Dislipidemia: Diagnóstico e Recomendações

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DISLIPIDEMIA
Qualquer alteração nos níveis dos lipídios. Os distúrbios do metabolismo lipídico, particularmente, a hipercolesterolemia, têm uma forte relação com a doença vascular aterosclerótica – em especial a DAC e, no caso da hipertrigliceridemia grave, há um aumento substancial no risco de pancreatite aguda.
O diagnóstico das dislipidemias baseia-se na anamnese, no exame físico e na dosagem dos lipídios séricos.
ANAMNESE
Deve-se procurar estabelecer a época de seu diagnóstico, assim como pesquisar, nos familiares em primeiro grau, a também ocorrência dessa enfermidade, de DM e de DAC prematura. Além disso, deve-se investigar, no paciente, o uso de medicamentos ou patologias que possam levar à dislipidemia secundária.
EXAME FÍSICO
Alterações no exame físico decorrentes de distúrbios lipídicos são incomuns, mas, quando presentes, podem ser úteis na identificação do tipo de dislipidemia.
DOSAGEM DOS LIPÍDIOS PLASMÁTICOS
O perfil lipídico é definido pelas determinações bioquímicas do CT, do HDL-c, do LDL-c e dos TG após jejum de 12 a 14 horas. 
O LDL-c pode ser calculado pela equação de Friedewald (). Essa fórmula não é aplicável para indivíduos com níveis de TG > 400 mg/dL e é imprecisa no caso de hepatopatia colestática crônica ou síndrome nefrótica. Nesses casos, o valor do LDL-c pode ser obtido por dosagem direta no plasma, o que é um procedimento caro e não facilmente disponível.
Em indivíduos com hipertrigliceridemia, o uso do não HDL (CT – HDL) estima melhor o volume total de lipoproteínas aterogênicas do que o LDL. No entanto, o uso do não HDL somente é indispensável nas hipertrigliceridemias graves (TG > 400 mg/dL), quando não se pode calcular o LDL pela equação de Friedewald.
A realização da eletroforese das lipoproteínas só se justifica quando houver suspeita de formas raras de dislipidemias primárias. Do mesmo modo, como rotina, as determinações de apo-B, apo-AI e lipoproteína(a) não são indicadas para avaliação ou estratificação do risco cardiovascular.
--> Considerações e recomendações para determinação dos lipídios:
 Ter dieta habitual, estado metabólico e peso estáveis por, pelo menos, 2 semanas antes da realização do exame.
 Estar em jejum obrigatório de 10 a 12 horas quando a determinação incluir os TG. As determinações de CT, apo B, apo A-I e HDL podem ser analisadas em amostras coletadas sem jejum prévio.
 Evitar a ingestão de bebidas alcoólicas nas 72 horas que antecedam a coleta.
 Não exercer atividade física vigorosa 24 horas antes do exame.
 Descontinuar medicações que afetem o metabolismo lipídico se possível, pelo menos, 3 semanas antes da coleta.
 Recomenda-se a repetição dos exames após 8 a 15 dias, com manutenção do estilo de vida, quando houver resultados anormais iniciais ou discordantes na sequência de acompanhamento clínico. Caso se observe uma diferença percentual superior aos limites mencionados, deve-se fazer uma terceira dosagem e considerar a média aritmética dos dois valores mais próximos.
 Deve-se também considerar que queda nos níveis do colesterol pode ocorrer por 2 a 3 semanas após uma enfermidade leve e por até 3 meses após uma doença mais importante, como IAM ou cirurgia de grande porte. No caso do IAM, essa queda é em torno de 96 mg/dL e ocorre após as primeiras 24 horas. Portanto, o perfil lipídico em infartados deve ser avaliado antes desse período.
--> Perfil lipídico – em quem fazer?
 Indivíduo com DAC ou outras manifestações de doença aterosclerótica torna obrigatória a determinação do perfil lipídico, independentemente de idade ou sexo.
 Adultos: recomendado que todos os adultos > 20 anos tenham seu perfil lipídico determinado. Nos indivíduos com perfil lipídico desejável e sem outros fatores de risco, as determinações laboratoriais devem ser repetidas a cada 5 anos, desde que as condições clínicas e os hábitos de vida permaneçam estáveis. Esse intervalo poderá ser reduzido a critério médico.
 Crianças e adolescentes (2 a 19 anos): não é recomendável. Deve ser realizada cujos parentes em primeiro grau apresentem dislipidemia (CT > 300 mg/dL ou TG > 400 mg/dL) ou doença aterosclerótica antes dos 55 anos para homens e dos 65 anos para mulheres. É feita, também, quando há obesidade, pancreatite aguda, xantomatose ou outros fatores de risco para DAC.
--> Rastreamento para hipertrigliceridemia:
 Pacientes de qualquer idade ou sexo com pancreatite recorrente (níveis de TG > 1.000 mg/dL implicam risco muito aumentado).
 Mulheres que vão submeter-se ou que estão se submetendo à terapia de reposição hormonal da menopausa (TRHM) ou tratamento oral com isotretinoína para acne grave. Se os TG forem > 500 mg/dL, devem ser evitadas as referidas medicações ou, no caso da TRHM, deve-se optar por preparações transdérmicas ou implantes subcutâneos.
--> Valores de referência:
 Para adultos (> 20 anos) são CT < 200 mg/dL, TG < 150 mg/dL, LDL-c < 130 mg/dL (< 100 mg/dL em pacientes com risco elevado para DAC e < 70 mg/dL quando houver DAC manifesta), HDL-c > 40 mg/dL em homens e > 50 mg/dL em mulheres.
 Um HDL > 60 mg/dL é considerado fator protetor contra DAC.
FATORES DE RISCO CARDIOVASCULAR
São principalmente representados por hipercolesterolemia, hipertensão, tabagismo, DM, HDL baixo e história familiar de DAC precoce.
Nos últimos anos, novos marcadores séricos foram associados ao surgimento da doença cardiovascular aterosclerótica. Eles têm sido denominados fatores de risco emergentes, não tradicionais ou não clássicos e incluem níveis elevados de PCR de alta sensibilidade, Lp(a), homocisteína, partículas de LDL pequenas e densas, apo-B e fatores homeostáticos (fibrinogênio, fator de von Willebrand e complexos trombina-antitrombina), bem como glicemia de jejum alterada ou tolerância alterada à glicose. 
Níveis elevados da PCR-as (marcador de inflamação) têm sido considerados um preditor de risco independente para DAC. Indivíduos acima do terceiro percentil de distribuição encontram-se, de fato, sob maior risco cardiovascular, e esse risco é significativamente maior se houver elevação concomitante do LDL.
ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR
Um evento coronário agudo é a primeira manifestação da doença aterosclerótica em pelo menos metade dos indivíduos que apresentam essa complicação. Deste modo, identificação dos indivíduos assintomáticos que estão mais suscetíveis é fundamental para a prevenção efetiva com a correta definição das metas terapêuticas individuais.
Diversos escores de risco (ER) têm sido propostos, como o ER de Framingham, o ER de Reynolds, o ER Global e o Escore de Risco pelo Tempo de Vida.
A V Diretriz adota o ER Global, para avaliação do risco em 10 anos, e o ER pelo Tempo de Vida como opção para os indivíduos acima de 45 anos considerados de baixo risco ou risco intermediário em 10 anos.
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO LIPÍDICO
Dislipidemia é o termo utilizado para caracterizar qualquer tipo de distúrbio do metabolismo dos lipídios, mas também são muito usadas as denominações hiperlipoproteinemia e hiperlipidemia. A primeira significa alterações nas lipoproteínas que implicam aumento da concentração do colesterol e/ou dos triglicerídeos séricos. 
A hiperlipidemia é utilizada para indicar que tanto o colesterol quanto os triglicerídeos estão elevados. 
Na prática corrente, utiliza-se o termo hiperlipidemia para referir ao aumento dos lipídios, já que isso engloba necessariamente aumento das lipoproteínas, e dislipidemia como um termo mais global, envolvendo todos os aspectos clínicos e laboratoriais de um distúrbio do metabolismo lipídico.
As dislipidemias são classificadas em primárias, quando decorrentes de distúrbios genéticos, e secundárias, quando ocorrem em consequência de outras patologias ou uso de determinados tipos de medicamentos. 
Muitas vezes, causas secundárias podem ser o fator precipitante para a expressão de distúrbios primários, ou seja, os dois tipos de dislipidemia podem revelar-se em um mesmo paciente. 
Da mesma maneira, elevação dos lipídios pode configurarmanifestação inicial das diversas doenças associadas à dislipidemia. 
A classificação fenotípica ou bioquímica considera os valores de CT, LDL-c, TG e HDL-c. Compreende quatro tipos principais bem definidos:
 - Hipercolesterolemia isolada: elevação isolada do LDL-c (≥ 160 mg/dL). 
 - Hipertrigliceridemia isolada: elevação isolada dos TG (≥ 150 mg/dl), que reflete o aumento do volume de partículas ricas em TG, como VLDL, IDL e QM. A estimativa do volume das lipoproteínas aterogênicas pelo LDL-c torna-se menos precisa à medida que aumentam os níveis plasmáticos de lipoproteínas ricas em TG. Portanto, o valor do não HDL-c pode ser usado como indicador de diagnóstico e meta terapêutica nessas situações.
 - Hiperlipidemia mista: valores aumentados tanto de LDL-c (≥ 160 mg/dL) como de TG (≥ 150 mg/dL). Nesses indivíduos, pode-se utilizar também o não HDL-c como indicador e meta terapêutica. Nos casos de TG ≥ 400 mg/dL, deve-se considerar hiperlipidemia mista se o CT for ≥ 200 mg/dL.
 - HDL-c baixo: redução do HDL-c (homens < 40 mg/dL; mulheres < 50 mg/dL) isolada ou associada ao aumento de LDL-c ou de TG.
DISLIPIDEMIAS PRIMÁRIAS
DISLIPIDEMIAS RELACIONADAS A TRIGLICERÍDEOS:
--> Hiperquilomicronemia familiar:
 É uma forma rara de dislipidemia, autossômica recessiva, resultante da ausência de atividade da lipase lipoproteica (LPL) em todos os tecidos (hiperlipoproteinemia tipo I) ou, menos comumente, da ausência da apo-CII, cofator e ativador obrigatório da LPL (hiperlipoproteinemia tipo V). 
 Do ponto de vista clínico, o defeito tem apresentação idêntica, com crises recorrentes de dor abdominal e/ou pancreatite, xantomas eruptivos e início geralmente na infância. 
 Tais xantomas são lesões cutâneas eruptivas, de coloração amarelada, geralmente com halo eritematoso e cerca de 2 a 5 mm de diâmetro. São encontradas nas superfícies extensoras (cotovelos e joelhos) e, sobretudo, nas nádegas.
 Hepatomegalia e esplenomegalia (às vezes, com hiperesplenismo) são achados frequentes. 
 Em geral, os pacientes não são obesos e podem, em poucos casos, só ser diagnosticados na idade adulta, com uma pancreatite aguda ou em virtude da detecção de lipemia retinalis em exame oftalmológico ou de soro lipêmico em avaliação bioquímica de rotina. 
 Com relação aos aspectos laboratoriais, os pacientes afetados têm hiperquilomicronemia, com grande aumento dos TG, em geral na faixa de 1.500 a 5.000 mg/dL. Como uma pequena quantidade de colesterol também é transportada pelos quilomícrons, o colesterol total pode estar elevado, mas sempre em uma proporção triglicerídeos:colesterol < 5:1. 
 Muitos pacientes têm aumento moderado da VLDL, mas com a LDL e a HDL diminuídas. 
 O chamado “teste da geladeira” é um método clássico e simples de demonstrar o aumento dos quilomícrons. Como estes têm densidade muito baixa, após 18 horas em geladeira ficarão na superfície, com aspecto de uma camada superior “cremosa” e um infranadante límpido. 
 Um diagnóstico de presunção pode ser elaborado pela restrição da ingestão de gorduras para 10 a 15 g/dia durante 3 a 5 dias. Os TG caem vertiginosamente, geralmente alcançando valores de 200 a 600 mg/dL. A confirmação da deficiência de LPL é obtida pela medida da atividade lipolítica do plasma após a injeção intravenosa de heparina (0,2 mg/kg).
--> Hipertrigliceridemia familiar: 
 A HTF parece ser decorrente de uma produção exagerada de VLDL e é transmitida como um defeito autossômico dominante. 
 Os níveis séricos de TG são, em geral, > 500 mg/dL, enquanto o colesterol total está normal ou discretamente elevado. 
 É uma dislipidemia frequente, em geral diagnosticada devido à associação a outras patologias (obesidade, DM, hipotireoidismo), ingestão excessiva de bebidas alcoólicas ou uso de alguns fármacos. Nessas situações, os TG costumam ficar mais elevados, podendo exceder 1.000 mg/dL, e o HDL-c encontra-se baixo.
 Na HTF, geralmente não há manifestações clínicas como xantomas, arco corneano ou xantelasmas. Episódios de pancreatite podem ocorrer em virtude dos níveis dos TG. 
 Existem controvérsias se a HTF, por si só, suscitaria ou não risco aumentado para DAC. Cerca de 70% dos pacientes com HTF preenchem os critérios diagnósticos de síndrome metabólica.
 Hipertrigliceridemia esporádica: se assemelha clínica e laboratorialmente à HTF, da qual se distingue pela ausência de elevação dos TG em familiares.
--> Disbetalipoproteinemia: 
 Conhecida como hiperlipoproteinemia tipo III é predominante em homens. Entre mulheres, em geral só se manifesta após a menopausa. 
 Decorre de mutação no gene que codifica a estrutura da apo-E, levando ao surgimento de isoformas da apo-E que não interagem normalmente com os seus receptores. 
 Nessa condição, existe um acúmulo de remanescentes de quilomícrons, VLDL e IDL. As partículas remanescentes predominantes são denominadas β-VLDL. 
 Caracteristicamente, os níveis da LDL estão diminuídos, refletindo o bloqueio da transformação normal dos remanescentes da VLDL em LDL. Todas essas partículas remanescentes são ricas em ésteres do colesterol, de maneira que, os níveis de colesterol total estão tão elevados quanto os dos TG. 
 A doença só acontece no indivíduo homozigoto para o alelo apoE2. No entanto, a prevalência da disbetalipoproteinemia é muito menor (1:10.000), indicando a necessidade de outros fatores para a sua expressão, sejam outras dislipidemias primárias, sejam fatores ambientais. 
 As manifestações clínicas não costumam aparecer antes dos 20 anos de idade, exceto nos raros casos de mutações apo-E autossômicas dominantes.
 A maioria dos pacientes apresenta xantomas tuberosos ou tuberoeruptivos. Localizados nas superfícies extensoras, os tuberosos são geralmente móveis e de cor alaranjada ou vermelha. Já os tuberoeruptivos são nódulos amarelados ou róseos, com 3 a 8 mm, frequentemente confluentes, e costumam surgir também nas superfícies extensoras. 
 A presença de xantomas palmares, que são nódulos de descoloração amarelo-alaranjada nos sulcos da palma da mão, é praticamente patognomônica da disbetalipoproteinemia familiar, mas pode acontecer igualmente na doença colestática.
 Diversos pacientes apresentam tolerância à glicose diminuída, e a obesidade é muito frequente. 
 A doença aterosclerótica das coronárias e demais artérias é um achado bastante comum, em especial envolvendo membros inferiores (claudicação intermitente e gangrena). 
 Episódios de pancreatite aguda secundários à hipertrigliceridemia ocasionalmente acontecem.
 Em geral, os valores do colesterol e dos TG revelam-se moderadamente elevados e semelhantes (CT e TG na faixa de 300 a 400 mg/dL), o HDL-c se apresenta normal, enquanto o LDL-c quase sempre está diminuído. Na eletroforese das lipoproteínas, encontra-se o padrão banda beta larga.
--> Deficiência da lipase hepática: 
 A lipase hepática é uma glicoproteína sintetizada e secretada pelo fígado. Ela catalisa a hidrólise de triacilgliceróis e fosfolipídios em diferentes lipoproteínas, contribuindo para o remodelamento dos remanescentes de VLDL, bem como de IDL, HDL e LDL. 
 A DLH é uma rara patologia, associada à conversão diminuída de remanescentes de VLDL em IDL e a quase completa ausência de conversão de IDL em LDL. Também resulta em aumento do número de partículas de LDL pequenas e densas. 
 Este último achado, bem como o acúmulo de remanescentes de VLDL, predisporia os indivíduos com DLH a um risco aumentado de aterosclerose. 
 Laboratorialmente, a DLH se caracteriza por elevação de TG (400 a 8.200 mg/mL) e CT (250 a 1.500 mg/mL), enquanto os níveis do HDL-c estão normais ou levemente aumentados
 Ao exame físico, detectam-se xantomas tuberoeruptivos e palmares, além de arco corneano prematuro.
DISLIPIDEMIAS RELACIONADAS COM LDL-C:
--> Hipercolesterolemia familiar: 
 É uma doença monogênica, com transmissão autossômica dominante, e resulta da deficiência de receptores da LDL, por mutações no gene desse receptor. 
 Mecanismos adicionaispara a patogênese incluem defeitos na apolipoproteína B (prejudicam sua ligação com o receptor de LDL) e mutações de ganho de função na próproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), as quais aumentam a degradação do receptor de LDL.
 A forma heterozigota da HF tem uma prevalência estimada de 1 em cada 500 indivíduos. Nessa condição, os adultos tipicamente têm CT > 300 mg/dL e LDL-c > 250 mg/dL, com TG normais.
 Já os homozigotos, são raros (prevalência de 1:1.000.000), têm valores do colesterol extremamente altos (CT de 600 a 1.000 mg/dL e LDL-c de 550 a 950 mg/dL) e sofrem de aterosclerose grave e prematura. 
 A maioria dos pacientes afetados apresenta DAC já na primeira década de vida e geralmente morre até os 20 anos de idade. Os homozigotos são também suscetíveis à estenose aórtica valvular e supravalvular.
 Os pacientes não tratados, sobretudo os homens, apresentam isquemia miocárdica sintomática, com frequência crescente, a partir da terceira ou quarta década de vida. 
 Clinicamente, os pacientes apresentam xantomas tendinosos, que são um achado quase patognomônico (aproximadamente 75% dos casos). Esses xantomas tendem a aparecer a partir da adolescência e são massas, em geral fusiformes, que podem ser observadas em qualquer tendão do corpo, mas predominam no tendão de aquiles e nos extensores das mãos. 
 Episódios recorrentes de tendinite podem ocorrer nos pacientes com xantomas no tendão de aquiles. 
 Também são características da HF xantelasma e arco corneano, que podem estar presentes desde a terceira década. Xantomas tuberosos podem também ser encontrados na HF.
 Muitos pacientes heterozigotos podem não apresentar anormalidades no exame físico. A HF heterozigota deve ser suspeitada em todo indivíduo com DAC prematura. 
 A HF homozigota deve ser considerada em qualquer criança com níveis de CT extremamente elevados ou xantomas.
 Uma causa muito rara de hipercolesterolemia autossômica dominante são mutações com ganho de função no gene PCSK9, que codifica a NARC-1 (convertase neural 1 regulada por apoptose). Acredita-se que essa proteína desempenhe um papel importante na degradação do receptor da LDL. 
--> Hipercolesterolemia poligênica: 
 Causa mais comum de hipercolesterolemia isolada, a HP responde por 85% dos casos de hiperlipoproteinemia padrão IIa. 
 A HP decorre de um catabolismo defeituoso da LDL, associado ao aumento da sua produção e, possivelmente, de outros distúrbios genéticos. 
 Parecem ser necessários fatores ambientais para a sua expressão. 
 O colesterol total situa-se em torno de 300 a 350 mg/dL, não há elevação do TG, e a frequência de parentes em primeiro grau com hipercolesterolemia é muito baixa. 
 Esses indivíduos têm risco aumentado de aterosclerose, em especial DAC. 
 A HP é diagnosticada pela exclusão de outras causas genéticas primárias, ausência de xantomas tendinosos e demonstração de que não mais que 10% dos parentes em primeiro grau têm hipercolesterolemia.
--> Hiperlipidemia familiar combinada:
 Transmitida de modo autossômico dominante, a HFC é a dislipidemia primária mais frequente. 
 Em contraste com a hipercolesterolemia familiar, que é causada por mutações em um número limitado de genes afetados, a genética da HFC permanece obscura. 
 Na HFC, existe uma produção aumentada de VLDL pelo fígado, com redução da capacidade de remoção de lipoproteínas ricas em TG (VLDL e QM). Os pacientes podem ter níveis de LDL e VLDL aumentados, bem como elevação apenas de uma dessas lipoproteínas. 
 Assim, existem três fenótipos para a HFC: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia ou ambas. 
 Um fato importante é que o padrão de alteração lipídica pode modificar-se ao longo do tempo em um mesmo paciente. A doença costuma manifestar-se plenamente na idade adulta, sendo excepcional a detecção de hiperlipidemia em crianças.
 Com relação à clínica, os pacientes podem apresentar-se com xantelasmas, enquanto são frequentes obesidade e diminuição da tolerância à glicose. O risco de DAC nos indivíduos com HFC é significativamente elevado. 
--> Apoproteína B100 defeituosa familiar:
 Causada por mutação no gene da apo-B100 que prejudica a ligação da lipoproteína ao receptor da LDL. 
 Atualmente, uma única mutação (substituição de glutamina por arginina no aminoácido 3.500) responde por quase todos os casos de ADF. 
 Essa condição cursa com níveis elevados de CT e LDL-c, bem como com suscetibilidade aumentada para DAC. 
 Fenotipicamente, a ADF é similar à HF, mas as manifestações cardiovasculares são mais moderadas.
 Em laboratórios especializados, é possível fazer o rastreamento para a principal mutação causadora da ADF. 
 O tratamento é similar ao da HF heterozigota: dieta pobre em gorduras e uso de estatinas, isoladas ou associadas a outros medicamentos.
--> Hipercolesterolemia autossômica recessiva: 
 O fenótipo clínico da HAR é similar ao da clássica hipercolesterolemia familiar homozigota (HFH), mas é mais variável e, geralmente, menos grave. Além disso, a HF é herdada como um padrão dominante.
 Os valores médios do LDL-c na HAR foram comparáveis aos dos casos de HF heterozigota, porém mais baixos que os encontrados na HFH. 
 O risco de DAC revelou-se 9 vezes menor em comparação à HFH.
 O defeito fisiológico na HAR é a falência de alguns, mas não de todos, tipos celulares que participam da internalização da LDL dependente do receptor de LDL. 
 A HAR resulta de mutações no gene arh, que codifica uma suposta proteína adaptadora denominada ARH, necessária para a captação de LDL por seus receptores hepáticos
--> Xantomatose cerebrotendinosa 
 A xantomatose cerebrotendinosa (XCT) é um distúrbio do metabolismo dos esteróis, associado a manifestações neurológicas (ataxia cerebelar, demências, paresia do cordão medular e inteligência subnormal), xantomas tendinosos e catarata em indivíduos jovens. 
 Aterosclerose precoce é comum, e ocasionalmente pode ocorrer osteoporose (supostamente por alterações no metabolismo da vitamina D). 
 A XCT decorre de mutações que causam deficiência da 27-hidroxilase, uma enzima-chave na oxidação do colesterol e na síntese dos ácidos biliares. 
 Como resultado, altos níveis de colesterol e colestanol acumulam-se no plasma, nos tendões e nos tecidos do sistema nervoso. 
 O tratamento mais usual consiste na combinação do ácido quenodesoxicólico e uma estatina.
--> Sitosterolemia: 
 Trata-se de uma rara doença que pode evoluir com aterosclerose prematura. Resulta da absorção intestinal em grande quantidade de sitosteróis e outros fitosteróis, resultando em seu acúmulo no plasma (níveis 50 a 200 vezes maiores que o normal) e nos tecidos periféricos. 
 O defeito molecular foi mapeado no cromossomo 2p21 e consiste em mutações nos genes que codificam os cotransportadores ABCG8 e ABCG5. 
 As crianças afetadas têm xantomas tendinosos e níveis de LDL-c normais ou elevados. 
 O diagnóstico diferencial inclui HF e xantomatose cerebrotendinosa. O diagnóstico pode ser confirmado pela demonstração, no plasma, de esteróis anormais, por meio de uma cromatografia gás-líquido dos lipídios plasmáticos. 
 O tratamento é feito à base de restrição dietética de fitosteróis. Ezetimiba, uma substância que inibe a absorção intestinal de colesterol, também pode ser útil.
DISLIPIDEMIA RELACIONADAS COM HDL-C:
Podem se apresentar com níveis de HDL-c muito baixos (hipoalfalipoproteinemia) ou, mais raramente, muito elevados (hiperalfalipoproteinemia).
--> Deficiência da proteína transferidora de ésteres de colesterol: 
 Tendo em vista que proteínas transferidoras de ésteres de colesterol (CETP) regulam os níveis plasmáticos do HDL-c e o tamanho das partículas de HDL, elas são consideradas proteínas-chave no transporte reverso do colesterol, um sistema protetor contra aterosclerose.
 Deficiência de CETP é uma condição rara, exceto entre japoneses, nos quais metade dos casos resulta de mutações no gene da CETP. 
 Caracteriza-sepor níveis de HDL-c muito aumentados (geralmente > 100 mg/dℓ) devido a uma atividade diminuída da CETP. No entanto, apesar dos valores elevados de HDL-c, o efeito sobre o risco para DAC de mutações que diminuem a atividade das CETP ainda é incerto.
--> Doença de Tangier:
 Resulta de mutações no gene ABCA1, que codifica o ATP binding cassette transporter A1, proteína transmembrana que tem o importante papel no transporte reverso do colesterol. 
 Laboratorialmente, caracteriza-se por níveis baixos de HDL-c e LDL-c. 
 Entre as principais manifestações clínicas, estão amígdalas de cor alaranjada, em razão do depósito de colesterol, opacidades da córnea, hepatoesplenomegalia, neuropatia periférica e doença aterosclerótica precoce (DAC, AVC e insuficiência vascular periférica). 
 Não existe um tratamento específico. 
 Na maioria das vezes, a hipoalfalipoproteinemia familiar (HALF) tem transmissão autossômica dominante e se caracteriza por deficiência parcial de HDL. É comum (prevalência em torno de 1/400) e se manifesta por baixos níveis de HDL-c e risco aumentado para DAC prematura. 
 O diagnóstico fica sugerido pela detecção de valores do HDL-c < 30 mg/dℓ em homens e < 40 mg/dℓ em mulheres antes da menopausa. 
 Não há achados físicos característicos, mas frequentemente existe uma história familiar de HDL-c baixo e DAC prematura. 
 Os defeitos metabólicos e genéticos que levam à redução do HDL-c são desconhecidos, mas supõe-se que até 50% dos níveis baixos do HDL-c estejam ligados à lipase hepática ou ao locus do gene da apo-AI-CIII-AIV.
 Mutações no gene da apoproteína AI (apo-AI) também podem causar redução da síntese de HDL, resultando em baixos níveis de HDL-c (tipicamente < 10 mg/dℓ), DAC prematura, xantomas e opacidades corneanas. 
 
--> Deficiência da lecitina-colesterol aciltransferase:
 A deficiência da LCAT é um raro distúrbio autossômico recessivo, causado por mutações em seu gene, e pode manifestar-se por opacidades na córnea, anemia normocítica, insuficiência renal em adultos jovens e, talvez, DAC precoce. 
 Resulta em diminuição da esterificação do colesterol para ésteres de colesterol nas partículas HDL, fazendo com que o colesterol livre se acumule nas partículas de lipoproteínas e tecidos periféricos.
 Os níveis de colesterol são variáveis, e os do HDL-c, baixos. Em geral, a quantidade de colesterol livre (CL) corresponde a cerca de um terço do CT. 
 Na deficiência de LCAT, o CL representa a maior parte do colesterol plasmático. O acúmulo de CL, nesses casos, poderia levar à DAC prematura, mas os dados da literatura nesse tópico são conflitantes. 
 Até que se disponha de uma medicação que efetivamente aumente a atividade da LCAT, o tratamento da deficiência dessa enzima continuará sendo preventivo (pela restrição de gorduras dietéticas) e sintomático.
 Uma variante da deficiência da LCAT é a chamada doença do olho de peixe. Embora também decorra de mutações no gene da LCAT, tem um fenótipo menos acentuado. São encontrados opacidade na córnea e HDL-c baixo, mas não há anemia nem doença renal. Aterosclerose prematura raramente ocorre.
 O médico deve estar atento para distinguir os distúrbios mencionados de condições bem mais comuns que cursam com baixos níveis de HDL-c. Por exemplo, em função do consumo baixo de gordura na dieta, existe produção diminuída de HDL a partir de quilomícrons (que também estão diminuídos), e os indivíduos têm um risco baixo de DAC. 
 Outra causa de redução do HDL-c é a hipertrigliceridemia, pois, nessa situação, os TG são fisiologicamente retirados e substituídos por colesterol esterificado no núcleo da HDL; portanto, à medida que se elevam os níveis dos TG no plasma, o HDL-c diminuirá.
 Redução no HDL-c também é comumente vista em pacientes com dislipidemia diabética, síndrome metabólica ou submetidos à terapia antirretroviral.
DISLIPIDEMIAS SECUNDÁRIAS
--> Hipotireioidismo:
 O distúrbio lipídico mais característico do hipotireoidismo é a elevação do LDL-c, a qual pode ocorrer isolada ou associada à hipertrigliceridemia (resultante de baixa atividade da lipase lipoproteica). O HDL-c encontra-se inalterado ou um pouco baixo. 
 O aumento do LDL-c resulta da diminuição de sua depuração, provavelmente devido à menor expressão do receptor hepático de LDL. As partículas LDL dos hipotireóideos parecem ser mais suscetíveis à oxidação, o que potencialmente as torna mais aterogênicas. 
 Ocasionalmente, um padrão lipídico compatível com disbetalipoproteinemia é observado no hipotireoidismo. Essas alterações lipídicas contribuem para o maior risco de surgimento de doença coronariana observado em hipotireóideos. 
 Outros fatores de risco cardiovascular eventualmente encontrados nessa população incluem elevação da PCR-as, homocisteína e Lp(a).
--> Dislipidemia diabética: 
 Caracteriza-se por hipertrigliceridemia, redução do HDL-c e aumento do número de partículas de LDL pequenas e densas, as quais são mais aterogênicas.
--> Medicamentos e outras substâncias: 
 Diversos fármacos podem interferir com o perfil lipídico, elevando o LDL-c (diuréticos, mitotano, progestógenos), os TG (estrogenoterapia oral, tamoxifeno, betabloqueadores, isotretinoína) ou ambos (inibidores de proteases [IP], ciclosporina, glicocorticoides).
 Convém salientar que o efeito sobre o perfil lipídico exercido pelos tiazídicos em baixas doses e betabloqueadores cardiosseletivos é mínimo.
 Os principais efeitos da estrogenoterapia oral são hipertrigliceridemia, diminuição do LDL-c (por aumento do clearance da LDL da circulação) e elevação do HDL-c, mas são mínimos ou ausentes quando se utilizam outras vias de administração do estrogênio. 
 Os progestógenos elevam o LDL-c e reduzem o HDL-c. 
 Hipertrigliceridemia (às vezes grave, levando à pancreatite) pode resultar do uso do SERM (modulador seletivo do receptor estrogênico) tamoxifeno. Raloxifeno outro SERM, não eleva os TG. 
 O uso de IP em pacientes com infecção pelo HIV frequentemente acarreta uma dislipidemia com padrão altamente aterogênico (aumento do LDL-c, hipertrigliceridemia e redução do HDL-c), associada a lipodistrofia, resistência insulínica e hiperglicemia. Ritonavir é o IP que mais causa hipertrigliceridemia.
 O consumo crônico de álcool eleva os níveis de TG e pode levar à hipertrigliceridemia grave, às vezes tão intensa que resulta em pancreatite. O consumo de álcool também eleva o HDL-c.
VILLAR, L. Endocrinologia clínica. 6 ed. Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2016. Capítulo 72.
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