Fármacos anti-hipertensivos

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Fármacos Anti-hipertensivos.
Hipertensão- elevação sustentada da PA acima de 140mmHg.
· A PA é determinada a partir do debito cardíaco + resistência vascular periférica (PA= DC + RPT)
· 50% das mortes por doenças cardiovasculares.
· Na maioria dos casos, o debito cardíaco continua normal, mas há um aumento da RPT.
Fatores de risco para hipertensão: idade avançada, sexo feminino, etnia negra, obesidade, ingestão de sal e álcool e genética.
· Negros- possuem maior atividade do sistema renina-angiotensina- aldosterona: não recomendado o uso de fármacos que bloqueiam essa via.
· Preferível o uso de diuréticos e outros fármacos (como bloqueadores dos canais de ca++)
· Álcool e hipertensão:
· Principal mecanismo: lesão oxidativa do endotélio vascular pela angiotensina II levando a inibição da produção de oxido nítrico (vasodilatador)
· Outros mecanismos: inibe os barroreceptores (detectam o aumento da PA, aumenta o sistema renina-angiotensina-angiotensinogenio, aumenta cortisol, aumenta atividade simpática.
-Lesão cardíaca, cerebral e renal diretamente relacionado ao grau de elevação da PA.
· Doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, AVC, insuficiecncia renal.
Classificação:
· Pré-hipertenso: 121/139 (PAS- sistólica) e 81-89 (PAD-diastólica)
· Hipertensão estágio 1: 140-159 (PAS) e (90-99) (PAD)
· Hipertensão estágio 2: 160-179 (PAS) e 100-109 (PAD)
· Hipertensão estágio 3: >180 (PAS) e >110 (PAD)
Regulação da PA:
-O controle da PA acontece em 3 locais distintos: coração, arteríolas e vênulas pós-capilares.
· O rim é o 4º local: regulação do volume de liquido intravascular.
-Os barroreceptpres atuam em conjunto com mecanismos humorais (+ sistema renina-angiotensina-angiotensinogênio) coordenando a função nesses 4 locais.
· Os barroreceptores e o sistema de controles renais em hipertensos estão ajustados em um nível acima do normal.
· SNS- regulação a curto prazo.
· Sistema rernina angiotensina aldosterona- regulação a longo e curto prazo.
Regulação dos Barroreceptores carotídeos:
· Ajustes rápidos e contínuos da PA.
· São estimulados pelo estiramento das paredes vasculares inibindo a atividade do sistema simpático central.
· Ao mudar para a posição ereta, os barorreceptores detectam a redução do estiramento e aumentam a atividade simpática.
· Ativação do sistema nervoso simpático: aumento da RPT (constrição das arteríolas) e do DC (constrição dos vasos de capacitância aumentando o retorno venoso e estimulação direta do coração)
Regulação Renal:
· Principal mecanismo a controle a longo prazo da PA.
· Diminuição do fluxo sanguíneo renal leva a uma maior absorção de sódio e água.
1- Diminuição do fluxo sanguíneo detectado pelos receptores beta-adrenérgicos estimulam a produção de renina.
2- Renina cliva o angiotensinogênio formando a angiotensina I.
3- Angiotensina I é clivado pela ECA (enzima pulmonar) formando a angiotensina II
4- Aumento da produção de angiotensina II.
a. Constrição direta dos vasos de resistência.
b. Estimula a síntese de aldosterona na suprarrenal.
5- Aldosterona aumenta a reabsorção de sódio renal, aumentando o volume intravascular.
a. Aumento das bombas de sódio potássio (NA+ K+ ATPase): sódio devolvido ao sangue, célula rica em potássio.
Classe de anti-hipertensivos:
1- Diuréticos
2- Inibidores de adrenérgicos. 
a. Agonistas alfa-2
b. Beta-bloqueadores
c. Alfabloquadores.
3- Vasodilatadores diretos
4- Bloqueadores de canais de cálcio.
5- Inibidores de ECA.
6- Antagonistas do receptor de angiotensina 1 (BRA) e para o receptor de angiotensina II (ARAII)
7- Inibidor direto de Renina
Obs: Diuréticos, bloqueadores dos canais de ca+2 e antogonistas dos receptores AT1 são mais utilizados como monoterapia.
Hipertensão
Estagio 1- Tratamento não medicamentoso + monoterpaia (Diuréticos,IECA- inibidor da enzima conversora de angiotensina,BCC- Bloqueadores dos canais de calcio, BRA- bloqueadores dos canais do recepor AT1 de angiotensina,BB- betabloqueadores.)
· Efeitos colaterais/ não atingiu metas: aumento da dose, associa 2ª medicação, trocar medicação.
Estagio 2 e estagio 3: dois fármacos de classes diferentes em doses baixas.
· Efeitos colaterais/ não atingiu metas: aumento da dose, associação do 3º, trocar combinação.
IECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina -> combinação não recomendada.
Pacientes negros: diuréticos +bloqueadores dos canais de cálcio.
Pacientes idosos: diuréticos tiozídicos (baixas doses), IECA (enalapril) e bloqueadores de canais de ca+2. – ARAII também pode ser benéfico.
Pacientes Gestantes: agonista alfa-2 de ação central. Ex: clonidina.
· Contra-indicação: IECA e ARAII possuem efeitos terarogênicos.
· Deve-se priorizar o tratamento não medicamentoso, somente nos casos mais graves utiliza-se medicação.
Simpatolíticos
Alfa 1- inerva a maioria dos músculos lisos provocando contração.
· Constrição da pupila
· Aumento da força de contração cardíaca.
· Constrição vascular
· Contração dos músculos eretores
Alfa 2- receptor inibitório: atua nos terminais nervosos inibindo a liberação do neurotransmissor (adrenalina, noradrenalina)
· Inibe a lipólise
AGONISTAS ALFA-2
· Alfa-metildopa (Aldomel)- preferido em gestantes.
· Clonidina (Atensina, Clonidin).
· Não reduz o fluxo sanguíneo renal, sendo útil no tratamento de hipertensão complicada por doença renal.
· Guanabenzo (Lisapres)
-Fármacos de ação central.
-Diminuem a liberação de noradrenalina das terminações adrenérgicas.
-Diminuem a frequência cardíaca.
-Diminuem a resistência vascular periférica.
Efeitos adversos:
· Sonolência, hipotensão postural, boca seca, disfunção sexual.
ANTAGONISTAS ALFA-1
· Prazosina
· Doxazosina
· Terazosina
Obs: pode aparecer tolerância.
Ação: bloqueio dos receptores alfa-1.
· Diminuem a resistência vascular periférica (relaxamento da musculatura lisa de artérias e veias)
-Não são recomendados nos tratamentos iniciais devido aos resultados fracos e efeitos adversos.
Efeitos adversos: Tontura – Hipotensão ortostática, fraqueza, sonolência e cefaleia, palpitação, congestão nasal e ejaculação retrógrada, hipotensão e síncope.
· Pode provocar hiperplasia prostática benigna.
BETA-BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS:
Beta 1- encontrado principalmente no coração
· Aumento da força e frequência cardíaca.
· Atua nas células justaglomerulares aumentando a produção de renina.
Beta 2- encontrado principalmente no pulmão.
· Responsáveis pelo relaxamento da vasculatura em vários órgãos.
· Broncodilatação.
· Presente nos músculos uterinos e vasculares- promove dilatação.
· Obs: é valido lembrar que não existem fármacos totalmente seletivos beta 1 e beta2, dessa forma um exerce efeito no outro.
-Uteis nas hipertensões leves e moderadas.
-Uteis na hipertensão grave na prevenção da taquicardia reflexa (decorrente do uso de vasodilatadores diretos)
· Atenolol -2ª geração
· Carvedilol- 3ª geração
· Labetalol
· Metropolol- 2ª geração
· Nadolol
· Nebivolol- 3ª geração
· Prooanolol- 1ª geração.
· Timolol
- Preferidos no pós-infarto do miocárdio e em caso de doença arterial coronariana, exceto os que tem atividade intrínsica: acebutolol, que são preferidos em IC e bradicardia.
-Reduzem a taxa de mortalidade pós infarto e em pacientes com IC.
-Ação:
· Diminui a ativação de adrenorreceptores beta 1 no coração -> diminui do débito cardíaco.
· Diminui a ativação da renina -> diminuição da angiotensina II -> diminui aldosterona -> menor retenção de água e sódio, menor volume sanguíneo.
1ª geração- não seletivo.
· Propanolol:
· Efeitos tóxicos resultam da sua ação não seletiva.
· Inibe a produção de renina.
· Alguns pacientes após cessar o uso apresentam síndrome de abstinência: nervosismo, taquicardia, angina.
· Pode gerar bronconstrição em pacientes asmáticos.
2ª geração- seletivo beta-1.
· Metoprolol e atenolol são os mais prescritos.
3ª geração- associado a antagonista alfa 1 e síntese de NO.
· Nebivolol
Efeitos adversos:
· Desatenção, e sensação de cansaço 
· Capacidade de exercício diminuída
· Disfunção sexual/ disfunção erétil.
· Bronquioconstrição e Bradicardia 
· Vasoconstrição periférica– fenômeno de Raynaud (dedos pálidos -> roxos -> avermelhados)
· Depressão 
· Intolerância à glicose e hipertrigliceridemia (não observado nos de 3 geração)
· Não seletivos: desregulam o metabolismo lipídico, diminuindo o HDL e aumentando os triglicerídeos.
Labetalol, carvedilol bloqueiam alfa 1 e beta 1 e 2.
· Cravedilol utilizado como anti-hipertensivo, mas principalmente no tratamento de IC.
· Labetalol- utilizado nos casos de hipertensão gestacional.
Vasodilatadores diretos
- Atuam na musculatura promove relaxamento muscular da parede vascular.
· Resultando em vasodilatação e redução da RVP. 
Hidralazina - efeito direto sobre a musculatura lisa, mas mecanismo desconhecido. 
 Minoxidil- hiperpolarização da membrana por meio da abertura dos canais de potássio. (membrana hiperpolarizada não permite a contração vascular)
· Tem como efeito adverso a hipertricose.
Efeitos adversos: taquicardia reflexa e aumentam a concentração de renina.
· Resultam em estimulação reflexa do coração, aumentando a contratilidade miocárdica, a FC e o consumo de oxigênio -> resulta em angina.
· Esse efeito indesejado é superado pela associação com um antagonista beta.
· Sempre associado com propranolol, atenolol.
· Aumento da renina gera uma retenção de sódio e agua.
· Associado com um diurético afim de diminuir a retenção de sódio.
Inibidores dos canais de Ca++
- Não altera a contração do musculo estriado esquelético (estoque interno de cálcio).
-Opção de tratamento para hipertensos com diabetes ou angina.
-Doses levadas de curta duração devem ser evitadas pelo aumento do risco de infarto do miocárdio por vasodilatação excessiva e estimulação cardíaca reflexa.
Fenilalquilaminas: Verapamil 
· Atua no tecido cardíaco- efeito conotrópico e ionotrópico negativo.
· Verapramil- ação preferencialmente cardíaca.
· Diminuição da velocidade de condução – pode causar bradicardia, bloqueio AV e IC. 
· Inibe formação de focos arritmogênicos supraventriculares;
· Usado no tratamento de angina, taquiarritmias supraventriculares, prevenir enxaqueca e cefaleia.
· Atuam como antitérmicos.
Efeitos adversos:
· Hipotensão; 
· Taquicardia reflexa sinusal inicial; 
· Bradicardia, 
· Constipação intestinal.
Benzotiazepinas: Diltiazem 
-Afeta as células cardíacas e as células do musculo liso vascular.
 Diltiazem- Efeitos adversos:
· Bradicardia
· Hipotensão
· Obs: efeitos adversos favoráveis.
Diidropiridínicos: Anlodipino e Nifedipino
· Seletivo para o leito vascular: melhor uso como anti-hipertensivo.
· Vasodilatação dos leitos arteriais e vasodilatação coronariana.
· Nifedipino- possui risco de infarto.
· Tem ativação simpática reflexa.
· Vantagem de pequena interação com outros fármacos cardiovasculares.
Efeito adversos:
· Vasodilatação excessiva: 
· Tonteira, hipotensão, cefaléia, rubor, náusea, tosse, sibilos, edema periférico, edema pulmonar, hiperplasia gengival. 
· Menos comuns: exantema, sonolência, aumento das enzimas hepáticas;
Inibidores da enzima conversora de Angiotensina (IECA)
-São recomendados como tratatemnto de primeira escolha contra hipertensão em pacientes com variadas condições (IC, infarto, AVE, diabets, doença renal crônica)
-Diminui a ativação do SNS.
-Promovem Vasodilatação no musculo liso vascular, sem aumentar o débito cardíaco.
-Diminuição da aldosterona 
· Diminuição da retenção de sódio e água 
-Aumenta os níveis de bradicidina (ECA é responsável por clivar a bradicidina)
· Bradicinina aumenta a produção de óxido nítrico e prostaciclinas.
· Oxido nítrico e prostaciclina são potente vasodilatadores.
-Diminui resistência periférica e retorno venoso.
· Diminuem a pré-carga e a pós-carga cardíaca.
Usos terapêuticos: 
· Diminuem a nefropatia diabética- devido a vasodilatação da arteríola aferente renal, diminuindo a pressão intraglomerular.
· Cuidado de pacientes pós infarto agudo do miocárdio.
Efeitos colaterais: hipotensão, tosse irritativa, hiperpotassemia, eleva renina e angiotensina I.
Raro: IRA, angioedema. Contraindicados na gestação.
-Exemplos: benzanepril, captopril, enalapril, quinalapril.
· Captopril: causa tosse seca intensa.
Bloqueadores de receptores AT1 para angiotensina II (BRA)
Angiotensina II possui 2 receptoes: 
· AT1- promove vasoconstrição, reabsorção de sódio, screção de aldosterona, proliferação celular.
· AT2- anticrescimento, antiprolifertaiva, vasodilatadora.
-Os bloqueadores de AT1 possuem efeitos farmacológicos similares aos IECAS.
-Promovem Vasodilatação no musculo liso vascular, sem aumentar o débito cardíaco.
-Diminuição da aldosterona 
· Diminuição da retenção de sódio e água 
-Podem ser fármacos de primeira escolha em pacientes diabéticos, IC e doenças renais.
Efeitos adversos:
· Tonteira 
· Fadiga 
· Mialgia 
· Cefaléia 
· Tosse seca raramente 
· HIPOTENSÃO 
· HIPERPOTASSEMIA 
· Insuficiência renal aguda
EX: Losartana, irbesartana.
Obs: contraindicados na gravidez.
- Atenção: IECA e BRA não devem ser associados pela similaridade de suas ações e efeitos adversos.
Diuréticos
Ex: Hidroclotiazida.
-Classe muito utilizada devido a sua eficácia e baixo custo.
· É considerado classe de primeira linha em várias diretrizes.
-De maneira geral, reduzem a reabsorção de sódio no tubo renal e aumentam a excreção de sódio, aumentando a excreção de água, resultando em diminuição do volume sanguineo e do DC.
· Utilizados como anti-hipertensivos, para controlar um edema.
· Ação anti-hipertensiva devido ao efeito diurético (excreção de água) e natiurese (excreção de sódio)
· São classificados conforme o local de ação no túbulo renal.
-Eficientes no tratamento de hipertensão leve e moderada.
· Em hipertensão grave, são associados aos antagonistas adrenérgicos e os vasodilatadores diretos.
CLASSES DE DIURÉTICOS:
-Diuréticos tiazídicos x diuréticos de alça x diuréticos poupadores de potássio x diuréticos osmóticos x diuréticos inibidores de anidrase carbônica (não mais utilizados- utilizados somente no glaucoma, para reduzir a produção de humor aquoso)
· Inibidores de anidrase carbônica tem pouca efetividade de natiurese.
· Diuréticos poupadores de potássio também possuem baixa atividade de natiurese.
· Diuréticos de alça possuem a melhor atividade de natiurese- o melhor em situações de edema.
Efeito diurético leve: poupador de potássio.
· O poupador de potássio não leva a perda de potássio característica de outros diuréticos como os tiazídicos e os diuréticos de alça.
Obs: apesar de não costumar associar as mesmas classes, o poupador de potássio pode ser associado com outros diuréticos.
· NUNCA associar IECA com bloqueador do receptor de angiotensina.
-Diuréticos de alça pode levar a arritmias cardíacas devido a grande perda de potássio.
POUPADORES DE POTÁSSIO: 
-Atuam no túbulo contorcido distal ou no túbulo coletor, inibindo a absorção de sódio e assim impede a secreção de potássio e de hidrogênio.
· Por preservar o potássio mostra porque é interessante associa-lo com outros diuréticos, incrementando o efeito diurético dos outros e preservando potássio.
· Surgem como 3ª ou 4ª opção.
-Antagonista de aldosterona. Ex: espironolactona.
· Efeitos adversos: hiperpotassemia, disfunção erétil, ginecomastia, hirsutismo, galactorreia.
· A aldosterona ativa os canais que absorvem sódio e secretam potássio- ao bloquear esse canal, poupa-se o potássio.
· Resulta em excreção de sódio e retenção de potássio- diminuindo estado edematosos.
· Usos terapêuticos: diurético (baixa eficácia na mobilização de NA+), hiperaldosteronismo secundário (cirrose hepática), IC, hipertensão, ascite.
-Inibidor direto dos canais de sódio das células principais. Ex: amilorida.
· Diminuem a excreção de Mg+ e K+.
· Efeitos adversos: cefaleia, fadiga, hipercalemia, hiponatremia, ginecomastia.
DIURÉTICOS DE ALÇA: 
-Bloqueiam o transporte NA, 2 CL, K na membrana limunal da porção espessa da alça de Henle.
· Ex: furosemida- excreta até 60% de sódio (troca por potássio, gerando grande perda de potássio)
-Reservados para pacientes com redução da função renal ou insuficiência cardíaca (edema)
-Possui efeito muito rápido e intenso (“secamuito”)
· Ex: furosemida, bumetamida e piretanida.
-Efeitos colaterais: 
· Desidratação
· Hipotensão
· Hipocalemia
· Ototoxicidade (pois possuem semelhança com o transportador renal)
· Hiperuricemia (pois diminui a eliminação de ácido úrico)
· Lembrar que paciente com gota não pode usar diurético pela hiperuricemia.
· Alcalose metabólica (aumenta a secreção de hidrogênio)
· Hipomagneseia.
· Hipopotassemia
· A elevada oferta de Na+ no túbulo coletor resulta no aumento da troca tubular de Na+ por K+, com a possibilidade de indução de hipopotassemia
-Possui mais toxicidade comparado ao tiazídico.
-Aumenta os efeitos adversos dos digitálicos cardiotônicos e antiarrítmicos.
-Usos terapêuticos: edema pulmonar ou edema periférico agudo ou crônico (muito uteis em situações de emergência)
DIURÉTICO TIAZIDICO: 
-Inibem a reabsorção de sódio na porção proximal do túbulo contorcido distal do néfron.
· Mecanismo: inibição do contranportador Na+/Cl- na membrana luminal do túbulo.
-Eficientes em pessoas com hipertensão leve a moderada.
-Possui atividade de natiurese moderada (menos intensa do que os de alça, no entanto, preferível como primeira escolha)
-Indicados para pacientes com função renal e cardíaca preservadas.
· Anti-hipertensivo: dá-se preferência a hidroclorotiazida (o paciente tem de ter uma função glomerular normal)
· Ex: hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida.
-Efeitos colaterais: 
· Hipocalemia.
· Hipopotassemia.
· Como os tiazídicos aumentam o Na+ no filtrado, que chega ao túbulo distal, mais K+ também é trocado por Na+;
· Hipomagnesia
· Hiperuricemia. (diminuem a excreção de acido úrico)
· Hipercalemia (Atenção: ao contrário do diurético de alça, aumenta a absorção de cálcio)
· Tolerância diminuída a glicose (contribui para uma hiperglicinemia- favorece o tipo II), aumento do colesterol, contribui para dislipidemia.
Obs: com o fluxo renal diminuído ou uso de anti-inflamatórios os diuréticos tiazídicos podem perder efeito.
Usos terapêuticos: 
· Hipertensão- eficaz na hipertensão leve e moderada.
· Podem ser associados a IECA, BRA ou bloqueadores adrenérgicos
· Insuficiencia Cardiaca- utilizados para acrescentar os diuréticos de alça.
· Hipercalciúria
· Diabetes insipido- capacidade única de produzir uma urina hiperosmolar.
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA: 
Atuam no túbulo contorcido proximal: aumenta a excreção de bicarbonato, diminui a excreção de H+, gerando uma acidose, levando a uma perda de sódio, cloreto, potássio.
· Obs: mais propenso a causar acidose metabólica, enquanto os outros são mais propensos a causar alcalose.
· Ex: acetozolamida, metazolamida, diclorfenamida.
· Usos terapêuticos: glaucoma (redução da produção de humor aquoso).
DURÉTICOS OSMÓTICOS
-Não tem ponto de ligação especifico para poder atuar.
-Agentes filtrados livremente no glomérulo.
-Sofrem reabsorção limitada, levando água e outros solutos consigo.
· São fármacos relativamente inertes.
-Ex: manitol, ureia (IV), glicerina, isossorbida (VO)
-Usos terapêuticos:
· Insuficiência renal aguda, crise aguda de glaucoma, edema cerebral, síndrome de desequilíbrio dialítico (hemodiálise ou dialise peritoneal).
· Diurese pós ingestão de drogas ou susbtancias tóxicas.
-Efeitos adversos: Trombose (ureia), hiperglicemia (glicerina), edema pulmonar (isossorbida)
Caso clinico: distúrbio metabólico, lesão de órgão alvo (renal), diabets- optar por IECA.
· Captopril- mais comum dos IECA que causam tosse seca.
· Posso trocar por BRA, para que pare a tosse seca.
Paciente com edema- sempre optar por Furosemida, ação secativa muito rápida.