Sp3 - Quanto tempo

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Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
Sp3 - Quanto Tempo?
Objetivos:
 Relacionar a fisiopatologia da neoplasia e a caquexia.
 Estudar os sinais e sintomas relacionados à malignidade.
 Discutir os exames complementares solicitados na caquexia relacionada a neoplasias.
 Compreender o cuidado paliativo do paciente com neoplasia/metástase e sua indicação.
 Elucidar como o tratamento oncológico provoca a perda de peso.
Caquexia oncológica
Alguns estudiosos acreditam que o estado de caquexia é
inevitável em pacientes oncológicos, como se fosse uma
consequência inevitável do tumor. Contudo, outros acreditam
que existe uma possibilidade de se influenciar positivamente o
estado nutricional do doente e, consequentemente, melhorar a
sua qualidade de vida, independente do estágio do tumor.
Defini-se, do ponto de vista clínico, a caquexia oncológica
como uma síndrome caracterizada por uma crônica,
progressiva e involúntaria perda de peso que não responde, ou
é apenas parcialmente sensível, ao suporte nutricional padrão;
além disso, é normalmente relacionada a anorexia, saciedade e
astenia.
Classificação
A evolução da caquexia dependerá do tipo de neoplasia
maligna e de sua fase, presença de inflamação ou não, falta de
resposta terapêutica e da baixa ingestão de alimentos. Por isso,
a European Palliative Care Research Collaborative definiu
algumas guidelines em relação à caquexia oncológica e
dividiu-a em 3 fases, de modo a facilitar a identificação
precoce de biomarcadores presentes na caquexia.
Obs. Ressalta-se que nem todos os doentes passam pelas três
fases.
Na fase da pré-caquexia, alguns testes séricos como a
diminuição da tolerância à glicose, anemia relacionada com a
inflamação ou hipoalbuminémia, podem determinar se o
doente se encontra nesta fase de caquexia.
Na fase refrataria da caquexia, o câncer está muito avançado,
o doente encontra-se em fase pré-terminal e, por isso, pode
não responder à terapêutica. Nesta fase, a reversão da perda de
peso já não é possível e a esperança média de vida é inferior a
3 meses. Assim, nesta fase o tratamento da caquexia passa
apena, por cuidados paliativos, de modo a aliviar a dor e o
sofrimento.
Biomarcadores
Eles podem ser encontrados a nível de análise do plasma,
urina, tumor e do músculo-esquelético do paciente. São eles:
Plasma
É um dos melhores alvos de escolha, por ser de fácil acesso
para as pesquisas e conter, também, biomarcadores da própria
neoplasia e de seu desenvolvimento (2 em 1). O primeiro
biomarcador é o PCR, ele é forte neste quesito por representar
a presença de inflamação no paciente e esta altamente
associado a presença de anorexia, hipermetabolismo e perda
de peso - sendo, por isso, considerado um biomarcador chave
na caquexia. Além do PCR, a concentração plasmática de
algumas citocinas como a TNF alfa, IL-1 e IL6, além do
interferon gama, tem sido estudadas como biomarcadores. A
proteína PTHrP é considerada ym biomarcador por quesito
epidemiológico, uma vez que está presente em 17% dos
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pacientes, principalmente naqueles com câncer no TGI, sendo,
entre estes, o mais comum o câncer gastro esofágico.
Urina
É um local mais simples para se procurar por biomarcadores -
em comparação ao plasma. O fator PIF, que é uma
glicoproteína produzida por células do tumor, é o biomarcador
neste caso. Ele é encontrado em pacientes no estado de
caquexia, principalmente aqueles com câncer de mama, ovário,
pâncreas e colo-retal, estando ausente em pacientes com
câncer e que mantém o peso normal.
Outro biomarcador encontrado na urina é o fator LMF, sendo
encontrado em valores elevados na urina de pacientes com
caquexia; isto ocorre pois para o tumor aumentar de tamanho,
ele precisa mobilizar lipídios que estão presentes no tecido
adiposo. Essa mobilização de lipídios aumenta o gasto de
energia pelo organismo. O Fator LMF é de suma importância
nesse processo por o mesmo age inibindo a estimulação dos
triglicerideos no tecido adiposo, pela ativação de lipases
(hormônio responsívas), diminuindo a reserva de gordura - ou
seja, ele induz a lipólise.
Tumor
A presença das interleucinas 6 e 1 podem ser usadas como
biomarcadores, pois são, muitas vezes, encontradas nos
doentes com câncer. Contudo, esse é um biomarcador do qual
deve-se ter cuidado, pois a utilização de citocinas depende do
tumor diagnósticado, uma vez que cada tumor produz
diferentes citocinas - tumor produz pois ele provoca a
inflamação.
Músculo-esquelético
Ocorre a hipertrofia do músculo e, essa via de hipertrofia
encontra-se na ativação da via ubiquitina-proteosoma -
principal via catabólica na caquexia.
FONTE: Fisiologia da caquexia - Instituto superior de ciência
em saúde, 2014
Relacionar a fisiopatologia da neoplasia e a caquexia.
O câncer é definido como uma enfermidade multifatorial
crônica, que é caracterizada pela proliferação descontrolada
das células. Nos estudos científicos, pouco se sabe ainda sobre
o papel que a resposta inflamatória, induzida pelo tumor
maligno, possui na evolução do paciente. Contudo, sabe-se
que, independente se essa resposta crónica é indireta
(produzida pela resposta imune ao tumor) ou direta (pelas
próprias células tumorais), ela tem sido associada à profunda
perda de peso, anorexia e resistência a insulina, levando o
indivíduo ao estado de caquexia - outros sintomas que podem
estar associados são as alterações da sensibilidade do paladar,
saciedade precoce, fraqueza e, por vezes, atrofia de órgãos
viscerais.
Outro ponto necessário de entendimento é que o corpo irá
produzir uma resposta a inflamação proveniente do tumor - ou
seja, uma vez que o tumor provoca uma inflamação, o
hospedeiro, como uma forma de resposta, segrega várias
proteínas, provocando uma desregulação a nível neuronal e
endócrino - sendo as mais comuns a proteólise e a lipólise.
Nessas alterações, o gasto de energia do paciente é elevado,
mesmo que ele não esteja fazendo nenhum tipo de atividade
que peça do organismo esse tipo de gasto. As consequências
destas alterações são a perda de peso, seja por nível de massa
muscular ou por gordura.
Obs. Desnutrição versus caquexia: na desnutrição, é preferível
a mobilização de gordura na perda de peso, poupando a
musculatura esquelética, ao contrário do que ocorre na
caquexia.
Obs. Cabe salientar que, em relação a esse estado
concomitante a uma neoplasia maligna, a caquexia está
usualmente relacionada a anorexia.
Confirma-se o estado de resposta inflamatória sistêmica no
indivíduo com câncer através dos níveis elevados de citocinas
pró-inflamatórias. As citocinas são responsáveis por uma
grande variação de efeitos biológicos, induzindo a produção
de fatores de crescimento, participando do controle de
infecções e integrando a resposta inflamatória das mais
diversas situações. Com isso, comprova-se sua importância na
homeostasia corporal; contudo, uma vez que nesses pacientes
sua produção está acontecendo de forma exagerada e crônica,
as citocinas podem levar a efeitos deletérios.
Na senilidade fisiológica, os idosos apresentam uma resposta
inflamatória basal, que é representada por duas condições:
níveis acima do normal de proteínas em sua fase aguda e
citocinas pró-inflamatórias (como a IL-6) - dessa forma,
espera-se que os idosos com câncer apresentam repercussões
clínicas mais significativas que os jovens com câncer, devido
a esse níveis elevado de citocina senil.
Obs. Lembrar que a idade avançada é um fator de risco para
câncer.
Em contra-mão, é interessante observar que, apesar dessa
resposta inflamatória sistêmica, representada por níveis acima
do normal de citocinas pró-inflamatórias e proteínas de fase
aguda, pacientes com câncer são, em geral,
imunodeprimidos. Isto é decorrente de questões específicas
da resposta imune que ocorre no microambiente onde está o
tumor, como o infiltrado de células imunes no tumor
secretando mediadores para crescimento e proliferação
tumoral, enquanto o tumor (conjunto de células) apresentam
diversos mecanismos de evasão,por meio das quais se protege
do ataque do sistema imune; outro ponto é que em sua
periferia, ocorre a liberação de citocinas anti-inflamatórias,
como a IL-10 e TGF-Beta, combatendo a resposta pró-
inflamatória - observa-se a diminuição no número de
linfócitos T.
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Afim de relembrar, a caquexia caracteriza-se como a perda de
massa muscular, com ou sem perda de peso (tecido adiposo),
frequentemente associada a anorexia, inflamação e resistência
a insulina. Essa perda de tecido adiposo é decorrente do
aumento da lipólise, devido a um aumento na expressão de
lipase hormônio-sensível.
Obs.Em torno de 20% de todas as mortes por câncer são
causadas por caquexia, devido à imobilidade ou falência
cardiorrespiratória.
A frequência em que a caquexia ocorre em pacientes com
câncer depende do tamanho do tumor, sendo mais frequente
naqueles pulmonares e de trato gastrointestinal. Contudo,
metade dos pacientes oncológicos sofre alguma perda de peso,
sendo que essa estatística aumenta para 86% nas duas últimas
semanas de vida do doente.considera-se, dessa forma, que
uma perda de peso maior que 2,75% ao mês é um fator
independente de mau prognóstico.
A caquexia em decorrência de neoplasia maligna é diferente
da que ocorre por jejum, na depressão primária, no
envelhecimento e na síndrome de má absorção. Na neoplais
maligna, ela cursa com níveis elevados de citocina
inflamatórias e proteínas de fase aguda, além da já citada
resistência a insulina. Além desses três pontos, tem sido aceito
que a lipólise acelerada é o fator mais importante na perda de
tecido adiposo do paciente caquético - e não a lipogênese.
A caquexia pode, também, ser dividida em primária e
secundária, sendo a primária a forma mais frequente. Ela é
caracterizada pela interação metabólica entre o tumor e o
hospedeiro, que levam o metabolismo ao consumo
progressivo, frequente e irrevrsível das proteínas viscerais,
musculatura esquelética (principal fonte) e tecido adiposo. Já
a secundária é resultado da má ingesta e absorção diminuída.
Ambas as formas podem estar presentes juntas num mesmo
indivíduo.
Esse processo envolve um severo comprometimento do estado
geral do individuo, sendo, primeiro, um resultado de
alterações na ingestão e má absorção, e, posteriormente, das
alterações metabólicas.
A caquexia produz, nestes pacientes, uma depleção marcante
da musculatura esquelética, com queda de 75% da massa
proteíca dessa musculatura; constata-se isso uma vez que as
proteínas não musculares permanecem preservadas.
A atrofia muscular decorre da diminuição da síntese proteica
somada ao aumento de sua degradação, sendo que dois fatores
do catabolismo (que está extremamente aumentado nesses
pacientes) são os efeitos causadores dessa perda: fator indutor
de proteólise e angiotensina II.
Além disso, devem ser citados os mediadores inflamatórios
mais produzidos: fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), IL-6,
óxido nítrico e prostaglandina E (PGE2). Níveis séricos de IL-
1, IL-6, IL-8, TNF-a, fator de crescimento endotelial vascular
(VEGF) também se mostram bastante elevados; sendo que, o
tumor primário do paciente foi demonstrado como a fonte
principal de tais mediadores.
Desenvolvimento
É uma condição multifatorial que envolve o aumento do
consumo de energia pelo tumor, a liberação de fatores que
agem no centro da saciedade - fazendo com que o paciente
diminua o consumo alimentar - e citocinas produzidas pelo
hospedeiro e pelo tumro que levam a anormalidades
metabólicas.
Segundo pesquisadores, a caquexia derivada de uma neoplasia
maligna, é decorrente de uma complexa interação entre o
indivíduo, seu statuts social e psicológico, e a resposta
endócrino-metabólica desencadeada pela doença e pelas
múltiplas opções de tratamento.
Alterações metabólicas
São, normalmente, fatores produzidos pelo tumor que,
também são importantes no seu desenvolvimento.
Metabolismo dos carboidratos
Em primeira instância precisamos ter em mente que a célula
cancerosa presente no tumor utiliza, preferencialmente, a
glicose como seu substrato energético de forma
significantemente maior que as células normais utilizam
(cerca de 10 a 50 vezes mais) - isso indica que a presença do
tumor aumenta o consumo de glicose. Nesse pensamento, o
imaginado seria que, em decorrência desse maior uso de
glicose pelas células, seus níveis plasmáticos diminuíssem;
contudo, isso não ocorre, pois, concomitantemente ao
aumento do seu consumo, ocorre um aumento na
gliconeogênese hepática - a partir de substratos, como
aminoácidos musculares e lactato.
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A glicose é degradada até lactato pelas células neoplásicas e o
lactato é reconvertido em glicose no fígado - situação
metabólica conhecido como ciclo de Cori. Essa reconversão
resulta em gasto energético de seis moléculas de ATP,
levando a uma espoliação energética (um roubo de ATPs) que
corrobora com a degradação tecidual e a perda de peso e
massa corpórea. Os pacientes com neoplasia maligna utilizam
o ciclo de Cori 2 a 3 vezes mais que naqueles indivíduos com
câncer benigno, por exemplo. Segundo pesquisadores, o gasto
energético dessa alta utilização do ciclo de Cori é de
aproximadamente 300 calorias por dia.
Obs. Essa situação é comum, principalmente, em pacientes
com tumores no TGI.
Figura: 1. Glicogenólise hepática - conversão do glicogênio
hepático em glicose; 2. Glicólise - oxidação da glicose a
piruvato no citoplasma celular por sucessivas reações; 3. O
piruvato é reduzido anaerobicamente a lactato por ação da
Desidrogenase Lática; 4. Conversão do lactato à glicose com
alto gasto energético (6 ATP).
Outro ponto de extrema relevância é que, nesses pacientes
com caquexia, observa-se resistência periférica a insulina,
intolerância a glicose, e uma diminuição da estimulação de
glicose e insulina no músculo-esquelético. Dessa maneira, a
intolerância a glicose - resultado do aumento da resistência a
insulina exógena e endógena, e da liberação inadequada de
insulina - é ocasionada pela diminuição da sensibilidade dos
receptores das células Beta; em relação a resistência a insulina,
essa é ocasionada por redução da sensibilidade a insulina nos
tecidos periféricos.
Ou seja:
 Intolerância a glicose - diminuição da sensibilidade
dos receptores das células beta (b)
 Resistência a insulina - redução da sensibilidade
dos tecidos periféricos.
Metabolismo dos lipídios
Em um indivíduo saudável, 90% da reserva energética é
correspondente a gordura. Contudo, na caquexia resultante do
câncer, a perda de gordura é responsável pela maior parte da
perda de peso constatada nesse indivíduo. Essa perda de
gordura corporal está relacionada a ao aumento da lipólise
pela lipase sensível a hormônio, associada a diminuição da
lipogênese (ou seja, menos lipídio armazenado) - esse
processo acontecerá pela diminuição da lipase lipoprotéica
(responsável por catalisa a hidrólise dos triglicérides dos
quilomícrons) e fatores tumorais lipolíticos + lipase hormônio
sensível.
Em doentes com câncer maligno, a quantidade de glicerol e
ácidos graxos livres é grande, logo, a mobilização de lípidos é
elevada.
Em outras palavras - essa perda de peso decorrente da perda
de gordura é decorrente de três processos:
(1) Ocorre o aumento na atividade lipolítica, ou seja,
aumento da quebra de triacilglicerol em ácido graxo e glicerol.
Esse aumento da lipólise ocorre em resposta a ativação da
lipase sensível a hormônios (HSL) no tecido adiposo. Essa
ativação tem como fonte a TNF-alfa através das proteínas
MEK e ERK e, por um aumento AMP intracelular. Além
disso, nas neoplasias malignas causadoras de caquexia, há
uma diminuição do efeito anti-lipólise da insulina que ocorre
nos adipócitos (resistência periférica a insulina já citada).
Obs. O supracitado fator LMF atua através da interação com o
receptor B3-adrenérgico e surge como um fator tumoral
catabólico. Este, por sua vez, estimula a lipólise e a hidrolise
dos triglicéridos.
(2) Ocorre uma diminuição importante na atividade da lipase
lipoprotéica(LPL), enzima que é responsável pela hidrólise
dos triacilglicerois endógenos e exógenos em glicerol e ácido
graxo - essa situação prejudica a utilização de lípidos pelo
corpo.
(3) Ocorre a diminuição da lipogênese no tecido adiposo
pelas citocinas TNF-alfa, IL-6 e IL-1, INF-alfa e INF-gama,
uma vez que estás inibem a LPL, ocasionando uma
diminuição no armazenamento de lipídios (menos lipídios a
disposição para uso energético no organismo.
Através desse conjunto de fatores, o tumor consegue produzir
moléculas lipofílicas que induzem a lipólise e aumentam a
oxidação dos ácidos graxos. Dessa forma, cerca de 85% do
tecido adiposo pode perder-se durante a caquexia.
Nesses pacientes com diminuição da lipase lipoprotéica ocorre
a hiperlipidemia (aumento no sangue). além disso, Pacientes
em processo de caquexia excretam na urina o fator
mobilizador de lipídios (Lipid Mobilizing Factor - LMF), que
age diretamente no tecido adiposo, hidrolisando os
triglicerídios a ácidos graxos livres e glicerol, por meio do
aumento intracelular do AMPc, de modo análogo aos
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hormônios lipolíticos, com conseqüente mobilização e
utilização dos lipídios.
Obs. A proteína ZAG também pode estar presente nesses
pacientes.
Metabolismo das proteínas
As principais alterações metabólicas observadas em relação as
proteínas são as taxas de síntese e de catabolismo, além das
taxas de turnover orgânico total de proteínas. As
manifestações associadas são atrofia muscular do esquelético,
atrofia de órgãos viscerais, miopatia e hipoalbuminemia.
O catabolismo muscular está aumentado afim de fornecer ao
organismo aminoácidos para a gliconeogênese (impedindo
que os níveis plasmáticos de glicose, principal fonte de
energia das células tumorais, fiquem baixas ou nulas) em um
processo que envolve, também, a depleção da massa muscular
esquelética a parti do ciclo de Cori.
A redução da síntese protéica também faz parte desse quadro e
pode ser causado por três situações:
1. Diminuição da concentração plasmática de insulina, uma
vez que sua liberação está sendo feita de forma inadequada, e
da sensibilidade do músculo esquelético à insulina
(resistência).
OU
2. Redução dos níveis de formação protéica por
suplementação de aminoácidos requeridos para a síntese
(menos aminoácidos no corpo do que se é necessário para a
formação de proteínas - lembrar que os mesmos estão sendo
usados na gliconeogênese; roubo).
Outro fator, ainda estudado, que pode ser importante no ponto
de vista da diminuição da síntese proteíca é a perda de
atividade física nos pacientes caquéticos.
Contudo, a síntese de proteínas em fase aguda está aumentada
a nível hepáticos nesses indivíduos.
Do ponto de vista clínico, a diminuição da massa protéica e
atrofia esquelética predispõem o canceroso a um risco no
reparo inadequado de feridas, aumentam a susceptibilidade a
infecções e levam à fraqueza e à diminuição da capacidade
funcional. Já sob o ponto de vista bioquímico, a perda de
proteína corporal está relacionado ao aumento do nível
sérico do fator indutor de proteólise (PIF) que é capaz de
induzir a degradação E inibir a síntese protéica da musculatura
esquelética. Um marcador em exames laboratoriais, uma vez
que o PIF está presente na urina de pacientes caquéticos
portadores de tumor (principalmente no TGI).
Metabolismo energético
O metabolismo energético é uma soma das reações químicas
complexas e integradas, por meio das quais os seres humanos
obtem energia do ambiente e, assim, mantém o funcionamento
adequado do processos biológicos. Um dos grandes
determinantes da perda de peso da caquexia no câncer é o
aumento do gasto de energia.
Os pacientes podem ser hipermetabólicos, normometabólicos
e hipometabólicos a depender do tipo de tumor, estágio do
câncer e formas de tratamento empregadas.
Em repouso (= gasto energético em repouso ou GER),
considera-se que um paciente com neoplasia maliga varia de
60 a 150% a mais do que o gasto energético em repouso de
um individuo em estado de normalidade, contudo, estes ainda
são dados contraditórios.
Contudo, apesar de dados absolutamente específicos ainda
serem alvo de estudos, um estado de hipermetabolismo ou
catabolismo persistente é comum em doenças mais avançadas.
Uma das explicação possíveis para esse quadro é a intensidade
com que as células tumorais captam a glicose - sendo que esta
intensidade está diretamente ligada ao grau de malignidade e
poder de invasão celular. Em outras palavras, quando mais
maligno, com mais intensidade as células tumorais utilizam
glicose e maior é o gasto energético.
A avaliação do gasto energético total inclui os cálculos do
GER (70%), gasto energético voluntário (25%) e, gasto
energético envolvido no processo de digestão, absorção,
transporte e incorporação dos nutrientes pelo organismo (5%).
Na caquexia por neoplasia maligna, o gasto energético
voluntário pode estár diminuído, manifestando-se
clinicamente por apatia, fadiga e depressão. No entanto, o
desequilíbrio entre a aquisição e o consumo de energia é uma
ocorrência importante no mecanismo de perda de peso
(caquexia por causa secundária).
As proteínas mitocondriais UCPs 1,2 e 3. tem sido estudas no
controle do metabolismo energético.
 UCP1 - expressa somente no tecido adiposo marrom, que
tem por função queimar o excesso de gordura e gerar
calor;
 UCP2 - distribuida e expressa na maioria dos tecidos
 UCP3 - expressa no tecido adiposo marrom e músculo
esquelético.
A ativação das UCPs é mediada por sinais orexígenos (come)
e anorexígenos (não come) que, respectivamente, diminúem e
aumentam a atividade do SNS, responsável por regular o
gasto energético. A ativação das UCPs no músculo e tecido
adiposo branco, pelas citocinas, deve ser o mecanismo
molecular responsável pelo aumento da produção de calor e
consumo muscular.
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Alterações hormonais
Como foi iniciado no tópico “metabolismo energético”, o
controle da ingestão alimentar tem regulação cerebral, a nível
de: hipotálamo, eixo hipotálamo-hipofisário e sistema
autonómico (simpático e parassimpático). Essa regulação/
controle é feita por mecanismos de ordem comportamental,
como ingestão de alimentos, padrões de atividade e de sono
ou fisiológicos, como ajuste da temperatura corporal, gasto
energético basal e ativação da resposta aguda ao estresse.
Vários neuropeptídios centrais e gastrointestinais - leptina,
neuropeptídio Y, melanocortina, grelina, insulina, galamina,
colecistoquinina, endorfina - interferem na regulação da
ingestão dos alimentos, como também no gasto energético.
Alterações nos níveis dessas substâncias contribuem para a
instalação da caquexia.
Leptina
É um hormônio produzido e secretado pelo tecido adiposo,
sendo um importante componente para a homeostasia uma vez
que faz parte do grupo que rege o peso corpóreo. Uma de suas
ações é a regulação das taxas de gordura corpórea - por
exemplo, níveis elevados de gordura são acompanhados
aumento proporcional dos níveis circulatórios de
leptina.Quando há restrição calórica ou inanição, com
conseqüente perda de peso, os níveis de leptina como os de
insulina decaem, voltando a elevar-se com a realimentação.
Assim, quando há perda de peso, ocorre diminuição dos níveis
de leptina proporcionais à perda de gordura corporal. Baixos
níveis de leptina cerebral aumentam a atividade de sinais
orexígenos hipotalâmicos, que estimulam o apetite, suprimem
o gasto energético e diminuem a atividade de sinais
anorexígenos, os quais suprimem o apetite e aumentam o
gasto energético - ou seja, leptina reduz o apetite e aumenta o
gasto energético, ativando circuitos catabólicos e prevenindo
circuitos anabólicos. Além disso, os altos níveis de leptina
bloqueiam a ação do neuropeptídeo Y.
A caquexia associada a neoplasia maligna é entendida como
resultado de fatores plasmáticos produzidos pelo hospedeiro
em relação ao tumor - a inflamação e, principalmente, as
citocinas. Em relação a ingesta, esses altos níveis de citocina
(como a TNF-alfa) reduzem a ingestãoalimentar (anorexígena)
ao produzir longa inibição do apetite por estimular a
expressão e liberação de leptina e/ou mimetizar os efeitos
hipotalâmicos de um feedback negativo excessivo, que seria
sinalizado pela leptina, para que ocorra a inibição do apetite.
Ao fazer isso, as citocinas ainda impedem a execução normal
de feedback positivo e mecanismos compensatórios que
ocorreriam diante da diminuição da ingestão alimentar e
aumento da perda de peso - uma vez que sinaliza ao
hipotálamo que está tudo bem.
Neuropeptídeo Y
É o hormônio que vem logo abaixo da leptina na via
metabólica, sendo considerado o mais potente orexígeno que é
ativado pela baixa nos níveis de leptina. É abundantemente
distribuído no cérebro e também está altamente associado a
caquexia. Como já dito, ele é ativado pela diminuição da
leptina e faz parte de uma grande rede de substâncias
orexígenas, como a a galanina, insulina, peptídios opióides,
hormônio concentrador de melanina (MCH), orexina e AGRP
(Peptídio Agouti-Associado). o NPY pode estimular o apetite
sozinho ou mediante a liberação de outros peptídeos, como os
supracitados.
Ele é um neuropeptídeo com funções anabólicas, tendo sua
ação como o aumento da ingestão de alimentos, diminuição
do gasto energético e aumento da lipogênese, promovendo o
balanço energético positivo e o aumento da reserva de gordura
(faz seu corpo entender que precisa repor energias endógenas
e prepara ele para não gastar).
Em situações normais, ele reduz a atividade do sistema
nervoso simpático, inibindo a lipólise e ativando a lipogénese,
originando um aumento das reservas de gordura corporal.
Contudo, esse sistema está comprometido e ineficaz em
portadores de tumor que se encontram em estados
anoréticos/caquéticos. O nível e a liberação de NPY no
hipotálamo estão reduzidos, tendo como causa algumas
citocinas, diminuindo sua atividade e, consequentemente, a
ingestão de alimentos e das reservas de gordura, sendo o
efeito mais intenso à medida que a caquexia progride.
Obs. Uma das principais citocinas envolvidas nesse processo
é a IL-1
Melanocortina (MC)
São uma família de peptídeo regulatórios formada pela
adenocorticotrofina (ACTH) e o hormônio melanócito
estimulante (MSH). essa família e seus receptores. Esse grupo
de peptídios e seus receptores ajudam a regular o apetite e a
temperatura corporal, como também são importantes para
memória, bem-estar e imunidade. Apesar da acentuada perda
de peso, em que normalmente se esperaria uma regulação
negativa dos sistemas anorexígenos relacionados à
melanocortina, o sistema permanece ativo, durante a caquexia
neoplásica, aumentando ainda mais a taxa metabólica, a
anorexia e a perda de peso. Mas, se o receptor central de
melanocortina for bloqueado, os processos de anorexia e
caquexia são revertidos.
Grelina
É secretado pelas células epiteliais do fundo gástrico. É um
importante regulador do apetite e do peso corporal, por
mecanismos centrais envolvendo NPY e o ARGP, ambos
potentes estimulantes do apetite a nível hipotalâmico, e
também é conhecida por fazer parte da hormona de
crescimento. Ela induz a ingestão de alimentos, promovendo a
acumulação de nutrientes nas reservas de gordura e no
músculo. Ela faz uma atividade contrária a leptina, ou seja,
está alta em períodos de jejum e diminui quando ocorre a
ingestão de alimentos. Ela também pode ter uma ação anti-
inflamatória
Acredita-se que, entre suas funções, esteja a causa do balanço
energético positivo através da diminuição de gordura, por um
mecanismo independente dos fatores de crescimento, além de
regular o metabolismo da glicose, induzir a dipose e
desencadear uma resposta a fome.
Nos pacientes com caquexia por neoplasia maliga, seus níveis
podem estar diminuídos devido um bloqueio na resposta
adaptada ao jejum; essa resposta ocorre em decorrência da
diminuição da expressão do RNAm da grelina no estômago,
diminuindo assim o apetite. Mas, existem controvérsias a
respeito dos níveis de grelina na circulação e sua ação.
Testosterona
A concentração desses hormônio está diminuída, em situações
normais, na senilidade e pode originar uma diminuição da
massa óssea, da atividade da medula, anemia, disfunção
sexual e da força muscular.
Pacientes em estágios de neoplasia maligna apresentam baixos
níveis de testosterona e, consequentemente, hipogonadismo.
Essa baixa concentração de testosterona resulta da baixa
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atividade do eixo hipotálamo-hipofíse, do tratamento da
neoplasia e do próprio estado de caquexia.
Serotonina
Certos estudos defendem que os receptores de serotonina
estão envolvidos na regulação do apetite. Os neurónios POMC
(pro-opiomelanocortina) são expressos pelo recetor 5-HT2C
no hipotálamo, que é o principal local de ação dos neurónios
anorexígenos.
Mediadores - citocinas
Citocinas são glicoproteínas solúveis, de pequeno peso
molecular, produzidas pelos macrófagos e linfócitos do
hospedeiro, em resposta a estímulos tumorais, que atuam
como mensageiras intercelulares. Níveis circulantes
mensuráveis de citocinas ocorrem, geralmente, em situações
de hiperestímulo da produção, e, provavelmente, refletem
perda dos mecanismos de homeostase. As citocinas tem
efeitos sobre quase todos os orgãos do corpo e são essenciais
para o funcionamento do sistema imune.
As citocinas têm sido associadas como a chave principal de
fatores humorais envolvidos na caquexia do câncer e, com a
progressão da doença, é possível que as citocinas passem a
circular em outros tecidos e venham a atuar como fatores
endócrinos.
As citocinas que têm um papel importante na caquexia
oncológica são: o fator TNF-α, a interleucina IL-1, a
interleucina Il-6e o interferão IFN-y.
Fator de necrose tumoral (TNFalfa)
É conhecido também como caquexina. É uma citocina
produzida pelo estímulo de células do sistema retículo-
endotelial de macrófagos e monócitos. A caquexia resultante
dos níveis de TNF alfa ocorre pela diminuição da ingestão
alimentar e balanço nitrogenado negativo, contudo, os estudos
mostram que, depois de uma exposição crônica, o organismo
desenvolve tolerância a e tanto a ingestão alimentar quanto o
peso corporal tendem a retornar ao normal. Essa citocina está
associada ao aumento da lipólise , por ser capaz de inibir a
lipase lipoprotéica.
Segundo estudos, aumento do cortisol e glucagon, diminuição
de insulina, resistência à insulina, anemia, febre e aumento do
gasto energético, tanto em animais como em humanos, estão
associados à TNFa.
IL-1
Citocina inflamatória que compreende uma família com dois
agonistas e dois antagonistas. Macrófagos e monócitos,
principalmente, mas também, células endoteliais, fibroblastos,
epitélio intestinal e, ainda, eosinófilos, neutrófilos e
mastócitos, os quais podem sintetizar IL-1.
O aumento de IL-1 induz saciedade, o que diminui a ingestão
de alimentos e de água. É, portanto, antagonista do NPY. É
capaz, ainda, de causar febre e alterar a síntese protéica no
fígado. a IL-1 parece produzir os mesmos efeitos do TNF,
mas não age sobre o músculo, e seus efeitos em induzir a
caquexia tornam-se menos potentes que os do TNF.
IL-6
Citocina produzida por macrófagos, monócitos, fibroblastos,
células endoteliais e queratinócitos. Seus efeitos no
metabolismo intermediário de glicose em hepatócitos são
semelhantes aos da IL-1, porém menos potentes. Estudos com
ratos têm revelado que não há envolvimento com a caquexia
nesses animais e, outros estudos utilizando músculo
esquelético, mostraram que a IL-6 não tinha efeito direto na
proteólise muscular desses animais. Segundo Van Halteren et
al (2003) e Tisdale (2002), a concentração de IL-6 ou TNFa
não tem papel central na caquexia do câncer em humanos.
Para Inui (1999), níveis séricos aumentados de TNFa, IL-6 e
IL-1 têm sido associados em alguns, mas não em todos os
pacientes, com a progressão de alguns tumores, mas a
administração crônica dessas citocinas, sozinhas ou
combinadas, é capaz de diminuir a ingestão alimentar,
desencadeando a SAC. Altos níveis circulantes de IL-6 são
associados à perda de pesoem alguns pacientes com linfoma,
câncer de pulmão e colo-retal.
Interferon Gama
Citocina produzida por células T ativadas e natural killer (NK).
Potencializa o efeito do TNF e aumenta a expressão do
RNAm engatilhada pelo TNF nos macrófagos expostos à
endotoxina. Segundo Carvalho et al (1992), assim como o
TNFa, o IFNg provoca diminuição da ingestão alimentar e
inibição da lipase lipoprotéica nos adipócitos. Assim, muitos
estudos revelam que a caquexia pode, raramente, ser atribuída
a uma citocina, mas a associação de citocinas e outros fatores,
como alguns hormônios - cortisol, glucagon, adrenalina -
propiciam / intensificam a SAC
Degradação da massa muscular-esquelética
São utilizadas 3 vias: a lisossomal, a Ca++ dependentes e a
via da ubiquitina-proteosoma ATP dependente, sendo está
última a via considerada mais importante, uma vez que as
outras duas contribuem com apenas 15-20% da degradação
proteica no músculo.
Ubiquitina-proteosoma
Neste sistema, as proteínas são degradadas pelo proteosoma
26S, através de uma ligação covalente de uma cadeia de
moléculas da ubiquitina.
Primeiro, ocorre a ativação da proteína ubiquitina pela enzima
de ativação (E1) dependente de ATP, Após, a E1 transfere a
ubiquitina reativa com uma das enzimas de conjugação da
ubiquitina E2. A E3, por sua vez, liga-se ao substrato proteico
e catalisa o transporte da ubiquitina a partir da enzima E2.
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
A degradação das proteínas depende deste passo, pois é neste
ponto que a velocidade da via é limitada. O processo de
degradação dá-se, quando a proteína sofre a ubiquinação e se
liga ao proteosoma.
Alterações sensoriais
A diminuição no consumo alimentar e o aumento de perda de
peso que ocorrem na caquexia por neoplasia maligna são
multifatoriais. Entre essas variadas causas, muitos pacientes
atribuem a diminuição do apetite e da ingestão alimentar a
alterações desagradáveis e inaceitáveis do paladar e do olfato.
Os fatores que afetam o paladar e o olfato são complexos,
sejam eles anatômicos, fisiológicos ou de outra natureza.
Os estudos iniciais sobre o paladar alterado de pacientes com
câncer utilizaram o método que detecta a menor concentração
percebida de soluções de cloreto de sódio (salgado), ácidos
hidroclórico e cítrico (azedo), uréia (amargo) e sacarose
(doce). Mas, esses estudos de sensibilidade de paladar, em
doença maligna, têm mostrado resultados variáveis. Os relatos
incluem um limiar de reconhecimento elevado para o doce,
limiar diminuído para o amargo e algum aumento em limiares
para o azedo e o salgado. O limiar de paladar diminuído para
o amargo foi associado à aversão à carne vermelha. Segundo
pesquisadores, essas alterações do paladar são associadas à
diminuição dos níveis séricos de metais como zinco e níquel.
Obs. É importante salientar que a supressão do paladar é mais
severa após tratamento radioterápico na região de orofaringe.
Embora estes achados sobre o sabor sejam inconsistentes em
relação a um padrão, respostas alteradas ao sabor dos
alimentos causam rejeição de alimentos nutritivos,
contribuindo para a anorexia e diminuição da ingestão. Essas
anormalidades de sensações não se correlacionam
consistentemente com a localização tumoral, extensão de
envolvimento do tumor, resposta do tumor à terapia ou
preferências e ingestões alimentares.
Em relação às alterações gerais do paladar, é freqüente o
desenvolvimento de aversões alimentares específicas, ou seja,
o consumo de um alimento particular é associado. a uma
reação desagradável durante ou após sua ingestão. O resultado
é a abstenção daquele alimento. Portanto, recomenda-se que
os pacientes evitem seus alimentos preferidos durante o
período da QT, caso contrário poderá ocorrer uma associação
de desprazer entre os efeitos da QT e os alimentos oferecidos
durante o tratamento do câncer, criando-se uma situação de
aversão alimentar.
Saciedade precoce também é comum no paciente oncológico,
presente em aproximadamente 50% dos pacientes, por
alterações na motilidade GI e redução da capacidade gástrica.
O declínio da capacidade gástrica pode ser causado por uma
neuropatia autonômica paraneoplásica, em virtude do
tratamento quimioterápico que altera o feedback autonômico
do sistema nervoso central. Neoplasias malignas no TGI
também podem produzir saciedade precoce.
Fatores catabólicos e anabólicos na perda de
massa muscular-esquelética
A miostatina (catabólica) e a IGF-1 (anabólica) tem várias
funções na regulação do crescimento músculo esquelético. A
Miostatina é uma citocina cuja principal função tem a ver com
a redução da massa muscular - ou seja, o tamanho do músculo
é regulado pela miostatina juntamente do fator de crescimento
IGF-1 e a via PL3K/akt, responsável pelo aumento da síntese
de proteínas no músculo.
Após sua ligação ao seu receptor, a miostatina pode iniciar
várias cascatas diferentes, sendo que uma delas implica na
diminuição da atividade dos genes participantes da miogênese
- desta forma, sua inibição é benéfica na caquexia.
Numa situação fisiológica, a IGF-1 bloqueia a miostatina e
ativa a via PL3/akt, ativando o anabolismo. O IGF-1 atua
como agente de regeneração e de recrutamento de células
estaminais para zonas onde o músculo é lesionado. Além
disso, ela consegue inibir a miostatina através da inibição de
fatores de transcrição responsáveis pela indução da
fosfoliração nessa mesma via (a via pode ser catabólica ou
anabólica dependendo de quem está atuando nela).
Na caquexia, os níveis de IGF-1 estão diminuidos, o que
provocará um aumento da atividade da miostatina e
diminuição da massa muscular esquelética.
Quanto ao NF-KB (catabólico), surge como um fator capaz de
acelerar o processo de inflamação, aumentar a proliferação
celular do tumor e prevenir a apoptose na caquexia. Surge
também como um dos principais fatores que induz caquexia
por encaminhar citocinas (TNF-α) para dentro das células do
doente.
Por outro lado, pensa-se que o fator PIF possa contribuir para
a degradação proteica no músculo, através da ativação da
proteólise na via ubiquitina. Alguns estudos reportaram que
este fator pode ativar o NF-KB e, consequentemente,
aumentar a produção de IL-8 e IL-6.
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
Outra via importante na caquexia oncológica é a degradação
autofágica. Nesta via, os organelos celulares são isolados em
autofagossomas. Estes mais tarde, são fundidos com os
lisossomas, onde as proteínas são digeridas. Alguns estudos
demostraram um aumento da degradação autofágica
lisossomal em doentes com cancro, associada a uma atrofia
muscular. Nesta situação os fatores de transcrição FoXO têm
uma ação indutora na transcrição de genes autofágicos em
resposta à caquexia.
Por outro lado, o stress oxidativo também está associado a
doenças crónicas e pode levar à caquexia. O aumento do fator
ROS tem um papel importante na perda de massa muscular,
pois tem um poder catabólico na via ubiquitina-proteosoma.
Assim, de uma forma resumida e como podemos observar na
figura 9, quando existe perda de massa muscular dá-se uma
diminuição na sinalização dos fatores de crescimento (IGF-1),
e, consequentemente, uma diminuição na fosforilação dos
fatores FoXo pela AKt. Assim, devido a esta diminuição de
fosforilação, os fatores de transcrição FoXO são transportados
para o núcleo das células e aumentam a expressão das ligases
de E3, MuRF1 (Proteína muscle RING-finger-1) e MAFbx
(Atrogina-1 atrofia muscular/F-box), responsáveis pela atrofia
muscular. Estas ligases são também reguladas pela NF-KB
que as libertam para núcleo das células, promovendo também
a degradação muscular.
FONTE: Tratado de oncologia, Síndrome da anorexia-caquexia em portadores de câncer - Manuela Pacheco e Caquexia no câncer
- conhecendo suas bases moleculares, Fisiologia da caquexia - Instituto superior de ciência em saúde, 2014
Estudar os sinais e sintomas relacionados à malignidade.
A perda de peso significativa tem associação com a anorexia,
que é a perda espontânea e não intencional de apetite e é um
dos sintomasmais comuns do CA avançado. Ainda, resulta de
alterações do paladar e olfato ou mudanças na regulação
hipotalâmica (Angelo; Oliveira, 2009).
Um estudo avaliando o perfil nutricional de pacientes com CA
esofágico detectou que a ingestão calórica foi considerada
baixa quando comparada as recomendações nutricionais
apresentando um consumo médio de 18,53 kcal/kg/dia. Além
disso, constatou-se que um dos determinantes da perda de
peso e da caquexia no CA é o aumento do gasto energético
(Firme; Gallon, 2010).
A anorexia ocorre no CA por incapacidade do hipotálamo
para responder apropriadamente a sinais periféricos
indicativos de um déficit de energia. Entre as principais razões
da perda de peso estão as interações hospedeiro tumorais que
aumentam a expressão cerebral de substâncias pró-
inflamatórias (IL-1, IL-6 e TNF-α) as quais estão associadas à
resistência hipotalâmica a sinais periféricos que informam ao
cérebro do estado de consumo e gasto energético (Sánchez et
al., 2008).
O EN de pacientes com CA pode sofrer comprometimentos
que levam a consequências negativas como perda de peso,
anorexia, disfagia, náuseas, vômitos, xerostomia, saciedade
precoce, constipação, disgeusia e dor (Wanderley et al., 2011).
Um estudo transversal e descritivo realizado com pacientes
com CA em tratamento quimioterápico em um Centro de
Oncologia no município de Estrela/RS mostrou a porcentagem
dos principais desconfortos gastrointestinais. Os mesmos
foram descritos por 95% dos pacientes com destaque para
náuseas (90%), perda de apetite (70%), vômitos (65%),
disgeusia (45%), constipação (15%), xerostomia (15%) e
diarréia (10%). Ainda, os pacientes relataram uma aceitação
regular da dieta de 45% e ruim de 25% (Azevedo; Bosco,
2011).
FONTE: As implicações da caquexia no câncer - Adriana
Cândida
Acredita-se que os principais sintomas são: anorexia, náuseas,
disfagias, sensação de satisfação no início da refeição,
odinofagia, mucosites, disgeusia, constipação e intestino
obstruído, fadiga, dor e problemas psicológicos.
Entre estes, a fadiga é um dos que ocorrem com mais
frequência, fazendo-se presente na maioria dos pacientes
durante a quimioterapia (80%) e naqueles pacientes que
estejam em fase avançada (70%).
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
Outra anormalidade resultante do tratamento ocorre em
decorrência da radioterapia, uma vez que os pacientes podem
desenvolver um quadro de xerostomia e alterações no sabor
dos doentes, dificuldade a ingesta alimentar e a vontade de
comer também.
FONTE: Fisiologia da caquexia - Instituto superior de ciência
em saúde, 2014
Discutir os exames complementares solicitados na caquexia relacionada a neoplasias.
Deve-se ter em mente que mesmo na ausência de perda de
peso ou massa muscular evidente, a caquexia deve ser
buscada - ter atenção especial aquelas neoplasias malignas em
que o câncer deve influenciar bastante o estado nutricional do
paciente, como aquelas que atingem o pâncreas, pulmão,
esófago e estômago.
O EN dos pacientes é usualmente avaliado pela combinação
de parâmetros clínicos, antropométricos e laboratoriais. A
antropometria constitui-se em um conjunto de técnicas de
mensuração do corpo humano ou de suas várias partes,
avaliando o efeito do estresse da doença. Medidas
antropométricas são freqüentemente utilizadas na
determinação dos compartimentos corporais: tecido adiposo,
muscular, ósseo, água extracelular.
O peso corpóreo é o parâmetro nutricional mais utilizado na
avaliação do paciente. Segundo Ferreira (2003)68 e Inui
(2002), variação de 2% em um mês, 3,5% em três meses e 5%
em um período de seis meses é aceitável em indivíduos
adultos. Qualquer variação, além desses parâmetros, deve ser
considerada anormal. A suspeita da caquexia ocorre diante de
uma perda involuntária de 5% em relação ao peso habitual,
em um período de 6 meses. Uma perda de 10% indica
depleção severa, e é considerada o parâmetro utilizado para
estabelecer o início da síndrome da anorexiacaquexia (SAC)
no paciente obeso. É importante destacar, que a perda de peso
diminui a resposta do paciente ao tratamento quimioterápico e
aumenta a toxicidade da droga no organismo. Além do peso, a
prega cutânea de tríceps (PCT), a circunferência muscular do
braço (CMB), o perímetro de pulso e o índice de massa
corpórea (IMC) são outras medidas antropométricas utilizadas.
Os testes laboratoriais mais comuns na avaliação do EN são a
dosagem plasmática de transferrina, proteína transportadora
de retinol, e creatinina urinária, embora tenham valor limitado
em pacientes com câncer, ante o aspecto crônico da
desnutrição. A albumina sérica é, então, o parâmetro mais
utilizado, frente ao baixo custo e a alta acurácia (na ausência
de disfunção hepática e/ ou renal), seguida da pré-albumina e
dos linfócitos.
Em pacientes com câncer, podem haver dificuldades na
interpretação desses parâmetros em virtude de alterações
fisiológicas, retenção hídrica, aumento da massa tumoral,
alterações hormonais devido ao tratamento ou síndromes
paraneoplásicas, efeitos do tratamento antineoplásico e da
doença sobre o metabolismo e composição corporal. Assim,
ainda não existe método de avaliação nutricional considerado
"padrão ouro", em razão de suas limitações e influências de
fatores independentes do EN. O diagnóstico nutricional de um
paciente com câncer gastrointestinal deve envolver história
clínica e dietética, exame clíniconutricional, antropometria,
parâmetros bioquímicos, considerando-se as vantagens,
desvantagens e indicações de cada método.
FONTE: Síndrome da anorexia-caquexia em portadores de
câncer - Manuela Pacheco
Cabe destaque também para a avaliação do estado nutricional
do paciente, que tem por objetivo identificar os pacientes
desnutridos ou que estão em risco de desenvolver desnutrição,
seja pelo desenvolvimento da doença ou pelo próprio
tratamento antineoplásico. A European Society of Parenteral
and Enteral Nutrition (Espen) recomenda que a avaliação do
estado nutrológico seja iniciada no diagnóstico da doença
neoplásica e seja repetida em toda visita médica.
Um dos parâmetros mais simples é o índice de massa corporal
(IMC), que é calculado dividindo-se o peso (kg) pela altura (m)
ao quadrado. IMC menor que 20 kg/m2 indica desnutrição.
Entretanto, edemas podem elevar o IMC e pacientes
previamente obesos podem ter desnutrição importante até
atingirem o nível de risco, sendo mais recomendado que se
utilize a porcentagem de peso perdido. Pacientes que
apresentaram perda de 5% do peso habitual em 3 meses ou
10% do peso habitual em 6 meses encontram-se sob risco de
desnutrição.
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
A determinação de proteínas plasmáticas é comumente
utilizada, porém o nível pode se apresentar excessivamente
baixo, em função da síntese hepática aumentada de proteínas
de fase aguda. A albumina plasmática menor que 2,8 mg/dL é
indicativa de alto risco de desnutrição.
Existem protocolos que avaliam o risco nutricional de
pacientes oncológicos, sendo o mais utilizado a Avaliação
Subjetiva Global Modificada, que leva em consideração dados
clínicos e laboratoriais(Tabela 2)6 e oferece sensibilidade de
98% e especificidade de 82% em paciente oncológicos.
Ou, pode se usar o questionário Malnutrition Screening Tool,
em que Os valores indicados dizem respeito a uma escala,
estipulando-se que valores a partir de 2 apontam para doentes
com risco de má nutrição.
FONTE: Tratado de Nutrologia
Compreender o cuidado paliativo do paciente com neoplasia/metástase e sua indicação.
Pela definição da Organização Mundial de saúde para
Cuidados Paliativos, todos os pacientes portadores de doenças
graves, progressivas e incuráveis, que ameacem a
continuidade da vida deveriam receber a abordagem dos
Cuidados Paliativos desde o seu diagnóstico. Entretanto,
sabemos que, se esta referência tivesse de ser cumprida, a
maioria dos pacientes permaneceria sem nenhuma assistência
paliativa, pois não temos ainda disponibilidade de
profissionais e serviços que pudessem dar conta do
atendimento destapopulação.
Por conta desta dificuldade de avaliar e cuidar do sofrimento,
estabelecemos alguns critérios de recomendação para
Cuidados Paliativos, considerando a possibilidade de
indicação para aqueles pacientes que esgotaram todas as
possibilidades de tratamento de manutenção ou
prolongamento da vida, que apresentam sofrimento moderado
a intenso e que optam por manutenção de conforto e
dignidade da vida.
Um dos critérios mais discutidos é o que se refere ao
prognóstico de tempo de vida do paciente. Nas raízes da
prática da medicina encontramos uma certa harmonia entre a
ciência e o sacerdócio místico que envolvia os poderes do
médico em avaliar e curar doenças. Apesar disso, a arte de
prever o futuro ainda não se tornou suficientemente científica
a ponto de especializar o médico no exercício de prognosticar.
Esta avaliação busca reforços constantes em escalas, sinais e
sintomas que podem identificar o processo de morte em fases
precoces, mas ainda envolve julgamentos fisiológicos e
sociais bastante complexos. Mesmo que a morte seja um
fenômeno biológico claramente identificado, as percepções do
significado, tempo e circunstâncias em que o processo de
morrer e a morte se sucedem ainda permanecem num
conhecimento pouco estabelecido e ensinado.
O maior perigo deste exercício de avaliar tempo de sobrevida
de uma pessoa é determinar a morte “social” antes da morte
física propriamente dita. Uma vez que se estabelece que um
paciente tenha uma expectativa de vida pequena, em dias ou
semanas, corremos o risco de subestimar suas necessidades e
negligenciar a possibilidade de conforto real dentro da
avaliação do paciente e de sua família.
Em geral, a avaliação prognóstica de pacientes em fases
avançadas de doenças graves ainda apresenta erro otimista
considerável, principalmente quando avaliamos pacientes com
doenças não neoplásicas. Um estudo em 2000, por Christakis
e colegas(3) demonstrou que a acurácia de prognóstico
geralmente apresenta erro para o lado do otimismo. Apenas
20% dos médicos têm acurácia de prognóstico de 33% dos
pacientes dentro do período atual de sobrevida, sendo que
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
63% são muito otimistas e 17% subestimam o tempo de
sobrevida. Uma conclusão interessante foi que à medida que
aumenta o tempo de relação médicopaciente, a acurácia de
prognóstico diminui, demonstrando que o vínculo que se
estabelece entre o médico e seu paciente determina um
“desejo” do médico de prever uma condição que implica
menor capacidade de avaliar a realidade. Este resultado nos
permitiria iniciar uma discussão pertinente de o quanto os
desejos e expectativas do próprio médico não poderiam
interferir na avaliação do prognóstico de seu paciente.
Uma das ferramentas que temos disponíveis na avaliação de
prognóstico diz respeito à capacidade funcional do paciente.
Entretanto, sabemos que a capacidade funcional pode estar
diretamente relacionada com uma condição de sofrimento
intensa, não avaliada ou não tratada adequadamente e que
deforma a avaliação de prognóstico. Por exemplo, um
paciente com câncer de próstata pode estar comprometido em
sua funcionalidade por causa de uma dor óssea intensa não
tratada e não por deterioração sistêmica causada por sua
doença de base. Neste caso, a deterioração sistêmica se deve
ao sofrimento e não ao avanço da doença para órgãos vitais.
Quanto à avaliação de capacidade para as atividades da vida
diária, temos as recomendações de Cuidados Paliativos para
pacientes dependentes em determinadas atividades como
incapacidade para se locomover, alimentar-se e incontinências
(tabela 3).
Como medir o declínio funcional e clínico A escala de
performance status de Karnofsky (tabela 4) foi desenvolvida
para pacientes com câncer como um meio objetivo de
documentar o declínio clínico do paciente, avaliando a
capacidade de realizar determinadas atividades básicas. A
maioria dos pacientes com uma escala Karnofsky inferior a
70% tem indicação precoce de assistência de Cuidados
Paliativos. Performance de 50% nesta escala é um indicador
de terminalidade, reafirmando que estes são pacientes
elegíveis para Cuidados Paliativos, a menos que exista um
ganho previsivelmente benéfico em sustentar terapia para a
doença de base, que seja simultaneamente disponível e
possam ser tolerados. Outro instrumento útil para medir a
condição clínica do paciente é a Escala de Performance
Paliativa (PPS) que foi desenvolvida em 1996, em Victoria,
British Columbia, e revisto em 2001.
Para contornar a dificuldade de avaliação prognóstica, foram
estabelecidos alguns critérios clínicos para cada doença ou
para cada condição clínica, que auxiliam nesta decisão de
encaminhar aos Cuidados Paliativos. Alguns destes critérios
dizem respeito a condições mórbidas específicas, como
Insuficiência Cardíaca Congestiva, Doença Pulmonar
Obstrutiva Crônica, Câncer, Esclerose Lateral Amiotrófica,
Demência e outras doenças degenerativas progressivas.
Indicadores não específicos, como perda ponderal progressiva,
declínio de proteínas plasmáticas, perda funcional também são
utilizados.
Neoplasias malignas
A avaliação prognóstica em oncologia tem diversas
particularidades e, especialmente após o desenvolvimento de
drogas-alvo, se tornou um tema com mudanças frequentes.
Em linhas gerais, pode-se dizer que tumores metastáticos
costumam ter um prognóstico pior do que tumores localizados;
metástases para órgãos “nobres” como pulmão, fígado e
sistema nervoso central costumam estar associadas a
prognósticos piores do que metástases ósseas por exemplo.
Além disso, a funcionalidade está diretamente relacionada ao
prognóstico em oncologia. Quanto pior a funcionalidade,
maior a chance de toxicidade com o tratamento e também
menor a sobrevida provável (LEE; SMITH, 2019). A seguir
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
duas escalas utilizadas para avaliar funcionalidade em
oncologia:
Em pacientes oncológicos em cuidados paliativos exclusivos
um KPS, abaixo de 50 é associado a uma sobrevida estimada
de menos de 8 semanas e a hipercalcemia da malignidade
também é marcador de pior prognóstico nesse contexto (LEE;
SMITH, 2019). O Palliative Prognostic Index (PPI) pode ser
utilizado em pacientes com câncer avançado (tumores sólidos)
em cuidados paliativos exclusivos, isto é, que não têm mais
programação de quimioterapia, radioterapia, hormonioterapia,
imunoterapia ou outras drogas específicas para tratamento da
neoplasia. Ele permite estimar sobrevida em 90, 61 e 12 dias
com sensibilidade e especificidade de 79% e 77%,
respectivamente. Esta é uma escala interessante, pois utiliza
informações clínicas sem necessidade de exames
complementares de alta complexidade (LEE; SMITH, 2019).
FONTE: Manual de cuidados paliativos - Sírio Libanês (2019)
Elucidar como o tratamento oncológico provoca a perda de peso.
Numerosas abordagens terapêuticas são adotadas nos
tratamentos antineoplásicos, dependendo da natureza e etapa
da doença, dos tratamentos anteriores e da resposta do
paciente. Os tratamentos atualmente disponíveis contra o
câncer incluem a ressecção do tumor, a quimioterapia, a
radioterapia e o transplante de medula óssea (INCA, 2010).
Em muitos casos, é necessária a combinação de mais de uma
modalidade.
De forma geral, esses tratamentos são complexos, custosos e
geralmente envolvem trabalho multiprofissional em
instituições especializadas para atender a todas as
necessidades do paciente, com os objetivos de aumentar a
sobrevida, preservar a forma e a função, levando em conta a
curabilidade e qualidade de vida (OLIVEIRA, 2008).
Entretanto, cada modalidade de tratamento pode resultar em
efeitos colaterais que geram impacto negativo sobre o estado
nutricional, pois limitam a ingestão e/ou a absorção de
nutriente pelo organismo, podendo levar à perda de peso e à
desnutrição.
Radioterapia
É um dos principais métodos de controle local do câncer;
estimando-se que 60% dos pacientes com câncer necessitem
de radioterapia, seja ela curativa ou paliativa, durante o curso
de sua doença. Contudo,apesar dessa ampla necessidade, essa
modalidade de tratamento tem limitações clínicas devido aos
efeitos adversos que podem afetar o estado nutricional do
paciente graças a seus efeitos em tecidos normais.
A magnitude desses efeitos depende de fatores relacionados
ao regime de tratamento, incluindo o tipo de radiação, a dose
total administrada, o tamanho do campo irradiado e o
fracionamento. Além disso, a combinação com mais de uma
forma de tratamento - como a radioterapia e a quimioterapia -
podem aumentar significantemente esses efeitos.
Ou seja, quanto mais intenso é o tratamento, mais progressiva
é sua desnutrição, resultando em diminuição da qualidade de
vida e piora dos resultados oncológicos.
A radiação induz uma importante resposta inflamatória nos
órgãos irradiados, caracterizada por infiltração de leucócitos e
mudanças vasculares, sendo que, os documentos demonstram
que essa resposta inflamatória é precoce e surge duas horas
após a exposição.
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
Em geral, os tecidos corpóreos que possuem alta taxa de
divisão celular, como o sistema hematopoiético e o TGI são os
de maior vulnerabilidade ao ataque raioinduzida.
Estudos mostram que a radioterapia curativa de alta dose na
região de cabeça e pescoço foi associada com significante
perda de peso, independentemente da dose de radiação
administrada.
Conclui-se que a perda de peso em pacientes submetidos à
radioterapia é frequente e que, muitas vezes, prolonga-se por
um longo período após o tratamento. Apesar de ser um
problema comum, os estudos estão limitados quanto à
localização do tumor, e os determinantes dessa perda de peso
ainda não estão claros, havendo necessidade de novas
pesquisas sobre esse assunto
FONTE: VARIAÇÃO DO PESO CORPORAL E FATORES
ASSOCIADOS EM PACIENTES COM CÂNCER
SUBMETIDOS À RADIOTERAPIA - Elemárcia,
universidade de brasília.
Os principais efeitos colaterais relacionados ao tratamento
quimioterápico são náuseas, vômitos, toxicidade hematológica,
diarréia, mucosite e distúrbios hidroeletrolíticos. O
reconhecimento destas complicações e seu tratamento precoce
são de extrema importância no manejo do paciente oncológico.
Náusea e vômitos são efeitos colaterais comuns a vários
agentes quimioterápicos. Náuseas e vômitos mal controlados
podem levar a desidratação, distúrbios hidroeletrolíticos e
perda de peso. Pode-se classificar a êmese induzida pela
quimioterapia em aguda, tardia ou antecipatória. Êmese aguda
ocorre dentro das primeiras 24 horas após início da
quimioterapia. Êmese tardia ocorre 24 horas após
quimioterapia. Êmese antecipatória é uma resposta
condicionada que se inicia antes ou durante a administração
da quimioterapia. Terapia antiemética deve ser baseada no
potencial emetogênico dos fármacos utilizados associado a
fatores individuais do paciente (êmese prévia, etilismo, idade).
Pacientes recebendo esquemas quimioterápicos de moderado
a alto potencial emetogênico devem receber profilaxia com
antagonistas do receptor serotoninérgico de 5-
hidroxitriptamina (5-HT3) + dexametasona8 . Dentre os
antagonistas do 5HT-3, podese citar granisetrona, ondasetrona
e dolasetrona, os quais apresentam eficácia equivalente.
Outros agentes que podem ser usados são benzodiazepínicos,
fenotiazinas, antagonistas do receptor da neurocinina-1
(aprepitante) e benzamidas substituídas (metoclopramida).
Mucosite é um termo geral para eritema, edema, descamação
e ulceração da mucosa oral e orofaringe secundária a
quimioterapia ou radioterapia. Esta condição causa dor severa,
disfagia, desnutrição e infecções secundárias. O tratamento
consiste em uso de sintomáticos, como analgésicos. Uma boa
higiene oral pode prevenir infecções secundárias.
Diarréia pode ser um sintoma debilitante e causar risco de
vida. Diarréia severa pode retardar o tratamento e reduzir a
adesão ao mesmo. Sugere-se que cerca de 10% dos pacientes
com câncer podem apresentar diarréia aguda ou persistente9 .
O tratamento deve ser sintomático, para reduzir o número de
evacuações e prevenir desidratação. Pode-se usar agentes não-
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
específicos, como loperamida, ou análogos da somatostatina,
como octreotide, para controle dos sintomas.
Distúrbios eletrolíticos são descritos e podem estar
relacionados ao tratamento quimioterápico. Dentre os agentes,
encontra-se a cisplatina que pode causar nefrotoxicidade
levando à hipocalemia e à hipomagnesemia secundárias.
Destaca-se ainda entre os efeitos colaterais a toxicidade
hematológica. Pode-se manifestar por anemia, plaquetopenia e
neutropenia. Os pacientes oncológicos podem necessitar,
durante o tratamento, de suporte transfusional, uso de fatores
estimulantes do crescimento de granulócitos, eritropoetina e
antibioticoterapia.
Dentre as complicações infecciosas relacionadas à
quimioterapia, destaca-se a neutropenia febril. O risco de
desenvolver infecções bacterianas aumenta de acordo com a
intensidade e a duração do período neutropênico. Define-se
neutropenia como contagem absoluta de neutrófilos <
500/mm3 ou entre 500 e 1.000 com previsão de declínio nas
48 horas seguintes e febre com temperatura oral > 38,3°C ou 2
medidas superiores a 38°C com intervalo de 1 hora. Deve-se
realizar exame.
físico completo a fim de localizar um foco infeccioso. Na
avaliação inicial, deve-se obter hemograma, bioquímica, urina
1, urocultura e hemocultura. Os pacientes necessitam de
avaliação clínica e início precoce de antibioticoterapia a fim
de minimizar as complicações. O tratamento radioterápico
também pode apresentar alguns efeitos colaterais agudos ou
tardios. Na fase aguda, os pacientes podem manifestar náuseas,
vômitos, astenia, mucosite, diarréia e dermatite. Na fase tardia,
podem evoluir com xerostomia, hipoacusia, fibrose ou
alterações vasculares.
Anorexia e suporte nutricional
Em pacientes com câncer, a perda de peso pode ser
considerada fator de pior prognóstico. Ao diagnóstico, 80%
dos pacientes com neoplasia do trato gastrintestinal e 60%
daqueles com neoplasia pulmonar já se apresentam com
déficit significativo de peso, geralmente definido como
diminuição de pelo menos 10% do peso habitual no período
de 6 meses.
Enquanto um adequado suporte nutricional pode proporcionar
manutenção do peso e melhor qualidade de vida, a ausência de
suporte nutricional pode proporcionar desnutrição, maior risco
de infecções e contribuir para maior incidência e severidade
de efeitos colaterais relacionados ao tratamento antineoplásico,
reduzindo as chances de ganho em sobrevida.
A anorexia está presente entre 15 e 25% dos pacientes com
câncer ao diagnóstico, mas pode ocorrer também como efeito
colateral do tratamento antineoplásico (tanto quimioterapia
quanto radioterapia). Na doença metastática, cerca de 100%
dos pacientes apresentam-se com este sintoma.
Entre as medidas farmacológicas para tratamento da anorexia,
podem ser citados progesterona (megestrol e
medroxiprogesterona) e corticosteróides (dexametasona e
metilprednisolona). Outras medicações com potencial
benefício são dronabinol, anti-histamínicos,
antidepressivos/antipsicóticos (olanzapina, mirtazapina),
talidomida e agentes anabolizantes.
A perda de peso relacionada ao câncer ou secundária a
complicações do tratamento pode ser combatida com agentes
pró-cinéticos, antieméticos, antidiarréicos, enzimas
pancreáticas, laxativos, adequado cuidado oral (saliva
artificial, anestésicos tópicos etc.) e analgesia eficaz.
As intervenções relacionadas à nutrição do paciente
oncológico devem incluir equipe multidisciplinar com
participação do médico, nutricionista, enfermeiro,
odontologista e serviço social. Sempre que possível, deve
utilizar preferencialmente a via oral para suporte nutricional.
A nutrição enteral deve ser utilizada quando o trato
gastrintestinal está funcionante, porém a ingesta oral é
insuficiente para adequada nutrição (neoplasias de cabeça e
pescoço, esôfago e estômago). A nutrição parenteral pode ser
indicada em casos de disfunção do trato gastrintestinal, porém
existepouca evidência que suporte o seu uso.
FONTE: Clínica Médica 3