Farmacologia do Sistema Reprodutor - Farmacologia Veterinária

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Farmacologia do aparelho reprodutor
Hipotálamo e hipófise:
Hipotálamo:
GnRH e Ocitocina.
FSH e LH.
Hipófise posterior - Secreta ocitocina.
Aparelho Reprodutor
Hipotálamo secreta GnRH que estimula a
hipófise anterior a produzir FSH e LH.
 Precisa-se de GnRH para que seja
produzido FSH, mas não necessariamente
ele é secretado com base nos pulsos do
GnRH. O LH já é idêntico ao GnRH, a
medida que se produz GnRH se secreta
LH nos mesmos pulsos, estimulando o
crescimento folicular.
 O crescimento folicular é desencadeado
em espécies diferentes por formas
diferentes. Algumas espécies são
totalmente dependentes de FSH para que
o folículo que está ali comece a crescer, e
outras espécies até um determinado
diâmetro não é necessário FSH, por
exemplo os bovinos que não são
dependentes de FSH no crescimento
inicial.
Corpo lúteo produz Progesterona, folículo
produz estrógeno.
 Quando aplico progesterona, se reduz a
secreção de GnRH e LH.
 Quando se tem progesterona, há uma
menor secreção de GnRH. Quando aplica-
se progesterona, independente de ter
corpo lúteo ou não bloqueia-se a secreção
de GnRH e consequentemente de LH. E
sem o hormônio luteinizante, não se dá
crescimento final ao folículo para que ele
ovule.
GnRH (h. liberador de gonadotrofina).
Hormônio polipeptídeo, controle da
secreção.
 A secreção de GnRH é regulada pelos
esteróides gonadais, progesterona e
estradiol. Esta ação é mediada por outros
sistemas neurais esteróide-sensitivos,
como por exemplo, o que envolve o ácido
gama amino butírico (GABA).
 Os neurônios GABA contém receptores
para os esteróides e fazem sinapses com
os neurônios de GnRH.
 As concentrações de GABA estão
diminuídas quando a secreção de GnRH é
estimulada por estradiol. Durante o
período de crescimento folicular e as
concentrações de GABA estão
aumentadas quando a progesterona está
deprimindo a secreção de GnRH.
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 O estrógeno muitas vezes é associado a
progesterona, pois ele potencializa a ação
da progesterona (bloquear GnRH e LH).
Além disso, ele tem um efeito sobre o
FSH.
 O folículo dominante é aquele que
produz estrógenos suficientes para
bloquear FSH, fazendo com que os outros
folículos menores que são dependentes
de FSH regridam.
 Além disso, ele tem receptores de LH na
área da teca. Ou seja, eles crescem agora
por LH.
 Quando aplico estrógeno, além de
potencializar a ação da progesterona,
também regride os outros folículos, pois
reduz a secreção de FSH.
 Estudos mostram que quando se
mantém um folículo dominante por mais
de 7 dias, a capacidade de ser fertilizado
diminui. 
 Quando se aplica estrógenos também
sincroniza-se uma nova onda de
crescimento, um folículo novo e isso é
importante para que se tenha qualidade
de oócito no momento da fertilização.
Uso e posologia – GnRH.
GnRH (decapeptídeo).
 Hormônios modificados (com d-
aminoácidos na posição 5 e etilamina no
lugar da glicina da posição 10 – mais
estabilizado na hora da aplicação,
aplicação IM).
 Utiliza-se para Induzir a secreção de
GnRH e sincronizar a ovulação. Na
maioria das espécies a ovulação ocorre
entre 12-24h após o cio.
 O que faz o animal ovular é uma
sequência de pulsos de LH adequada.
Quem controla a liberação de FSH é
estrógeno, não GnRH.
Uso e posologia – GnRH.
Exemplo: Buserelina (20x). Deslorelina
(144x). Histrelina (210x).
FSH (h. folículo estimulante).
Hormônio glicoprotéico, controle da
secreção.
 A secreção de FSH é controlada por
GnRH e é contínua e não agudamente
responsiva aos pulsos de GnRH.
 A secreção tônica de FSH está sob
controle de feedback negativo de dois
hormônios gonadais, estradiol e inibina
que diminuem a transcrição de mRNA na
glândula hipófise.
 Pode-se utilizar o eCG (gonadotrofina
coriônica eqüina) que tem função
semelhante ao FSH. Meia vida curta.
 eCG pode ser utilizado para que se dê o
crescimento final ao folículo que muitas
vezes não acontece. Animal saindo do
puerpério, animais foto período 
 dependentes.
 Dá o crescimento final aquele folículo
para que ele tenha receptores de LH nas
células da granulosa e para que ele possa
ovular. 
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 Porém, se utilizou muito o eCG para
estimular o crescimento de vários
folículos.
 Se der FSH irá ter mais de um folículo
dominante e ovulando. Se utiliza isso para
fazer superovulação, lavar o útero e
transferir esses embriões para outro
indivíduo. Quando tiver vários folículos
dominantes, aplica-se por exemplo GnRH
que vai estimular LH e assim ele vão
ovular.
 O problema do eCG é que as
gonadotrofinas elas tem maior ou menor
meia vida em função de um açúcar que
elas tem ligado a elas que é o ácido siálico
(permite que elas tenham maior ou
menos meia vida, quanto maior ácido
siálico, maior a meia vida).
 O eCG tem maior meia vida em razão da
quantidade de ácido siálico que ele tem.
 Lembrando que em equinos, o eCG não
tem essa função, sendo aplicado em
outras espécies. Em eqüinos a sua função
é a Formação de corpos lúteos acessórios
para a manutenção da progesterona.
Extrai-se do soro da égua gestante.
 Voltando as outras espécies, na primeira
vez ele funciona bem e nas outras não tão
bem, pois sendo uma gonadotrofina de
outra espécie ele tem a tendência a
estimular a formação de anticorpos e
como ele tem uma maior meia vida, tem
mais tempo para essa formação.
 Utiliza-se esse eCG para protocolos de
sincronização de estro em doses menores
para não estimular a formação de
anticorpos.
LH (hormônio luteinizante).
Hormônio glicoprotéico, controle da
secreção.
 A secreção de LH é imediatamente
regulada pela liberação pulsátil do GnRH
hipotalâmico na circulação porta, que
resulta num pulso de LH correspondente
liberado pela hipófise anterior.
 A regulação da secreção de LH pelo
feedback ovariano é devido a ação dos
esteróides como progesterona e estradiol.
 O que substitui o LH é o hCG
(gonadotrofina coriônica humana) –
sincronizar a ovulação. Porém, se utiliza
mais o GnRH para o controle do LH.
Meia vida das gonadotrofinas:
Glândula pineal:
Produção de melatonina.
Não utilizamos, mas ela é importante na
reprodução.
Estímulo da luminosidade:
estacionalidade.
Foto período: duração do dia.
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Ovinos: foto período dependentes
negativos. Começam a ciclar a partir de
final de dezembro, início de janeiro.
Equinos: foto período dependentes
positivos. Começam a ciclar no final de
julho, início de agosto.
Alto estímulo luminoso: baixa síntese.
Alta secreção de melatonina: liberação de
GnRH.
 A aplicação de progesterona e estrógeno
na sincronização de estro ela vai ter maior
ou menor eficiência quando a melatonina
está alta.
 Em ovinos, utilizamos eCG para
estimular o crescimento folicular.
Estrógenos, progesterona,
androstenediona, inibiana, ativina,
angiotensina II, fatores de crescimento
(IGF 1 e 2), FGFs, EGF, GDFs, BMPs).
 Dispositivos intra-vaginais com
progesterona suficiente para bloquear a
liberação de GnRH para que os folículos
cheguem até a dominância mas que não
ovulem. 
 Todos acabam chegando ao mesmo
estágio na sua onda de crescimento
folicular. Se eu faço uma aplicação
intramuscular de progesterona não tem o
controle da queda de progesterona. 
 Quando se tira esse dispositivo intra-
vaginal, a progesterona cai rapidamente e
com isso há um aumento instantâneo de
GnRH e consequentemente LH.
 Existem protocolos em que se aplica
prostaglandina com o intuito de acabar
com o corpo lúteo que é uma fonte de
progesterona. 
 No entanto, ao aplicar prostaglandina,
há folículos em diferentes estágios de
crescimento e assim não há uma
sincronização da ovulação e de estro. Há
um espaçamento maior da manifestação
de estro e da ovulação.
A teca: camada de células vascularizadas
do folículo. Possui receptores para LH.
Não possui receptores para FSH.
Secretam androgênios (testosterona,
androstenediona).
 Quando aumenta a melatonina, o GnRH
tem uma frequência de liberação maior e
consequentementea frequência de
liberação de LH é proporcional.
Controle de GnRH por P4 (progesterona)
e E2 (estrógeno):
Endocrinologia da reprodução da fêmea:
Glândulas endócrinas: ovário, útero e
placenta.
Hormônios produzidos pelos ovários:
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A granulosa: camada avascular, contém
receptores para FSH. Adquire receptores
para LH na fase final de desenvolvimento.
Estrógeno e progesterona.
Estrógeno: funções
Comportamento de cio.
Aumenta a amplitude e contrações do
útero.
Desenvolvimento das características das
físicas das fêmeas.
Controle da secreção de GnRH, FSH, LH.
Progesterona: funções
Manutenção da gestação.
Fertilização.
Controle do ciclo estral.
Desenvolvimento da glândula mamária.
Inibinas e ativinas
Hormônio glicoprotéico.
Fonte: células da granulosa (ovários) e
células de sertoli (testículos).
Tecido alvo: gonadotrófos (hipófise
anterior) no macho efêmea.
Função: dilatar a cérvix e a vagina no
momento do parto.
Ação: inibição da secreção de FSH.
 A ativina é um membro funcional dos
fatores de crescimento.
 A ativina possui função de aliviar a
secreção de FSH ao contrário das
inibinas.
LH faz o estímulo da transcrição e
tradução de enzimas esteroidogênicas.
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Útero: produção de prostaglandina.
 Sob estímulo de ocitocina em
determinada fase do ciclo estral. Quanto
mais próximo do fim do ciclo estral,
maior a sensibilidade do útero a liberação
de prostaglandina estimulada por
ocitocina.
 Foram isoladas primeiramente de
fluidos de glândulas acessórias
masculinas possui esse nome devido a
associação com a glândula prostática.
 Prostaglandinas podem ser consideradas
hormônios, pois regulam vários
fenômenos fisiológicos e
farmacocinéticos, com a contração de
musculatura lisa no trato reprodutivo e
intestinal, ereção, ejaculação, transporte
de espermatozóide, ovulação, formação
de corpo lúteo, parto e ejeção do leite.
 A ação dessa prostaglandina, ela sai do
útero e por um mecanismo de
contracorrente ela passa através da
artéria uterina para a artéria ovariana
sem ser metabolizada.
Farmacologia do macho. Produção de
testosterona e espermatozóides
Ondas de crescimento folicular. Os
primeiros folículos não ovulam pois a
progesterona ainda está alta.
Se usar prostaglandina para o folículo
ovular, a vaca que estiver com o folículo
maior irá ovular primeiro.
Controle de GnRH por P4 e E2:
 O estrógeno na ausência da progesterona
ele tem um efeito contrário, ele estimula
GnRH. Em alguns protocolos, quando se
retira o dispositivo intra-vaginal de
progesterona se preconiza a aplicação de
estrógenos para que ele estimule a
secreção de prostaglandina para que
ocorra a luteólise.
 Se aplicar estógeno em um animal, ele
pode manifestar estro induzido mas sem
ovulação. Uma das funções do estrógeno
é o comportamento de cio.
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Corpo lúteo torna-se mais responsivo a
prostaglandina o quanto mais velho ele
fica.
Desvantagens: terá que observar estro,
dispersão muito grande de estro, e muitos
animais podem não ser responsivos.
Aplicação de prostaglandina, faz a
detecção de estro e inseminação artificial.
11-14 dias aplica novamente e faz
detecção de estro e inseminação artificial.
Insemina quem entrou em cio em até 5
dias pois já se terá um bom resultado,
entre animais que ovularam antes. Maior
concentração de estros.
Aplicação de prostaglandina – detecção
de cio e inseminação artificial – 14 dias
aplicação prostaglandina – detecção de
cio e inseminação artificial – 14 dias
aplicação de prostaglandina e
inseminação artificial em 72-80h após. 
Maior custo. 
Sem aplicação de prostaglandina –
insemina aqueles que tiverem cio – após 5
dias, aplicação de 1 única dose de
prostaglandina em todos os animais.
Aplicação de GnRH – 7º dia aplicação de
prostaglandina (corpo lúteo de 7 dias) e
detecção de cio e inseminação artificial.
Selectsynch.
Desvantagem: nem todos os animais irão
responder ao GnRH e LH, pois só irão
responder aqueles que tem folículos
dominantes.
Alguns aspectos:
O que é?
Qual sua utilidade nos sistemas de
produção?
Quando se usa?
Quais são os principais
processos/produtos?
Alguns sistemas?
Relações de custo/beneficio.
Produtos e métodos
Prostaglandinas
Cloprostenol
Tiaprost
Dinoprost
Progestágenos
Acetato de melengestrol (oral).
Acetato de medroxi-progesterona.
Norgestomet.
Progesterona.
Métodos
Dentro da estação reprodutiva:
Naturais
Efeito carneiro.
Hormonais: progestágenos,
prostaglandinas.
Fora da estação reprodutiva:
Progestágenos.
eCG.
Efeito carneiro.
Aplicação de prostaglandina –
manifestação de cio em 2-7 dias. Aqueles
animais que ovularam a menos de 5 dias
não manifestarão cio – não tem um corpo
lúteo responsivo a prostaglandina – não
manifestarão estro.
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 O útero, para ser estimulado a liberar
prostaglandina, ele precisa de uma
preparação de progesterona, pois esses
níveis de progesterona alto fazem com
que se acumule GnRH e LH, para que haja
um pico de liberação para que ocorra a
ovulação.
 No gráfico, quanto mais velho o oócito
menor a capacidade. Isso diminui, mas
não diminui drasticamente até 9 dias. 7
dias utilizando progesterona para que
quando retirarmos a progesterona esse
folículo que vai ovular não seja um
folículo velho com baixa eficiência de
fertilização.
Ovsynch + progesterona
CIDR (progesterona intra-vaginal) +
GnRH (sincronização, irá ovular) – 7 dias
remoção do CIDR e aplicação de
prostaglandina (corpo lúteo responsivo) –
9 dia aplicação de GnRH – inseminação
artificial 12-16h após.
No pós-parto há uma tendência de
crescimento menor dos folículos,
demorando mais para o folículo atingir
um diâmetro responsivo a GnRH e LH.
Dados de diâmetro folicular ao longo de
dias que estava com dispositivo intra-
vaginal. 
Aplicação de GnRH (para ovulação e
formação de um novo corpo lúteo)– 7º dia
aplicação de prostaglandina (corpo lúteo
responsivo; lise do corpo lúteo, queda da
progesterona e ovulação) – 9º dia
aplicação de GnRH (sincronizar a
ovulação) – inseminação artificial 12-16h
depois sem observar estro. Ovsynch.
IATF.
Sincronização com progestágenos:
CIDR – 6 dias aplicação de prostaglandina
– 7º dia remoção do CIDR (maior número
de animais com folículos de mesmo
diâmetro; não necessariamente tem
corpos lúteos entrando em luteólise; ao
tirar ainda tem progesterona endógena –
sem ovulação; por isso se aplica
prostaglandina um dia antes – maior
numero de animais com estro) – detecção
do cio e inseminação artificial. 70% de
animais em cio em 5 dias. 3% de touros.
Cai níveis de progesterona – níveis de LH
sobem rapidamente.
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Esquema da estacionalidade reprodutiva
em ovinos:
Aplicação de eCG no dia 6 – folículo esteja
maior e mais responsivo. A resposta com
mais eficiência se dá em folículos com
12mm. eCG estimular crescimento final
sem estimular super ovulação.
Retirada dos terneiros no dia de aplicação
de GnRH – pois podem estimular a
diminuição do GnRH endógeno.
Sincronização de cios com progestágenos
em ovinos dentro e fora da estação
reprodutiva:
Preparação de Rufiões: