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2 Elisa Almeida- T6 LEUCEMIA Doenças progressivas, neoplásicas malignas q/ acometem o sistema hematopoiético do homem e são consideradas na atualidade o 11º tipo mais comum de câncer em todo o mundo. Na neoplasia há perda do controle na proliferação de cels percussoras da linhagem mieloide e/ou linfoide na medula óssea vermelha e no sangue periférico São subdivididas em aguda e crônica As LEUCEMIAS AGUDAS são oriundas de cels progenitoras iniciais na medula óssea, caracterizadas por cels neoplásicas imaturas “blastos” - LLA E LMA As LEUCEMIAS CRONICAS tbm são oriundas de uma cel. clonal precoce “defeituosa”, porém essas possuem a capacidade de se diferenciar em cels q/ se assemelham a cels maduras - LLC E LMC SEGUE ABAIXO TABELA COM AS RESPECTIVAS LEUCEMIAS (LLA, LMA, LLC, LMC) 1ª tabela: FISIOPATO, FATORES DE RISCO, EPIDEMIO 2ª tabela: DX, TRATAMENTO, QUADRO CLÍNICO, PROGNOSTICO Agradecimento especial as amigas: Luisa, Jade, Gabi e Taís que auxiliaram na pesquisa da fisiopatologia de cada leucemia FATORES DE RISCO EPIDEMIO FISIOPATO LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) 1. GENERO: mais comum em homens doq mulheres 2. Tabagismo: as subst causadoras do câncer no fumo são absorvidas pelos pulmões e se espalham através da corrente sanguínea por ≠ partes do corpo 3. Exposição a produtos químicos: agentes quimioterápicos e produtos químicos tipo benzeno 4. Exposição a radiações: bombas atômicas e acidentes de reatores, radioterapia 5. Doenças do sangue: doenças crônicas mieloproliferativas e síndrome mielodisplásica podem desenvolver 6. Síndromes hereditárias: como síndrome de Down É a leucemia aguda + comum em adultos e é responsável por cerca de 80% dos casos nessa faixa etária e acomete cerca de 15% das leucemias em crianças Em adultos, a idade média p/ o dx é de aproximadamente 65 anos A maioria apresentam mutações nos genes q/ codificam fatores de transcrição necessários p/ a diferenciação mieloide normal acúmulo de blastos na medula 1. Translocação (15;17)= fusão do gene receptor do ac retinóico (RARA) no cromossomo 15 c/ o gene PML, levando a formação da proteína PML/RARA Essa bloqueia a diferenciação mieloide no estágio promielocitico, por meio da inibição da função dos receptores normais de ac retinóico 2. Mutações em fatores de transcrição não são suficientes p/ causar a doença: algumas nn causam efeitos na diferenciação, mas sim, ↑ a proliferação e a sobrevida 3. Imunoofenotipagem: antígenos q/ reagem c/ antígenos encontrados nas cels blasticas CD13, CD14, CD33 e CD34 4. Citogenética e biologia molecular · Translocação (8;21) e inversão (16): resultam em anormalidades em um fator de transcrição formado pelo fator de ligação nuclear alfa CBF-α e CBF-β · Trissomia do 21 · Mutações q/ ativam o receptor FLT3: ocorre a duplicação de sequencias internas ou mutações de ponto LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) 1. Exposição as radiações: bombas atômicas, acidentes de reatores, exposição às radiações ionizantes 2. Exposição a produtos químicos: agentes quimioterápicos, produtos químicos como benzeno 3. Infecções virais: infecção pelo vírus HTLV-1 (vírus linfotrópico de cels T humanas, primeiro retrovírus humano oncogênico- doença neurológica grave chamada paraparesia espástica tropical) pode causar um tipo raro de leucemia linfocitica aguda de cel T 4. Síndromes hereditárias: síndrome de Down, neurofibromatose 5. Etnia: + comum em brancos 6. Gênero: risco maior em homens Doença neoplásica mais frequente em crianças c/ pico inicial aos 3-4 anos A frequencia de subtipos imunológicos, citogenéticos e genéticos modificam-se c/ a idade Principal efeito patogênico= bloqueio da diferenciação, por meio de mutações adquiridas em fatores de transcrição específicos q/ regulam a ≠ diferenciação de progenitores mieloides e/ou linfoides TELI, AMLI, E2A, PAX5 e EBF p/ LLA-B // TALI e NOTCH p/ LLA-T · Mutações adquiridas completamente: permite a proliferação das cels tumorais de modo independente de fatores de crescimento FUSAO DOS GENES BCR-ABL criada pela translocação (9;22) cromossomo Filadelfia · A malignização costuma ocorrer nas cels tronco pluripotentes proliferação anormal, expansão clonal, diferenciação aberrante, ↓ da apoptose · Translocação (2;21) é a mais comum e envolve os genes TEL e LMA1 · Translocação (8;14) e t(8;22): resultam na translocação do gene MYC no cromossomo 8 p/ regiões promotoras dos genes p/ imunoglobulinas nos cromossomos 14 ou 22 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) 1. Exposição as radiações: bombas atômicas, acidentes de reatores nucleares 2. Idade: o risco aumenta conforme a idade 3. Gênero: mais comum em homens doq mulheres Responde por cerca de 15% de todos os casos de leucemia Observa-se uma ligeira preponderância no sexo masculino Idade mediana de diagnostico é de 55-65 anos Anormalidade no cromossomo Ph (9;22)= translocação balanceada de material genético entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22. Ocorre a quebra na região q34’ do cromossomo 9, leva a translocação do oncogene ABL1 p/ a região codificadora do cromossomo 22, a BCR, resultando em: atv quinase de BCR-ABL descontrolada. Assim, tem-se condições favorecidas como: · Vantagem de crescimento sobre as cels normais, assim reprime-se a hematopoiese habitual · Autofosforilação e ativação de múltiplas vias, q/ afetam transcrição genica, apoptose, organização do citoesqueleto, adesão celular e degradação de proteínas inibitórias LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA (LLC) 1. Idade: o risco aumenta c/ a idade. 90% dos pacientes têm mais de 50 anos 2. Exposição a produtos químicos: pesticidas 3. Histórico familiar: paredes de primeiro grau c/ leucemia linfoide tem um risco dobrado p/ desenvolver 4. Gênero: maior em homens doq em mulheres 5. Etnia: mais comum na américa do norte e na Europa doq na asia Uma doença principalmente dos indv idosos, c/ uma idade mediana de 71 anos Relação entre homens e mulheres é de 2:1 É mais comum em indv brancos Nn foi estabelecida nenhuma ligação definitiva entre LLC e determinada exposições A cel de origem da LLC ainda n foi totalmente esclarecida assim, existem várias teorias · Cel iniciadora seja um linfócito maduro ou uma celB de memória · Série de eventos transformadores em vários estágios no desenv das celsB desdiferenciação das celsB maduras Além disso, possui uma sinalização BCR distinta, assim ↓ expressão de IgM, ativação de vias de sinalização antiapoptoticas sobrevida do tumor ANORMALIDADES CITOGENETICAS · De (13) (q14.3): doença + indolente, sobrevida maior e maior resposta as terapias · De(11) (q23.3): deleção do gene ATM, doença agressiva em jovens e prognostico inferior · De(17) (p13.1): perda do alelo TP53 supressor tumoral, pior prognostico c/ progressão rápida da doença, resposta precária aos tratamento A LLC, por sua vez, tb caracteriza uma DESRREGULAÇÃO DO SISTEMA IMUNE NORMAL: relações distorcidas das cels imunes e anormalidades funcionais como redução das proteínas e da atv do complemento, defeitos qualitativos dos neutrófilos e defeitos funcionais das NK QUADRO CLÍNICO DX EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO TRATAMENTO LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) Evolução dos sintomas podem ser aguda (dias) ou subaguda (semanas) · Tríade sintomática= astenia, hemorragia e febre (tudo relacionado c/ a insuficiência hematopoiética medular) · Dispneia, cefaleia e tontura postural · Plaquetopenia grave: sangramento cutâneo (petéquias e equimoses) e mucoso (gengival) · Hepatoesplenomegalia, dor óssea (sinal relacionado c/ a expansão medular pela proliferação de blastos · Manifestações infiltrativas: tumor de orbita Achados laboratoriais: anemia e plaquetopenia · Necessidade de sempre confirmar pelo mielograma · Mielograma: necessidade de presença de > 20% de blastos segundo a OMS · Após realizar pontos morfológicos, citoquimicos Os idosos (>60 anos) constituem o pior prognostico: ↓ tolerância as doses de quimioterapia, mortalidade proibitiva no transplante alogenico Ademais, umamutação no FLT3 Existem 2 tipos: 1. Tratamento das complicações: manter a sobrevida do paciente 2. Terapia específica de LMA: quimioterapia de alto poder mielotoxico. Essa é subdividida em indução da remissão (exterminação do clone neoplásico) e prevenção de recaída da doença maximizando a chance de cura LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) · Dor óssea · Adenomegalia cervical ou generalizada · Acometimento do SNC e testículos · Febre neoplásica · Presença de linfoblasto na medula óssea > 25% do total · Após realizar pontos morfológicos, citoquimicos (diferenciar linfoblastos de mieloblastos Prognostico desfavoráveis idade > 10 e >30 anos ou < 1 ano (lactente) Presença da translocação (9;22) Subdividida em 2: 1. Terapia suporte: sobrevida e qualidade de vida 2. Terapia específica: por meio da indução a remissão (quimioterapia) e profilaxia ao SNC (LLA possui uma grande tendencia à reincidida ao SNC (meningite leucêmica) após a quimio LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) Muitos pacientes são diagnosticados na fase assintomática da doença, através do exame físico mostrando esplenomegalia e/ou hemograma revelando leucocitose neutrofílica acentuada Outros sintomas mais comuns são decorrentes do estado hiper catabólico da anemia, como: febre, perda ponderal, astenia, sudorese noturna, desconforto abdominal no hipocôndrio esquerdo · Leucocitose acentuada (>25.000- 50.000/ mm3) · Esplenomegalia · Detecção do RNAm da mutação BCR/ABL Após um período médio de 3-5 anos, os pacientes c/ LMC não tratada evoluem para: 1. FASE ACELERADA DA LMC (alta contagem granulocitica, esplenomegalia, perda progressiva da capacidade de diferenciação do clone neoplásico 2. CRISE BLASTICA: blastos maior ou igual a 20%, grandes focos de grupamentos de blastos na medula óssea, sarcoma 1. Terapia medicamentosa específica: inibidores Tirosina-Quinase c/ intenção de remissão da doença 2. Transplante: indicado p/ pacientes q/ falharam na terapia c/ inibidores. Pré-requisito é idade menor q 55-60 anos 3. Terapia paliativa LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA (LLC) Muitos pacientes são diagnosticados na fase assintomática da doença, através do exame físico mostrando linfonodos aumentados (inicialmente são < 2cm, moveis e de consistência elástica, sugerindo benignidade, posteriormente evoluem p/ um aumento de tamanho e confluência podendo se apresentar como grandes massas viscerais Hemograma mostrando linfocitose expressivaa (>5.000/ mm3) Pode as vezes apresentar esplenomegalia (40% dos casos), hepatomegalia (10%) · Linfocitose persistente >10.000/ mm3 + aspirado de medula óssea > 30% de linfócitos OU · Linfocitose persistente > 5.000/ mm3 + 30% de linfócitos + imunofenotipagem revelando marcadores de linfócitos B maduro junto com o marcador CD5 Estadiamento de RAI, q são 4 estágios Estágio 0: somente linfocitose Estágio I: presença de linfadenopatia (sobrevida 8 anos) Estágio II: presença de hepato e/ou esplenomegalia (6 anos) Estágio III: presença de anemia nn hemolítica (2 anos) Estágio IV: presença de plaqueteopenia Em relação ao prognostico, existem os maus: · Del 17p · Inativação do P53 Pacientes c/ RAI em zero ou I, assintomáticos, o tratamento é apenas acompanhamento Após, necessita de analisar as condições do paciente, na intenção de comparar risco x benéficios da quimioterapia
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