazem crescer os vasos para o sustento daquela célula neoplásica.
7) Ativação de Imortalidade Replicativa: Imortalidade na sua replicação por causa da hiperativação da enzima telomerase, realizando alta proliferação sem conter diminuição de seus telomeros.
· Características Gerais:
1) Oncogênes
· Autossuficiência: Autossuficiência em modular a expressão gênica de oncogenes, ou seja, capacidade de manter a proliferação dos oncogenes.
**** Células neoplásicas não sofrem hiperplasia.
- Oncogenes: são versões mutadas ou superexpressas de genes de proto-oncogenes (genes que codificam moléculas que promovem a proliferação e crescimento celular). Os oncogenes codificam proteínas chamadas de oncoproteínas.
- Oncoproteína: proteína derivada de um oncogene.
 
· Mecanismos de aparecimento de Oncogenes:
- Mutações puntiformes / ponto: Mutações que ocorrem a troca apenas de um par de bases (Ex: ATAGC para ACAGC)
- Mutação por inserção: (Ex: ATGAGC para ATCGAGC)
- Translocação: Ocorre principalmentenas Leocimias Linfomas – troca de uma região do cromossomo para outro cromossomo
- Amplificação Gênica: Aumento do número de cópias daquele gene
- Hiperexpressão Gênica: Aumento da leitura do gene 
2) Supressores de Tumor: Regula o ciclo celular impedem o crescimento descontrolado e quando mutados ou perdidos de uma célula, permitem desenvolver o fenótipo transformado. Ex: P53, P21, P27, RB...
- Células neoplásicas são insensíveis aos genes supressores de tumor visto que eles estão mutados e inibidos de sua função.
* Proteína RB/ Proteína do Retinoblastoma:
- Quando o complexo Ciclina CDK é ativado e inativa a proteína RB (proto-oncogene) inativando-o, pois em sua forma ativa ele encontra-se ligado a proteína E2F impedindo a proliferação celular.
- RB hiperfosforilada muda a sua conformação e se solta da proteína E2F 
- O fator de crescimento E2F uma vez solto, ativa a transcrição de Ciclina A para iniciar a fase S
*** Em uma neoplasia a proteína RB encontra-se sempre hiperfosforilada, induzindo a proliferação celular.
3) Escape de processo de morte celular: mutações em genes que regulam a apoptose.
- P53 é mutada, ocasionando na diminuição de Bax e Bak e levando à um aumento de BCL-2 e BCLXL, inibindo a apoptose.
 
*** Células neoplásicas bombeiam os quimioterápicos para fora da célula, via receptor MDR (receptor de resistência a múltiplas drogas) que é uma bomba que joga os fármacos para fora da célula.
4) Mecanismos Epigenéticos: fatores ambientais que podem causar alterações genéticas sem ocorrer mutação. Ex:
- Metilação (acréscimo do grupo CH3) inserido em uma sequência de DNA específica ou em uma histona é capaz de inibir a transcrição gênica. Supressores de tumor também acabam sofrendo com o silenciamento da transcrição, pois eles atuam juntamente com o DNA.
- Acetilação: acréscimo de um grupo acetil que ativa a transcrição gênica, onde os oncogenes encontram-se acetilados, induzindo assim a proliferação celular.