Síndrome dos ovários policísticos- SOP

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SOP
· A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é a endocrinopatia mais comum na vida reprodutiva da mulher e a causa mais comum de hiperandrogenismo, anovulação crônica, hirsutismo e infertilidade por fator ovulatório.
· A SOP trata-se de uma condição com sinais e sintomas diversos, que incluem alterações reprodutivas, endócrinas e metabólicas, cuja expressão clínica é variável. 
· Caracterizada principalmente por oligomenorreia ou amenorreia com evidências clínicas (hirsutismo e acne) ou laboratoriais de hiperandrogenismo.
· Entre suas outras manifestações incluem-se infertilidade, obesidade e ovários aumentados de volume com múltiplos pequenos cistos.
FISOPATOLOGIA
· Sua etiopatogenia exata não está definida, mas é aceitável uma desordem no processo normal de maturação folicular e ovulação, passando basicamente pelos seguintes processos disfunção na produção de androgênios, anovulação,
hiperinsulinemia e obesidade.
· Há uma disfunção primária na enzima CYP17 e no citocromo, com alteração na produção de androgênios, levando à atresia folicular prematura e anovulação. Portanto, não há pico na taxa de progesterona na fase lútea, mas há manutenção na produção estrogênica ovariana, culminando com alterações na produção de GnRH e aumento na produção de hormônio luteinizante (LH). 
· O LH encontra-se aumentado em relação ao hormônio folículo-estimulante – FSH (relação > 2:1).
· Há aumento da produção androgênica pela hiperplasia das células tecais sob estímulo do LH. Os níveis relativamente baixos de FSH inibem a maturação folicular adequada e o fenômeno de dominância folicular, persistindo folículos em estágios iniciais da maturação e folículos atrésicos, o que forma o aspecto policístico.
· Com o estado hiperandrogênico, há diminuição da Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) e aumento dos esteroides sexuais livres. O estrogênio livre aumentado age na hipófise, estimulando a secreção ainda maior de LH, perpetuando o ciclo vicioso. A produção excessiva de androgênios e a sua conversão em estrogênios constituem o substrato fisiopatológico da anovulação crônica
· O hirsutismo ocorre em 70% das pacientes com SOP, e sua manifestação depende da atividade cutânea da 5-
alfarredutase. O diagnóstico pode ocorrer pela presença de sinais clínicos ou aumento androgênico em exames
laboratoriais. O aumento anormal de androgênios leva a pelos na face, região cervical, tórax e abdome inferior, e a acne é intensamente causada pela DHT (diidrotestosterona). A distribuição de pelos é tipicamente masculina, com índice de Ferriman-Gallwey ≥ 8. De 15 a 30% das mulheres com hirsutismo leve a moderado não apresentam alterações laboratoriais, sendo essa manifestação decorrente de hiperatividade da 5-alfarredutase na pele – transforma a testosterona em DHT, androgênio mais potente. 
· Também se observam mulheres com sinais de hirsutismo e dosagens hormonais normais, podendo ser decorrentes da redução da SHBG com consequente aumento da fração livre de androgênio ou de aumento na sensibilidade do receptor. A redução na SHBG, por sua vez, aumenta a fração livre do androgênio e sua bioatividade nos receptores.
· A hiperinsulinemia determina o estado anovulatório por ação direta e sinérgica com o LH nos ovários e por diminuição da produção hepática da SHBG. Pacientes com essa condição apresentam maior risco de doenças cardiovasculares por alteração do metabolismo lipídico – aumento do colesterol LDL e triglicérides, e doenças tromboembólicas por estímulo à coagulação.
· Observam-se ainda, na obesidade, aumento na aromatização periférica, aumento na produção de insulina e redução na SHBG, culminando com elevada produção androgênica e maior fração de androgênios livres/biodisponíveis.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
1. IRREGULARIDADE MENSTRUAL
A disfunção menstrual em mulheres com SOP varia de amenorreia (ausência de fluxo menstrual por pelo menos três meses) a oligomenorreia (ciclos com intervalos longos) até sangramento uterino disfuncional episódico menometrorragia), que pode cursar com anemia.
· Oligomenorreia (<8/ano) / amenorreia (s/menstruar há 3 meses): Caracteristicamente, a oligomenorreia ou a amenorreia com SOP inicia-se com a menarca. 
· Aproximadamente 50% de todas as meninas na pós-menarca apresentam períodos irregulares por até dois anos em razão da imaturidade do eixo hipotálamo-hipófise-ovário. 
· Entretanto, nas meninas com SOP, ciclos menstruais ovulatórios mensais não se estabelecem no meio da adolescência e elas continuam a ter ciclos irregulares.
· Devido ao estado anovulatório persistente e, consequentemente, à ausência de formação de corpo lúteo, não há produção de progesterona e, evidentemente, não ocorre a queda da progesterona que desencadeia a menstruação, o que resulta na oligomenorreia ou amenorreia, perturbações menstruais mais comuns. 
· Sangramento uterino disfuncional:
· Em virtude, ainda, da falta de produção de progesterona pela anovulação, as pacientes com SOP podem se apresentar com sangramento intenso e imprevisível. 
· Nessas mulheres, há estímulo estrogênico no endométrio não antagonizado pela progesterona, com
estimulação proliferativa mitogênica constante. 
· A instabilidade do endométrio espessado resulta em sangramento com padrão imprevisível
· Este efeito em longo prazo pode produzir hiperplasia endometrial e, até mesmo, carcinoma.
2. HIPERANDROGENISMO
O hirsutismo é a manifestação clínica mais comum do hiperandrogenismo. Outros sinais incluem a presença de acne vulgar, seborreia e alopecia androgênica. Sinais de masculinização, como timbre de voz grave, clitoromegalia ou hipertrofia muscular associados aos sinais anteriormente descritos, caracterizam o quadro de virilização e indicam uma grave alteração na síntese androgênica.
· Hirsurtismo
· A SOP é responsável por 70 a 80% dos casos de hirsutismo. 
· O hirsutismo se caracteriza pelo crescimento de pelos grossos e pigmentados (pelos terminais) em regiões onde não deveriam existir na mulher (ex.: face, tórax e abdome) - padrão masculino.
· As mulheres com SOP geralmente relatam que o hirsutismo se inicia na fase final da adolescência.
· Deve ser distinguido da hipertricose, a qual consiste no aumento lanuginoso generalizado, ou seja, corresponde à presença de pelos macios e ligeiramente pigmentados associado ao uso de alguns medicamentos e malignidades
· Resulta do aumento da produção de androgênios e da sensibilidade cutânea aos androgênios, que depende da atividade local da enzima 5 alfa-redutase, a qual é determinada geneticamente. 
· Alopecia Frontal:
· Tipicamente masculina, é um sinal mais raro de hiperandrogenismo em mulheres com SOP. 
· A perda de cabelos evolui lentamente e se caracteriza por afinamento difuso na coroa, com preservação do contorno frontal do couro cabeludo. 
· Sua patogênese envolve excesso de atividade da 5 alfa-redutase no folículo piloso, resultando em aumento nos níveis de DHT. 
· Além disso, há aumento na expressão de receptores androgênicos nessas mulheres. 
· Acne vulgar e seborreia:
· Devido ao hiperandrogenismo, pode-se observar o desenvolvimento de pele oleosa, com formação de acne vulgar facial e seborreia. 
· A patogênese da acne vulgar envolve quatro fatores: bloqueio da abertura folicular por hiperceratose, produção excessiva de sebo, proliferação de Propionibacterium acnes comensal e inflamação.
· Em mulheres com hiperandrogenismo, a estimulação excessiva dos receptores androgênicos na unidade pilossebácea resulta em aumento do sebo que, finalmente, causa inflamação e formação do comedão. 
· A inflamação provoca o principal efeito colateral em longo prazo da acne que consistem nas cicatrizes. 
3. OBESIDADE
· A obesidade é definida por Índice de Massa Corporal (IMC) maior que 30. 
· Estudos mostraram que ela ocorre em mais de 50% das pacientes com SOP. 
· A deposição de gordura é tipicamente central e, por esta razão, a obesidade abdominal é mais característica.
· Em comparação com controles de idade comparável, as mulheres com SOP têm maior probabilidade de serem obesas, o que se reflete em aumentos noIMC e na proporção entre cintura e quadril. Essa proporção indica padrão
androide ou central de obesidade que, por sua vez, é fator de risco independente para doença cardiovascular e diabetes mellitus.
4. RESISTÊNCIA À INSULINA
· Acantose nigricans ou acantose nigricante: 
· é um marcador cutâneo clássico da resistência insulínica. A RI leva à hiperinsulinemia, que provavelmente estimula o crescimento de queratinócitos e fibroblastos dérmicos, produzindo mudanças características na pele.
· Lesão cutânea espessa, pigmentada e aveludada, que pode estar presente nas axilas, nuca, abaixo das mamas, face interna das coxas e vulva. 
· Ela é encontrada com maior frequência em mulheres obesas com SOP (incidência de 50%) do que em mulheres com peso normal com SOP (incidência de 5 a 10%).
5. DISLIPIDEMIA
· A prevalência de dislipidemia nos casos de SOP se aproxima de 70%.
· O perfil lipoproteico aterogênico clássico na SOP se caracteriza por níveis elevados de Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL), níveis elevados de triglicerídeos, níveis reduzidos de Lipoproteína de Alta Densidade (HDL) e
aumento na razão entre colesterol total e HDL.
6. HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA: Há um aumento da incidência de HAS que chega a aproximadamente 40% na perimenopausa.
7. INFERTILIDADE
· A infertilidade é uma das queixas mais frequentes das pacientes com SOP e resulta de ciclos anovulatórios. 
· Além disso, em mulheres com infertilidade secundária à anovulação, a SOP é a causa mais comum, respondendo por 80 a 90% dos casos.
· Abortamento Precoce
· Mulheres com SOP que engravidam apresentam taxa elevada (30 a 50%) de abortamento precoce,
em comparação com a taxa média de aproximadamente 15% para a população geral. 
· A insuficiência lútea é responsável por estes quadros. Outros sugeriram que a resistência insulínica esteja relacionada aos abortamentos nessas mulheres. 
· Complicações Na Gravidez
· Várias complicações gestacionais e neonatais foram associadas à SOP. 
· Apresentam risco duas ou três vezes maior de diabetes gestacional, DHEG, parto prematuro e mortalidade perinatal, sem relação com gestações multifetais.
8. DISTÚRBIOS PSICOLÓGICOS: Mulheres com SOP podem se apresentar com diversos problemas psicossociais, como ansiedade, depressão, baixa autoestima, redução da qualidade de vida e imagem corporal negativa
DIAGNÓSTICO
· A SOP é considerada um diagnóstico de exclusão. Portanto, há indicação de excluir outros distúrbios que possam ser confundidos com ela
· CRITÉRIOS DE ROTTERDAM: a presença de pelo menos dois dos critérios a seguir já define o diagnóstico
1. Hiperandrogenimo: Clinico ou laboratorial
2. Oligo ou anovulação
3. Ovários policísticos: Exame ultrassonográfico 
· >igual 12 folículos (2 a 9mm)
· Ou Aumento volume ovariano 10cm3
1. Hormônio Estimulante Da Tireoide (Tsh): Frequentemente, as tireoidopatias causam disfunção menstrual semelhante à observada em mulheres com SOP. Portanto, a dosagem sérica de TSH deve ser solicitada para
diagnóstico diferencial com hipotireoidismo.
2. Prolactina: A hiperprolactinemia é uma causa conhecida de irregularidade menstrual e, ocasionalmente, de amenorreia. 
· Níveis elevados de prolactina levam à anovulação por meio da inibição da secreção pulsátil de GnRH pelo hipotálamo. 
3. Testosterona Total E Livre: As mulheres com instalação abrupta ou agravamento repentino de sinais de virilização são fortes candidatas a tumores ovarianos ou adrenais produtores de hormônios. 
· Os sintomas incluem engrossamento da voz, calvície frontal, acne e/ou hirsutismo intensos, aumento na
massa muscular e clitoromegalia.
Valores limítrofes de testosterona total sérica maiores do que 200 ng/ml justificam a realização de investigação complementar para lesão ovariana preferencialmente com ultrassonografia transvaginal. Em caso de necessidade, a
avaliação complementar com Ressonância Magnética (RM) da pelve pode ser solicitada
4. Sulfato De Desidroepiandrosterona (Sdhea): O SDHEA é produzido exclusivamente pelas glândulas adrenais. Portanto, níveis acima de 700 mcg/dl sugerem a presença de neoplasias suprarrenais. Nestes casos, há indicação para avaliação com exame de imagem das adrenais, com TC ou RM
5. 17-Hidroxiprogesterona: A dosagem sérica de 17-OH progesterona serve para excluir a Hiperplasia Suprarrenal Congênita (HSRC) de início tardio. 
· Nessa forma de HSRC, a enzima mais comumente afetada é a 21-hidroxilase. A sua deficiência leva ao acúmulo de seu substrato, a 17-OH progesterona. Valores de 17-OH progesterona abaixo ou iguais a 200 ng/dl excluem HSRC de início tardio/deficiência de 21-hidroxilase.
· Entretanto, valores acima de 200 ng/dl indicam a necessidade imediata de realizar o teste de estimulação com ACTH. 
· Neste teste, injeta-se 250 mcg de ACTH sintético por via intravenosa e dosa-se o nível de 17-OH progesterona uma hora mais tarde. 
· O ACTH administrado estimula a captação de colesterol e a síntese de pregnenolona. 
· Se a atividade da 21-hidroxilase for ineficaz, precursores esteroides, como a progesterona, 17-hidroxipregnenolona e, especialmente, a 17-OH progesterona, acumulam-se no córtex suprarrenal e no sangue circulante. 
· Assim, nas pacientes afetadas, os níveis séricos de 17- OH progesterona podem chegar a valores muitas vezes superiores ao normal. Níveis acima de 1.000 ng/dl indicam HSRC de início tardio.
6. Excreção De Cortisol Livre Na Urina De 24 Horas Ou Cortisol Plasmático: O foco dos exames laboratoriais iniciais é a confirmação de produção excessiva de glicocorticoides. O exame inicial preferencial é a excreção de cortisol livre na urina de 24 horas. Valores inferiores a 90 mcg em 24 horas são considerados normais. E, acima de 300 mcg por dia, são diagnósticos para síndrome de Cushing.
TRATAMENTO
Em linhas gerais, o tratamento da paciente com SOP depende do objetivo final e da gravidade da disfunção endócrina:
Controle da irregularidade menstrual; Tratamento do hirsutismo; Desejo de gestação; Manejo da resistência insulínica.
1. TRATAMENTO DA IRREGULARIDADE MENSTRUAL
· REDUÇÃO DE PESO CORPORAL
· A perda de peso é a recomendação inicial para pacientes obesas. 
· Ela diminui a insulina, o que consequentemente reduz o estímulo à produção de androgênio promovido pela mesma (lembrar dos receptores de IGF nas células da teca). 
· Além disso, ela aumenta a SHBG. 
· Se a hiperinsulinemia diminui a produção de SHBG, a queda da insulina anula o efeito negativo sobre a produção de SHBG, e termina restaurando o equilíbrio. 
· A redução sustentada de 5% do peso inicial promove melhora do quadro clínico e o retorno dos ciclos ovulatórios, devido à redução da resistência insulínica. 
· Dieta hipocalórica bem balanceada associada a um programa de exercícios físicos e a manutenção de um peso adequado são medidas essenciais para o controle da dislipidemia, para a prevenção de doenças cardiovasculares e de diabetes mellitus tipo 2.
· TRATAMENTO HORMONAL COM ANTICONCEPCIONAIS COMBINADOS ORAIS (ACO)
· Induz ciclos menstruais regulares. 
· Os ACO também conferem proteção contraceptiva, o que torna este medicamento de eleição em mulheres com SOP com este objetivo.
· A preferência é pelos ACO que contenham progestógenos com menos propriedades androgênicas. 
· Tais progestinas incluem a norentindrona; a ciproterona; progestogênio de terceira geração, como norgestimato ou desogestrel; ou a progesterona mais recente, drospirenona.
· Os contraceptivos orais diminuem a produção adrenal e ovariana de androgênios e o crescimento de pelos em quase dois terços das pacientes hirsutas 
· Alguns dos benefícios do emprego destes medicamentos no manejo da SOP incluem:
- Supressão do LH pelo componente progestínico do ACO, que resulta em menor produção ovariana de androgênios;
- Aumento da produção hepática de SHBG pelo componente estrogênico do ACO, que diminuia concentração de testosterona livre;
- Redução dos níveis circulantes de androgênios, incluindo os níveis de S-DHEA, o qual,em parte, é independente dos efeitos do LH e da SHBG;
- Diminuição da conversão de testosteronae Di-Hidrotestosterona (DHT) na pele mediante inibição da 5-alfa redutase;
- Efeito antagonista da progesterona sobre o efeito proliferativo endometrial do estrogênio que, consequentemente, reduz o risco de hiperplasia endometrial pela presença de estrogênio sem oposição.
· TRATAMENTO HORMONAL COM PROGESTÓGENOS
· Em pacientes que não sejam candidatas ao uso de métodos combinados, recomenda-se o uso de progestógenos. 
· É importante ressaltar que os derivados da 19-nortestosterona não devem ser empregados devido a sua maior ação androgênica.
· Progestágenos Cíclicos: O controle da irregularidade menstrual pode ser alcançado com o uso de progestógenos durante 10 a 14 dias por mês. Os medicamentos recomendados consistem no acetato de medroxiprogesterona (5 a 10 mg/ dia) VO, o acetato de nomegestrol (5 mg/dia) VO ou a progesterona micronizada (200 a 400 mg/dia), por via oral, durante 12 dias. 
· Os esquemas usuais são: 10 mg/dia de acetato de Medroxiprogesterona (MPA), por via oral, durante 10-12 dias; 10 mg de MPA, por via oral, durante cinco dias; ou 200 mg/ dia de progesterona micronizada, por via oral, durante dez dias.
· As pacientes devem ser informadas que o uso intermitente de progesterona não reduz sintomas como acne e hirsutismo, nem garante a contracepção.
· Acetato De Medroxiprogesterona De Depósito: A administração de 150 mg de MPA por via intramuscular trimestralmente afeta diretamente o eixo hipotálamo-hipófise, pela diminuição da produção de GnRH e da liberação de gonadotrofinas pela adeno-hipófise, que reduz a produção ovariana de testosterona e estrogênio.
O crescimento de pelos é reduzido em até 95% das pacientes. Os efeitos colaterais do tratamento incluem
amenorreia, diminuição da densidade mineral óssea e ganho de peso, depressão, retenção hídrica, cefaleia e disfunção hepática.
2. TRATAMENTO DO HIRSUTISMO
· O objetivo principal do tratamento do hirsutismo é reduzir os níveis androgênicos para evitar novas conversões de pelos finos não pigmentados em pelos terminais.
· No entanto, há de se lembrar que os tratamentos clínicos não conseguem eliminar o crescimento de pelos normais já presentes.
· Pode ser necessário o tratamento por três a seis meses, antes que a melhora clínica seja identificada. 
· Por esta razão, os ginecologistas têm que estar familiarizados com os métodos de remoção temporária de pelos.
ANTICONCEPCIONAIS COMBINADOS ORAIS E PROGESTOGÊNIO ORAL
· Os ACO são eficazes no restabelecimento da regularidade menstrual e na redução da produção de androgênios ovarianos. 
· Como efeito adicional, o componente estrogênico dessas pílulas eleva os níveis de SHBG e, com seus níveis mais elevados, há maior ligação de testosterona livre que, dessa forma, se torna biologicamente indisponível no folículo piloso. 
· Acetato De Ciproterona: O acetato de ciproterona é um progestogênio sintético derivado da 17-hidroxiprogesterona com potentes propriedades antiandrogênicas de ação periférica. 
· O mecanismo de ação primário é a inibição competitiva da testosterona e da DHT em nível dos receptores androgênicos.
· Ele pode ser empregado isoladamente (Androcur®) na dose de 50 a 100 mg/dia. E uma vez obtida a melhora clínica satisfatória, deve-se manter o efeito terapêutico com a menor dose possível. Também pode ser administrado na forma de estrogênio e progesterona combinados (35 mcg de etinilestradiol e 2 mg de acetato de ciproterona – Diane 35® e Selena®).
Finasterida
· É um inibidor específico da atividade da enzima 5 alfa-redutase tipo 2. 
· Este medicamento não impede a ovulação nem causa irregularidade menstrual. 
· Os ACO associados à finasterida são mais eficazes na redução do hirsutismo do que a finasterida isolada.
· A melhora do hirsutismo na presença de níveis crescentes de testosterona é evidência convincente de que é a ligação da DHT, e não da testosterona, ao receptor androgênico, a responsável pelo crescimento de pelos.
Espironolactona
· É um antagonista específico da aldosterona, com ligação competitiva aos receptores da aldosterona na região tubular do rim. Pode ser empregado na dose de 50 a 100 mg, duas vezes ao dia.
· Consequentemente, é um diurético poupador de potássio eficaz, cuja eficácia no tratamento do hirsutismo baseia-se em:
- Inibição competitiva de DHT em nível do receptor intracelular;
- Supressão da biossíntese de testosterona por uma diminuição das enzimas CYP;
- Aumento do catabolismo androgênico, com aumento da conversão periférica de testosterona em estrona;
- Inibição da atividade da 5-alfa redutase cutânea. 
TRATAMENTO COSMÉTICO: Com frequência, o hirsutismo é tratado por meios mecânicos, como depilação e técnicas de epilação.
Depilação: Refere-se à remoção de pelos rente à superfície da pele, não atingindo as porções internas dos folículos pilosos. Raspar os pelos é a forma mais comum e não exacerba o hirsutismo, contrariando o mito de que aumentaria a densidade dos folículos pilosos. Como opção, os depiladores químicos tópicos também são muito eficazes. Esses produtos contêm tioglicolato de cálcio, nas formas de gel, creme, loção, aerossol e roll-on. Esse agente rompe as ligações dissulfeto entre as cadeias proteicas, provocando quebra dos pelos, facilitando sua eliminação da superfície da pele. 
Epilação: Consiste na remoção por extração dos pelos inteiros, incluindo as porções abaixo da pele, como parte do bulbo piloso. Inclui como técnicas o uso de pinça, cera, linha, eletrólise, laser e luz intensa pulsada.
3. DESEJO DE ENGRAVIDAR
· Citrato De Clomifeno
· Nos casos de infertilidade, a droga de primeira escolha é o Citrato de Clomifeno (CC), iniciado na dose de 50 mg ao dia, por cinco dias, a partir do terceiro ou quinto dia do ciclo menstrual. 
· O monitoramento do ciclo por meio da ultrassonografia transvaginal seriada é recomendado, e visa acompanhar o crescimento folicular e determinar o melhor momento para orientar o coito. 
· As principais contraindicações ao uso desta droga incluem: presença de cisto ovariano não relacionado à SOP (ex.: endometrioma); hepatopatias; tumor hipofisário; disfunções adrenais e tireoidianas não controladas; gravidez; sangramento uterino anormal de origem indeterminada.
· Em pacientes com hirsutismo ou com concentrações elevadas de androgênios, pode-se associar dexametasona ou prednisona. Esta manobra tem o objetivo de diminuir o pico noturno de ACTH, visando diminuir os androgênios foliculares.
· Letrozol
· Gonadotrofinas
· Estes medicamentos estão indicados nas pacientes que não respondem a doses de até 100 a 150 mg ao dia de citrato de clomifeno
· O monitoramento do ciclo é obrigatório para acompanhamento do desenvolvimento folicular. 
· Cabe salientar que o estímulo ovariano com esses medicamentos deve ser cuidadoso pelo risco maior de gestação múltipla e de hiperestímulo ovariano, cuja incidência é maior em pacientes com SOP.
· A administração de análogos do GnRH antes da administração de gonadotrofinas parece reduzir as chances de abortamento, devido à supressão do LH e à redução dos níveis de androgênios.