BioquÍmica II - Bloco 3

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Bioquímica II - Bloco 3
Os alfa-aminoácidos são formadas de grupamento amino, grupamento carboxila, e cadeia lateral - R. Existem 20 aa no nosso organismo para formar as proteínas. Os aa não são armazenados, porque não apresentam papel estrutural, mas sim funcional. A proteína não é utilizada como reserva energética, ela é degradada para fornecer aa. Os AA são usados para repor a glicose sanguínea e como fonte de energia.
Durante a renovação de uma proteína, podem sobrar aa, que são degradados. Isso também ocorre quando há ingestão de muita proteína. 
OBS: as hemácias só podem fazer glicólise (não tem mitocôndria).
- Durante a atividade física, o músculo utiliza aa para gerar energia. Após o exercício, o músculo repõe as proteínas usadas, formando mais do que gastou, aumentando a massa muscular. 
- Balanço nitrogenado: o balanço nitrogenado positivo refere-se a acúmulo maior de nitrogênio em relação ao consumo (crescimento). Já o balanço nitrogenado negativo apresenta perda de nitrogênio maior que acúmulo (atrofia do músculo, envelhecimento, diabetes, dietas hipocalóricas - usa muita proteína). E balanço nitrogenado zero elimina o mesmo que consome.
- O estimulo para usar AA é a baixa na glicemia e a sinalização hormonal. Glicogênio, AA e lipídios são usadas ao mesmo tempo. O AA é mais utilizado para repor a glicose do sangue quando o glicogênio está em baixa.
Obs: Reações anapleróticas repõem intermediários do CK. Já as reações catapleróticas consomem intermediários do CK.
- Degradação de proteínas em aminoácidos: O alimento chega ao estômago que secreta gastrina, esta libera HCl e pepsinogenio (na forma de zimogênio) que baixam o pH, desnaturando a ptn. No intestino, a liberação da secretina estimula o pancreas a liberar HCO3 no intestino delgado para neutralizar o HCl. A entrada de aa estimula ainda a liberação de colecistoquinina, que faz o pancreas liberar tipsina. Pelo sangue os aa vao para o fígado.
- Degradação dos aa: Para ser degradado primeiramento perde o grupo amino e sobrará apenas o esqueleto carbônico, que pode ser oxidado.
Quando esse N é retirado, é produzido uréia para que possa ser eliminado pela urina. O fígado é o orgão responsável pela produção de uréia, que é solúvel, cai no sangue e será filtrado pelos rins para eliminação. Se a uréianão for produzida, haverá acumulo de amonia no sangue. 
Converge para uma única via, viram glutamato. Para formar uma alfa- cetoácido, o AA perde o seu grupamento amino e no lugar dele entra uma carbonila. Teoricamente, uma única molécula de oxaloacetato degradaria todas as moléculas do corpo, porque ela se regenera, mas assim só seria degradada uma molécula por vez, o que não é compatível com o nosso metabolismo.
Ou o AA é degradada diretamente ou é transformado em glicose para ser liberado para outros tecidos. Isso depende da cadeia carbônica, porque algumas cadeias não podem ser transformadas em glicose por falta de maquinaria do tecido.
Primeiro ocorre a transferência do grupo amino para outros compostos através da transaminação, realizada pelas transaminases (diferentes tipos para cada aa. O delta G da transaminação é próximo a zero, então não há barreira energética. 
- Metabolismo de aa: turn ouver, jejum, exercicio intenso e dieta. NH4 ( síntese de bases nitrogenadas, aa e ciclo da uréia; Esqueleto carbônico( metabolismo energético (intermediário do CK) ou gliconeogênese.
- Transaminação: (no citosol dos hepatócitos) O grupo α- amino é transferido do aminoácido ao carbono do α- cetoglutarato, deixando o correspondente α- cetoácido e provocando a aminação do α- cetoglutarato para formar l-glutamato. O ponto central da reação é coletar grupos amino provenientes de aa diferentes na forma de apenas um, o l- glutamato. Facilmento reversível pelo ∆G = 0. Um excesso de qualquer aa gera glutamato e vice-versa. O N é retirado do glutamato para produzir uréia.
- Ciclo catalítico da aminotransferase: 
O piridoxal-fosfato (PLP) (B6), que é uma coenzima das transaminases, está ligado a lisina da enzima. Quando um AA se liga a esse complexo, o sítio ativo se fecha e o aa não consegue sair. Um α- cetoácido tambem se liga a enzima.nGerando assim a piridoxamina fosfato. Assim, o AA vai se ligar ao B6 e este vai roubar o grupo amino do AA e ocorrerá a hidrólise do restante do AA, formando alfa- cetoácido. A B6 passa esse grupo amino para outro α- ceto que se ligou a enzima inicialemtne, formando um segundo aa (glutamato). A B6 se liga novamente a lisina e a enzima abre. Essa reação é do tipo ping-pong. 
O primeiro substrato precisa deixar o sitio ativo antes que o segundo substrato possa se ligar. O aa chega, doa seu grupamento amino e sai como alfa-cetoácido. Chega outro alfa-cetoácido, recebe o grupamento amino e sai como aa (glutamato) Transformando vário aa em um só: glutamato.
Para liberar NH3, ela precisa ser arrancada do glutamato e quem faz isso é o fígado. A transaminação ocorre em todos os tecidos, mas em maior concentração no fígado e no coração. Se o nível de transaminase no sangue aumentar, indica que algum tecido está sendo lesado e o conteúdo celular liberado.
- Destino do Glutamato: ( na mitocondria de hepatócitos)
O músculo produz muito glutamato, que cai na corrente sanguínea e é captado pelo fígado. Mas no sangue há maior presença de glutamina, que é o glutamato mais um grupamento amino. Ela é produzida no próprio tecido, que a utiliza para adicionar mais um NH4+. A enzima responsável é a glutamina sintetase, que recebe esse nome por utilizar ATP.
Essa enzima adiciona fosfato no glutamato para ativa-lo e em seguida o fosfato é liberado e o NH4+ é adicionado. A glutamina sofre a ação da glutaminase, que adiciona água e libera amônio, formando glutamato. Esse amônio vai participar da formação da uréia.
O glutamato sofre ação da glutamato desidrogenase, que catalisa a desafinação oxidativa formando, α- cetoácido e amônio. O NAD(P)+ retira hidrogênio desse glutamato. Essa enzima pode usar tanto NAD quanto NADP.
No citoplasma, tem mais NADP+, enquanto na mitocôndria tem mais NAD+. As enzimas tem que ser seletivas, mas essa utiliza dos dois tipos de NAD. 
O GTP inibe a glutamato desidrogenase, porque quando se degrada aa, forma-se intermediários de CK e um deles é o GTP. Logo, quando a concentração de GTP é alta, diminui-se o gasto de aa no organismo. Já o aumento de ADP ativa a glutamato desidrogenase, porque se tem alta de ADP, há baixa de ATP e é necessário produzi-lo. 
A reação envolvendo a glutamato desidrogenase ocorre na mitocôndria, enquanto a transaminação ocorre no citoplasma e na mitocôndria. 
OBS: o piruvato, quando em excesso, pode ser transformado em alania e essa sofre transaminação para glutamato.
- Transporte de NH4 no sangue: Não ultrapassa a mmitocondrial interna. Precisa ser transformado em arginina para transformação em uréia. AA( transaminação( glutamato( NH4( arginina -( uréia + ornitina.
O NH+4 é tóxico, porque quando em altas concentrações, ele é adicionado ao glutamato, formando glutamina, processo que consome 1ATP, diminuindo o nível intracelular de ATP. Além disso, apesar de sua carga, o NH+4 se insere nas membranas plasmáticas e destrói o potencial de membrana das células.
- Ciclo da uréia: Exclusivamente no fígado.
*Etapas Anteriores:
- Aa + α-cetoácido Transaminação Glutamato + α-Cetoácido (α-CG) Citosol
- Glutamato é transportado para a mitocôndria.
- Desaminação oxidativa do Glutamato (Glutamato Desidrogenase NAD(P) - Mitocôndria 
Na mitocôndria:
A união de uma molécula de amônio(NH4) e um HCO3- forma um carbamoil fosfato (primeiro átomo de N da molécula), pela ação da carbamoil fosfato sintetase. 
O carbamoil é quem doa amônio para a ornitina, formando assim citrulina. Começa então o Ciclo da uréia. 
Fora da mitocôndria:
 A citrulina possui transportador e assim vai para o citoplasma, reage com ATP, formando citrulil-AMP, que por sua vez reage com o aspartato ( segundo átomo de N da molécula), formando argininosuccinato, liberando a molécula de AMP. Reação altamente energética,impedindo a reversibilidade.
A argininosuccinase degrada a argininasuccinato em arginina + fumarato no citosol. Esse fumarato é um intermediário do CK.
O fumarato é convertido em aspartato. Isto gera energia para o CK, compensando o gasto energético do ciclo da uréia.
Hidrolise de arginina (produção de uréia e regeneração da ornitina).
O glutamato pode ser o doador do 1º ou 2º nitrogênio para formar o aspartato ou pode não doar. O nitrogênio do aspartato vai para o ciclo da uréia e quando o aspartato perde o nitrogênio, origina fumarato.
 O fumarato está antes do oxaloacetato no Ciclo de Krebs, então ele é mais reduzido, formando maior quantidade de potencial redutor e, conseqüentemente, gera mais ATP e compensa parte da energia gasta no processo.
O mais provável é que a energia para a produção de uréia venha dos ácidos graxos, porque na situação em que os aa estão sendo degradados, a [glicose] está baixa. 
A via de degradação de aa ocorre para liberar nitrogênio para outras vias metabólicas e o excesso é transformado em uréia.
O fumarato forma oxaloacetato, que por sua vez forma glicose.
Família C3 – forma piruvato. Exemplo: alanina, serina
Família C4 – forma oxaloacetato. Exemplo: aspartato
Família C5 – forma alfa cetoglutarato. Exemplo: glutamina, arginina. 
Os compostos com esses números de carbonos geram os respectivos intermediários do CK para entra nesse ciclo.
AA glicogênicos: geram intermediários do CK; AA cetogenicos: não geram, nunca formarão glicose.
Quando há excesso de AcetilCoA, glutamato, ocorre a formação de N-acetilglutamato pela enzima N-acetilglutamato sintetase. Com altas concentrações de glutamina, essa enzima funciona mais. O produto dessa enzima ativa a carbamoil fosfato sintetase, iniciando a formação de uréia. Conclui-se que o excesso de aa (glutamato e glutamina) e de energia (AcetilCoA) promove a formação de uréia para eliminar o excesso de nitrogênio.
Carbamoil fofato sintetase: única regulada no ciclo da uréia
N-acetilglutamato (glutamato + acetilCoA) representam o excesso de beta-oxidação de aa. Porduzida pela N-acetil glutamato sintetase que é ativada por arginina.
Glutamato desidrogenase: regulada por carga enrgética da célula. GDP e ADP = maior atividade da enzima; GTP e ATP = menor atividade enzimatica, diminuindo a liberação de intermediários do CK.
- Doenças do metabolismo de aa: Geram morte prematura e retardo mental. Acúmulo de NH4 e de intermediários. *Fenilcetonúria: níveis elevados no sangue em crianças impede o desenvolvimento do cérebro.
GLICONEOGÊNESE
Existe uma relação estequiométrica entre produção de glicose (gliconeogenese) e a degradação de aa.
O glicogenio só é capaz de manter a glicemia por algumas horas. No início do jejum há aumento na quantidade de uréia excretada na urina e aumento de aa no sangue.
O SNC não utiliza ácidos graxos de cadeia longa, porque eles não passam na barreira hematoencefálica, é o que mais demora para trocar de combustível, por isso a glicemia não pode cair e a gliconeogenese é feita. A gliconeogênese é feita para manter a glicemia em níveis adequados para os órgãos que utilizam preferencialmente/somente glicose. Depois de +/- 3 dias de jejum o consumo de aa cai, pois o cérebro começa a usar outras fontes.
Produção de glicose a partir de precursores não glicosídicos (aa, intermediários do CK, piruvato, glicerol e lactato)
- A glicólise possui 3 passos irreversíveis: 
> transformação da glicose em glicose 6P (hexoquinase catalisa).
>transformação de frutose 6P em frutose 1,6 - bi fosfato (PFK1 catalisa).
> transformação de fosfoenolpiruvato em piruvato (piruvato quinase catalisa). 
- É necessário encontrar vias alternativas substituidas na Gliconeogênse:
>Para a primeira reação, existe a enzima glicose 6-fosfatase, que quebra a ligação da glicose com o fosfato, liberando glicose e fosfato inorgânico.
>Para a segunda reação, existe a enzima frutose 1,6-bifosfatase, que retira o fosfato preso ao C1 da frutose, produzindo frutose 6P.
>Na terceira reação, mesmo com a liberação de ATP, o fosfoenolpiruvato é mais energético que o ATP e o piruvato.
Para a terceira reação temos a fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK), que descarboxila o oxaloacetato e fosforila-o, produzindo fosfoenolpiruvato. Ela utiliza a energia da descarboxilação para adicionar o grupamento fosfato. Como a PEPCK está no citoplasma, o oxaloacetato tem que ser transportado para fora da mitocôndria. 
Para isso, o oxaloacetato é transformado em malato pela malato desidrogenase, este possui transportador. Vai para o citosol e lá volta a oax. Há oxidaçãondo NADh a NAD na mitocondria e formação de NADH no citoplasma, importante para a gliconeogenese.
Na mitocôndria, a piruvato carboxilase transforma piruvato em oxaloacetato, usando um ATP para ativar o piruvato antes da carboxilação. 
O piruvato carboxilase é ativado pela maior concentração de AcetilCoa (da beta oxidação), se liga a biotina e ao ATP, ligando-se ao carbono transferindo-o para a reação de carboxilação.
O CK está lento porque o AcetilCoA dos ácidos graxos primeiro provoca sua aceleração, ocorrendo acúmulo de NADH, deixando o CK lento e promovendo acúmulo de AcetilCoA e formação de CC. Com o acúmulo de AcetilCoA, a piruvato carboxilase fica mais ativa para produzir oxaloacetato que será usado na gliconeogênese. 
A gliconeogênese e a formação de uréia ocorre ao mesmo tempo. 
Os aa glicogênicos fornecem carbonos da cadeia lateral para a formação de intermediários do CK, que formarão nova glicose. Já os aa cetogênicos quando degradados produzem CC. 
 A glicólise e a gliconeogenese são controladas por enzimas trocadas de maneira oposta.
 Se o potencial redutor no citoplasma (NADH) estiver alto, a gliconeogenese estara’ favorecida e a glicolise parada.
Gliconeogenese acontece em estado normal (nem em alta nem em baixa energetica). Se tiver baixa energetica, nao tem ATP para a gliconeogenese, por isso ela nao ocorre. Ou seja, para ela funcionar, tem que ter ATP ja’ que o mesmo e’ consumido.
O figado tem glicoquinase (na isoforma hexoquinase) que tem Km maior que a HK. Logo, precisa de mais glicose para “alcancar sua atividade”, o que indica que os tecidos extra hepaticos usam glicose preferencialmente em relacao ao figado (esse so vai usar glicose quando realmente a concentracao de glicose for muito alta).
A glicose-6-fosfatase e’ regulada pelas concentracoes do meio (se tiver muito substrato vai no sentido dos produtos) e por diferenca de compartimento (enquanto tudo ocorre no citosol, ela esta no RE e sai apenas quando necessario).
- Relembrando a regulacao da PFK:
Inibida por: citrato e ATP
Ativada por: frutose-2,6-bisfosfato (F-2,6BP).
 Quando ha’ F-2,6BP, a PFK-1 esta’ ativada e a F-1,6BP inibida, logo, acelera a via glicolitica, desfavorecendo a gliconeogenese. 
Para a PFK1, quanto maior a concentracao de F-2,6BP, maior a afinidade dela pelo seu substrado e diminui a inibicao pelo ATP.
Aumento de Frutose 2,6 BP → Glicólise
Diminuição de Frutose 2,6 BP →Gliconeogênese
Obs: AMP- ativa a PFK1 e inibe a frutose 1,6 bifosfato.
 ATP e citrato – atuam só na PFK1.
Presenca de glucagon: PFK2/F-2,6BPase e’ fosforilada, F-2,6BPase ativa, reduz a concentracao de F-2,6BP, favorecendo a gliconeogenese.
Presenca de insulina: PFK2/F-2,6BPase esta’ desfosforilada, PFK2 ativa, aumenta a concentracao de F-2,6BP, favorecendo a glicolise.
No musculo, PFK2/F-2,6BPase tem suas atividades invertidas: a PFK2 tem atividade quando a enzima e’ fosforilada e a F-2,6BPase tem atividade quando esta’ desfosforilada.
O musculo responde pouco ao glucagon, mas sob o estimulo de adrenalina, ha’ ativacao de uma ptn quinase que tambem usa AMPc como intermediario, tendo a cascata de sinalizacao bem semelhante. Assim, aumenta a via glicolitica, aumentado a energia fornecida para o corpo.
- Outro ponto de regulacao é a piruvato quinase. Esta é inibida por ATP, alanina e ativada pela frutose 1,6 bifosfato.
no figado: existe a piruvato quinase quinase que fosforila a piruvato quinase,tornando-a inativa (sua atividade e’ reduzida). Quando a piruvato quinase esta’ ligada a ATP, a sua fosforilacao e’ favorecida. O mesmo ocorre para a alanina.
F-1,6BP ativa a piruvato quinase e tambem reduz a fosforilacao. 
- Lactato pode sair do musculo e vai para o figado. Lá, a lactato desidrogenase hepatica, como tem muita afinidade pelo lactato, transforma lactato em piruvato produzindo poder redutor (NADH). Ja’ no musculo, existe a lactato desidrogenase muscular que tem mais afinidade pelo piruvato em relacao ao lactado, dessa forma, pega o piruvato e o transforma em lactato.
- Piruvato ( Oax( Fosfoenolpiruvato. A tranformação de oax para fosfoenolpiruvato é feita pela PEP carboxiquinase, gerando um gasto de GTP.
No musculo, a PEP aumenta o tempo de realizacao de exercicios ja’ que aumenta/otimiza a utilizacao dos aa armazenados no musculo (massa muscular).
( Por que esse aproveitamento de intermediarios do CK nao e’ tao grande no figado quanto e’ no musculo? 
Resp.: a piruvato quinase, no figado, e’ regulada por fosforilacao, enquanto no musculo e’ apenas pelo produto e como em grande atividade fisica ha alto consumo de ATP, sua atividade sera aumentada (havera uma baixa de ATP, logo, o sentido de formacao esta para os produtos, ou seja, aumenta a formacao de private e de ATP, ja’ que e’ uma quinase).
Aspectos relacionados a gliconeogenese:
- aumento na concentracao de etanol no sangue leva a reducao da gliconeogenese, portanto, leva tambem a uma hipoglicemia (nova glicose nao esta’ sendo produzida), o que leva ao “desligamento” do cerebro. Alcool metabolizado no figado vira acetaldeido que inibe a fosforilacao oxidativa, o que decresce a relacao ATP/ADP, ativando a glicolise. Ao mesmo tempo, a relacao NAD/NADH diminui, reduzindo a concentracao de piruvato.
- o feto nao faz gliconeogenese, dependendo exclusivamente da mae. Se a mae consume suas reservas, o feto ira consumi-la. Assim, ma’ alimentacao materna durante a gestacao provoca deficiencia no feto.
- doenca de Addison: e’ uma destruicao auto-imune. Atrofia o cortex da adrenal, logo, reduz a quantidade de glicocorticoides. Com isso, a pessoa nao consegue se adaptar ao jejum. E’ uma doenca fatal.	 
- Relação de AcetilCoA com gliconeogênese:
O acetilcoA só acumula na célula quando o oax estiver sendo desviado para gliconeogenese. O excesso de acetil estimula o piruvato carboxilase a produzir oax.
Aldolase – quebra frutose 1,6 bifosfato em gliceraldeído e acetona. Uma glicose marcada com isótopo de C gera bloqueio da aldolase e produtos da via glicolíitica marcados. A glicose continua a ser oxidada, mas há produção de novos produtos, mostrando que há uma via alternativa de oxidação da glicose: a via das pentoses fosfato
VIA DAS PENTOSES
Quando tem alta de glicose, a insulina sinaliza para a entrada de glicose na célula e o piruvato vindo da glicose é transformado em AcetilCoA e usado no Ciclo de Krebs para produzir energia e NADH, porque como não tem beta oxidação, ele está em baixa. Só que o nível de ATP e citrato aumenta, fazendo com que o citrato saia da mitocôndria e vá para o citosol. No citosol, o citrato inibe a PFK1, fazendo com que ela fique inativa e pare a glicólise. Assim, a glicose 6P se acumula e é usada na via das pentoses, uma via que é estimulada pela presença de citrato. Isso porque a via produz NADPH, que junto com o citrato é usado na síntese de ácidos graxos. 
Quando há baixa de glicose, o glucagon sinaliza para que os órgãos que não usam apenas a glicose, utilizem outras fontes de energia. Assim, o fígado e o músculo, por exemplo, começam a utilizar lipídios. Com a beta oxidação ocorre a formação de AcetilCoA e ATP a partir do AcetilCoA. Então, o piruvato vindo da degradação de aa será transformado pela piruvato carboxilase em oxaloacetato. Isso porque a piruvato desidrogenase será inibida pela grande quantidade de NADH vindo da beta oxidação. Esse oxaloacetato pode seguir dois caminhos: Ou ele se junta ao AcetilCoA e forma citrato, participando do CK; ou ele é transformado em malato, que sai da mitocôndria, e é convertido em oxaloacetato no citosol. Esse oxaloacetato sofre ação da fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK), formando fosfoenolpiruvato, que produz nova glicose (gliconeogênese). Geralmente na situação de baixa de glicose, a beta oxidação produz muito NADH, o que faz o CK ficar mais lento. Isso porque o NADH é produto do CK, então se tem muito produto, o Ciclo não precisa estar rápido. Além disso, o aumento de ATP inibe a citrato sintase, fazendo com o que oxaloacetato seja transformado em malato. 
Baixa de glicose: No músculo, a piruvato quinase não é fosforilada, então o fosfoenolpiruvato pode ser usado para produzir mais piruvato e ser degradado no CK. Já no fígado, a piruvato quinase é fosforilada e fortemente inibida. 
Via das pentoses: Ocorre no citoplasma, onde a glicose 6P é oxidada pela enzima glicose 6P desidrogenase, formando 6-fosfoglicano gama lactona e liberando um NADPH. Em seguida, o 6-fosfoglicano gama lactona é transformado pela lactonase em 6 fosfogliconato que é transformado pela 6-fosfogliconato desidrogenase em ribulose 6P. (nessa etapa produz-se um NADPH). Até a ribulose, é o ramo oxidativo da via das pentoses.
A ribulose pode ser isomerizada em ribose 5P ou epimerizada em xilulose 5P. Um epímero é um estereoisômero de um outro composto que apresenta diferença em apenas um dos seus centros estéreo-gênicos.
Essa via das pentoses produz NADPH, que é usado na síntese de ácidos graxos. Quem estimula a síntese é o citrato, que além disso inibe a PFK1, de forma que se acumule glicose 6P no citoplasma e ela participe da via das pentoses. Com essa via das pentoses, mesmo que a PFK1 esteja inibida, o gliceralaldeído 3P pode formar piruvato caso haja necessidade de energia. Já a frutose 6P é isomerizada e volta para a via como glicose 6P. 
Necessidade de NADPH e ribose: O ramo oxidativo da via acontece quando se precisa igualmente de ribose e NADPH, produz potencial redutor na forma de NADPH a partir de glicose 6P, com formação de uma pentose (ribose). Esse ramo ocorre quando há alta de citrato e que inibem a PFK1. Essa pentose volta para a via glicolítica. Essa necessidade ocorre, por exemplo, quando a célula vai se dividir e precisa de ácido graxo para formar nova membrana e de ribose para duplicar seu material genético. 
Necessidade maior de Ribose e menor de NADPH: O ramo não oxidativo utiliza 5 glicose 6P + ATP para produzir 6 ribose, ADP e H. Este ramo utiliza intermediários da via glicolítica para fazer pentoses
Necessidade de NADPH: (na teta da vaca, para produzir lipídio para compor o leite). A via das pentoses tem que ser feita várias vezes, tanto non ramo oxidativo como no não oxidativo. No final, o gliceraldeído se junta a uma molécula de dihidroxiacetona para formar frutose 1,6 bi fosfato e a partir dele produzir glicose 6P para recomeçar o ciclo.
Necessidade de NADPH, piruvato, ATP: faz a via das pentoses, que produz NADPH e gliceraldeído, esse será convertido em piruvato e ocorrerá formação de ATP. 
Quem precisa muito da via das pentoses? Glândulas mamárias, hemácias (não tem mitocôndria, então se a PFK1 está bloqueada, elas precisam de energia de outra forma). 
A via das pentoses é regulada apenas pela necessidade de produção conforme necessidade de potencial redutor, maior atividade do ramo oxidativo.
No ramo não oxidativo o produto é apenas hexoses fosfato e no ramo oxidativo o produto é NADPH e ribose 5P.
Citrato: modulador mais importante da via das pentoses, pois é um efetor positivo da AcetilCoA carboxilase, aumentando a síntese de lipídeos. NADPH: é o principal agente redutor utilizado na reação de redução da produção dos lipídios. A necessidade de NADPH aumenta no citoplasma, ao mesmo tempo o citrato inibe a PFK1.
A via das pentoses ocorre principalmente em alta de glicose, porque assim se acumula citrato, que estimula essa via. Essa via ocorre em todas as células, já que todas elas precisam sintetizar lipídios para formar a sua membrana,por exemplo. Mas ocorre muito no fígado, onde o ácido graxo é armazenado.
Jejum
Liberaçao de glucagon para manter a glicemia.
No hepatócito:
O cérebro é o principal consumidor de glicose durante o jejum.
- glucagon liberado pelo pancreas ativa a adenilato ciclase, aumentando os níveis de AMPc capaz de ativar a proteína quinase A que fosforila diversas enzimas.
- PFK2 produz frutose 2,6 bifosfato, quando fosforilada é inibida. A função da frutose 2,6-bifosfatase é maior, clivando frutose2,6 bifoafato .
- O transportador de ácido graxo é regulador para sua passagem para a mitocondria, sua entrada gera beta oxidação com produção de AcetilCoA, que ativa o piruvato carboxilase e inibe o piruvato desidrogenase. 
AcetilCoA em excesso pode virar cc, podem fornecer piruvato que vira oax.
- Quando há muito NADH, há muito ATP. Este ATP inibe a citrato sintase, diminuindo a produção de citrato. O acúmulo de oax reverte a reação do malato desidrogenase, acumulando malato, que sai da mitocondria. No citoplasma esse volta a oax pela malato desidrogenase, e este oax vai para a gliconeogenese.
- A alta de ATP tbm inibe a PFK1.
- A síntese de ácido graxo esta inibida pois o AcetilCoA carboxilase foi inibida por fosforilação. O citrato é ativador desta enzima, quando tem menos citrato, esta enzima é mais fosforilada.
- Há um aumento da quebra de ptns. Grandes quantidades de aa são consumidas no jejum, pois é um periodo de emergencia sem corpos cetonicos. Pouco aa já é suficiente para manter o CK.
Alimentado
Nos hepatócitos:
- Pancreas produz insulina, gerando ativação da fosfodiesterase, diminuindo o AMPc, a PKA perde a atividade.
- A PFK2 é defosforilada, fica ativa e produz frutose 2,6 bifosfato que ativa a PFK1, aumentando a glicólise.
- Chega muito piruvato
- A beta oxidação diminui, pois a chegada de ácido graxo diminui. A concentração de AcetilCoA dominui, há ativação de piruvato desidrogenase e inibição da piruvato carboxilase.
- NADH não vem mais da beta oxidação, só do CK, regula sua velocidade.
- Há bastante oax, por isso o CK roda maisn rápido forma-se muito citrato, que consegue sair da célula que inibe a PFK1 e ativa AcetilCoA carboxilase para sintetizar malonil CoA a partir do próprio citrato.
- Aumento de ac. Graxos no citoplasma, mas não entra na mitocondria, pois o malonil CoA inibe a acilcarnitrina transferase. O acetil CoA vira triacilglicerol.
- Não há mais acúmulo de oax, por isso a malonato desidrogenase funsiona normalmente. O malato não sai mais da mitocondria. Menos oax, inibe a fosfoenolpiruvato carboxiquinase.
Quando o citrato inibe a PFK1 há acúmulo de glicose 6P que vai para a via das pentoses, produzindo NADPH, usado na síntese de ac.graxos. A glicose 6P é precursos de glicogenio.
HORMÔNIOS
No figado ocorre: gliconeogenese, glicolise, producao de corpos cetonicos, sintese de acidos graxos. Nao tem caracteristicas de armazenamento (apenas para glicogenio). A ideia principal e’ manter a glicemia, mas para isso precisa de outros orgaos para realizar como por exemplo: do musculo ele usa aa, potencial redutor, lactato; do tecido adiposo ele usa acidos graxos; do pancreas ele usa hormonios (insulina e glucagon); e o cerebro.
Os hormonios sao substancias liberadas que servem para sinalizacao ja que sao capazes de transmitir mensagens. Podem ser globais (atuam no corpo todo) ou mais locais (ex: substancias liberadas na fenda sinaptica e que servem de sinalizacao apenas para a celula vizinha). Esses hormonios, para funcionar, tem que causar alguma alteracao celular, para isso e’ necessaria a presenca de receptores respectivos (que podem estar na membrana, citoplasma ou nucleo).
A acao que os hormonios tem depende diretamente da sua natureza quimica. Quanto a isso podem ser:
- hidrossoluveis: peptideos (glucagon e insulina); derivados de aa (adrenalina, dopamina, noradrenalina)
- lipossoluveis: derivados de lipideos (esteroides, prostaglandinas)
Quanto a sua sintese e liberacao:
- alguns sao sintetizados e liberados imediatamente. Ex.: esteroides
- outros sao sintetizados e armazenados na celula. Ex.: glucagon e insulina. Geralmente sao produzidos em uma forma nao ativa, os pro-hormonios.
( Por que sao sintetizados e nao armazenados? Isso e’ comum para os derivados lipidicos porque se forem armazenados na celula iriam difundir pela membrana, ja’ que esta tem natureza lipidica e como o hormonio tambem tem, passaria por ela.
O transporte dos hormonios lipossoluveis ocorre por ptns carreadoras como a albumina ja’ que por terem essa caracteristica nao sao soluveis no sangue.
A meia-vida dos hormonios varia: os lipidios podem durar dias enquanto os outros cerca de minutos.
Os mecanismos de acao podem ser:
- hidrossoluveis: como nao conseguem atravessar a membrana da celula, nao entram na mesma tendo um receptor na superficie precisando de um segundo mensageiro (para o glucagon o mensageiro e’ o AMPc)
- lipossoluveis: como conseguem atravessar a membrana da celula, seus receptores estao no citoplasma ou no nucleo, devido a essa propriedade estao relacionados ao controle da expressao genica.
Sinalizacao por insulina: A insulina é produzida pelas celulas beta do pancreas na forma de pro-hormonio e armazenada em forma de granulos dentro da celula.
Os transportadores de glicose sao chamados de GLUT:
- GLUT 1: tem baixo Km para glicose (ou seja, alta afinidade por ela) por isso esta’ presente em locais que usam glicose excessivamente como cerebro e eritrocito (ele esta’ presente em quase todos os tecidos, o que varia e’ a sua quantidade)
- GLUT 2: tem alto Km para glicose, ou seja, tem baixa afinidade (e’ preciso muita glicose para ele perceber e transportar) logo servem como sensores para quando ha’ muita glicose. Presente nos rins, figado, celulas beta do pancreas.
- GLUT 3: mesmo com alto Km, tem alta afinidade por glicose por estar em pouca quantidade em locais bem especificos (neuronios e placentas)
- GLUT 4: tem baixo Km, e’ dependente de insulina. Musculo esqueletico e tecido adiposo.
- GLUT 5: tem alto Km para glicose. Sua afinidade por glicose e’ baixa, mas e’ alta para frutose. Rins, intestino Delgado, cerebro, etc.
A insulina e’ sintetizada na forma de prepro-insulina que apresenta uma sequencia sinal que e’ responsavel por “guiar” ate’ seu local de armazenamento. Quando chega la’, perde essa sequencia sinal e ficam nessas vesiculas de armazenamento passando a se chamar pro-insulina que sobre acao de proteases, perde o peptideo C e se tornam insulina madura.
Pode haver armazenamento nas vesiculas na forma de pro-insulina ou de insulina. Quando sofre estimulo (nao se sabe como exatamente) as vesiculas se fundem liberando pro-insulina (nesse caso as proteases vao junto para terminar a maturacao) e insulina. Normalmente nessa etapa de fusao, a insulina esta quase toda na sua forma ativa. Ela e’ liberada porque as celulas beta do pancreas percebem alta concentracao de glicose pelo GLUT 2.
A presenca de insulina no sangue provoca uma acao sobre as celulas alfa do pancreas que reduzem/deixam de produzir glucagon. Quando ha reducao de insulina, as celulas alfa voltam a produzir o glucagon.
A insulina se liga ao seu receptor que se auto fosforila, aumentando a sua atividade quinase, o que leva a ativacao de outras enzimas na celula. Devido a essa atividade quinase, o receptor fosforila a fosfatase que desfosforila varias enzimas. Por exemplo, a PFK2 vai estar desfosforilada entao ativa, produzindo F-2,6BP, ativando alostericamente a PFK1, aumentando a atividade da via glicolitica (quebra muita glicose). Isso provoca um aumento de citrato, inativando a PFK 1, acumulando glicose-6P que vai para a via das pentoses ou para a producao de glicogenio. Tambem tera efeito sobre a acetil-CoA carboxilase que quando desfosforilada, associada ao aumento de citrato, sera’ ativada para promover a sintese de acidos graxos. 
No caso do GLUT 4, esses transportadores ficam armazenados em vesiculas dentro da celula, quando ha’ sinalizacao pela insulina, essas vesiculas sefundem a membrana, aumentando a quantidade de transportadores de glicose, aumentando a captacao da mesma. Quando o sinal acaba, esses transportadores sao recolhidos novamente na forma de vesiculas. Isso e’ comum no musculo, principalmente no exercicio, porem tambem acontece no repouso (mediante sinalizacao de insulina).
O glucacon e’ produzido pelas celulas alfa do pancreas e armazenado em vesiculas na celula. Quando a glicemia cai, a liberacao de insulina tambem cai, aumentando a liberacao de glucagon, provocando a reacao dos tecidos. Eles deixa de captar glicose e o figado comeca a obter glicose e lanca-la para o sangue. Se a concentracao de glicose aumentar muito, a insulina e’ ativada inibindo a liberacao de glucagon, gerando um ciclo.
Sinalizacao por glucagon:
Seu receptor possui 7 helices, e’ uma proteina transmembrana acoplada a ptn G na sua face interna. Quando o glucagon se liga ao seu receptor, gera uma alteracao conformacional liberando a subunidade alfa da ptn G que se liga a adenilato ciclase que pega ATP cliva e gera dezenas/centenas de AMPc, amplificando o sinal. Aumento na concentracao de AMPc ativa a PKA que fosforila demais enzimas da via glicolitica.
O sistema de amplificacao de sinal e o segundo mensageiro do glucagon e da epinefrina sao iguais, mas a localizacao e a funcao dos receptores da epinefrina sao diferentes.
A insulina ativa a enzima nucleotideo ciclico fosfodiesterase (ou apenas fosfodiesterase) que degrada AMPc revertendo a ativacao da PKA, reduzindo a acao do glucagon. Isso e’ interessante para as oscilacoes entre insulina e glucagon durante o dia. Mesmo que o sinal de glucagon tenha terminado, logo em seguida ainda esta’ havendo amplificacao do sinal, para cortar isso rapido, a enzima atua.
Entao…
Neurohipófise : estímulo é mandado diretamente para a pituitária por estimulo nervoso;
Adenohipófise: estímulo mediado por mediadores gerando cascata de reações.
GH ou somatotrofina: importante em situação de jejum. Aumenta o acúmulo de ptns, economizando-as. Tem efeito hiperglicemiante. Aumenta a disponibilidade de ác.graxos e cc.
GH e cortisol: adaptação ao jejum.
( insulina:
- ativa a glicolise = aumenta a atividade e o numero de copias (aumento da expressao genica) das enzimas: glicoquinase, PFK1, piruvato quinase hepatica (a controlada por fosforilacao)
- inibe a gliconeogenese = inibe a glicose-6-fosfatase e inibe a transcricao da PEPCK.
- ativa lipogenese e inibe a lipolise = ativa a acetil-CoA carboxilase e fosfodiesterase. Obs.: os monomeros da acetil-CoA carboxilase estao fosforilados quando inativos. Na presenca de citrato, este se liga aos monomeros tornando-os monomeros parcialmente ativos. Eles tambem promove a polimerizacao desses monomeros e sua desfosforilacao (os deixa mais sucetivel a isso) tornando-os polimeros ativos.
- ativa a gliconeogenese = ativa a glicogenio sintetase
OBS.: em experimentos foi possivel observar que em aumentos consecutivos de glicose no sangue ha’ aumento da liberacao de insulina pelo pancreas que esta’ super ativado. Com o tempo, esse aumento pode levar a uma dessensibilizacao dos tecidos perifericos (deixam de perceber o estimulo da insulina) ou as celulas beta do pancreas parariam de produzir o hormonio, ou seja, diabetes.
( glucagon:
- no figado: aumenta a degradacao de glicogenio, reduz a sua sintese; reduz a glicolise; aumenta a gliconeogenese.
- no tecido adiposo: aumenta a mobilizacao dos acidos graxos. Ele aumenta a atividade da lipase dependente de hormonio, aumentando a liberacao do TAG.
( epinefrina:
Aumenta a degradacao do glicogenio no musculo e no figado e reduz a sua sintese; aumenta a gliconeogenese no figado (ate’ porque o musculo nao faz gliconeogenese); aumenta a glicolise no musculo; aumenta a mobilizacao dos acidos graxos.
O aumento da secrecao do glucagon e a reducao da secrecao da insulina aumenta o efeito da epinefrina.
Epinefrina e glucagon tem efeito potencializador um do outro, considerando a falta de insulina como estresse. A epinefrina tem outras respostas no organismo devido a sua vasta gama de receptores como: aumento de batimentos cardiacos, dilatacao das vias aereas (para entrar mais oxigenio) e da pupila, etc.
O hipotalamo e’ estimulado que por sua vez estimula a hipofise que estimula as glandulas perifericas a liberarem seus hormonios. Ex.: hipofise libera corticotropina que estimula o cortex adrenal que produz entao cortisol, corticosterona e aldosterona.
Insulina: receptor acoplado a ptn G. Seu receptor ou não esta nas mesmas celulas dos receptores de glucagon ou esta e tem ação sinérgica.
O hormonio da tireoide: aumenta o metabolismo basal, aumenta a produção de calor por gasto energético, estimula a síntese de proteínas.
Cortisol: esse hormônio acompanha o ciclo circadiano, é liberado durante o sono nas primeiras horas da manhã e a tarde. Ele é conhecido pelo efeito de adaptação ao jejum. Os efeitos provocados: manutenção da glicemia estimulando a quebra de glicogênio, gliconeogênese, lipólise, inibir vias de síntese, degradação de ptn- se degrada ptn pra ativar o ciclo da uréia) 
Glicocorticóides: Aumentam a meia vida do glucagon (aumentam na verdade a meia vida do RNAm que produz glucagon porque o normal é ele ser logo degradado, tanto o RNAm quanto o glucagon); aumenta a quebra de proteínas estruturais do músculo pelo aumento da atividade das proteases; estimula a síntese de enzimas gliconeogênicas e do ciclo da ureia; aumenta a síntese das transaminases. Esse hormônio não modifica a atividade de uma enzima, apenas aumenta a quantidade dos mesmos. 
 Quando o receptor RG (de glicocorticóides) é ativado ele provoca a transcrição de ptn envolvidas com essas vias ativadas como F1,6 BPase ou a PEPCK.
 A insulina é capaz de reverter o efeito do glucagon, além disso ele reverte esse aumento de transcrição de enzimas.
 Então, podemos citar como conseqüências dos glicocorticóides o aumento na produção de glicose. Além disso, ele aumenta a expressão de carbamoil-fosfato sintetase (que forma a 1ª molécula que entra no ciclo da uréia). Eles tem dois tipos de ação: 1) o glicocorticóide se liga ao seu receptor citoplasmático que se dimeriza (forma um dímero). Esse dímero entra no núcleo e atua na transcrição dos genes citados lá em cima. Já a forma 2) está relacionada com a sua ação na resposta inflamatória, envolvendo ativação de outras vias. 
 Sobre lipólise: os glicocorticóides aumentam a quantidade de glicogênio sintase e fosforilase, logo, aumenta a capacidade do fígado de armazenar o glicogênio(como se fosse uma preparação para a formação de reservas que substituirão as que ele está gastando). Não se sabe ainda se eles aumentam ou ñ a lipólise. Portanto, sabe-se que ele não só prepara para o jejum como também se prepara para repor as reservas. Na verdade, ele faz tudo, mas o que dita isso é a concentração de glucagon no sangue. 
(essa próxima parte tem um 'conferir' no caderno na Deh-minha fonte principal) Como ele adapta ao jejum prolongado também, tem que fornecer uma alternativa a esse combustível (glicose). A alternativa é a produção de corpos cetônicos. O problema é para pessoas que tem problemas como a deficiência de insulina. O aumento de corpos cetônicos leva a uma acidose metabólica já que não tem ou não responde a insulina, tendo resposta só ao glucagon , provocando um efeito hiperglicemiante. Esse efeito tbm é causado porque o cortisol aumenta a produção de glicose.
Como todos os esteróides, os glicocortisóides são degradados no fígado quando não são mais necessários. Existe grande liberação de cortisol no estresse e no exercício físico
O efeito do cortisol depende principalmente da insulina e do glucagon. O cortisol é um hormônio de adaptação ao jejum: promove a transcrição de genes de proteínas envolvidas com as vias de manutenção da glicemia. Ele atua tanto no estresse quanto normalmente (ciclo circadiano). Atua junto com o GH, sendo este último responsável pela adaptação ao jejum utilizando a quebra de lipídios para economizar as proteínas(diminuir sua quebra). Para isso, ele induz a produção de corpos cetônicos e diversos órgãos do corpo se adaptam para a sua utilização. 
Os glicocorticóides são liberados para preparar o organismo para grandes períodos de jejum. Eles promovem o aumento da quebra de proteína muscular, fornecendo aa para o fígado. Eles estimulam as transaminases, que promovem a transferência de nitrogênio. Consequentemente estimula o Ciclo da Uréia para excretar o excesso de nitrogênio. Esse hormônio também estimula a lipólise no tecido adiposo e aumenta a capacidade de armazenar glicogênio. Também aumenta a meia-vida do glucagon. 
No jejum, o glicogênio e os aa são quebrados para produzir glicose e manter a glicemia. Com a degradação de aa formam-se uréia e intermediários do Ciclo de Krebs para converte-los em glicose. Conforme o jejum continua, os órgãos que usavam glicose se adaptam á utilização de corpos cetônicos (CC). O aumento de CC leva a inibição da degradação das proteínas musculares. Isso ocorre porque a utilização de CC diminui o consumo de glicose, então a necessidade de quebrar AA é menor (a glicemia se mantém). OBS: Até o cérebro permite a passagem de CC pela barreira hematoencefálica no jejum, de forma a poupar glicose sanguínea. 
No fígado, o GH estimula a síntese de glicogênio para preparar o organismo para um momento de maior disponibilidade de energia e a sinalização insulina + GH promover o crescimento. Isso porque o GH estimula aumento da síntese protéica, divisão celular (acumula mais proteína), prolongamento ósseo, maior acúmulo de glicogênio. A insulina age estimulando as células em divisão para captar aa. 
Quem usa muito GH, mantêm a glicemia alta, porque aumenta a concentração de insulina, mas a sensibilidade periférica á insulina diminui, então há acúmulo de glicose no sangue e a pessoa pode ficar diabética. 
No jejum, a glicemia não fica alta porque as células estão captando glicose. 
Os glicocorticóides promovem a quebra de proteínas no jejum. 
O hipotálamo regula a liberação de GH pela hipófise e o GH realiza feedback negativo com o hormônio do hipotálamo que estimula a sua produção. 
A leptina, conhecida como gene da obesidade, é um hormônio produzido no tecido adiposo que age diretamente no hipotálamo diminuindo o apetite. Quando aumenta a reserva lipídica, a leptina estimula a diminuição do apetite e aumenta a termo gênese (através das proteínas de desacoplamento). O aumento da glicose diminui o apetite. 
A melanocortina ou neuropeptídeo Y é orexigênicos (estimula a fome). A leptina inibe O neuropeptídeo Y. 
No estresse, ocorre a liberação de adrenalina, que estimula a quebra de glicogênio no músculo e cortisol (estimula a gliconeogênese). 
COME CARBOIDRATO: Aumenta a concentração de glicose no sangue, aumenta a insulina, glicose entra na célula, aumenta a glicólise, síntese de glicogênio e de ácidos graxos. A insulina ativa as fosfatases e o nível de AMPc diminui, e ocorre uma desfosforilação geral das enzimas. 
Na glicólise:
- A insulina estimula a expressão dos genes responsáveis pela produção da hexoquinase
- A PFK1 é ativada porque a PFK2 está ativa e produz frutose 2,6-bi fosfato, que é efetor alostérico da PFK1. ( aumenta a afinidade da PFK1 com seu substrato). A PFK1 produz frutose 1,6 - bi fosfato.
- A frutose 1,6 - bi fosfato ativa a piruvato quinase. A ativação dessa enzima também é promovida pela insulina, que promove a desfosforilação das enzimas.
- Aumento da insulina leva a desfosforilação da AcetilCoA carboxilase, o que ativa o início da síntese de ácidos graxos. 
- Acumula citrato na mitocôndria e ele vai para o citoplasma, onde inibe a PFK1 e estimula a via das pentoses e a síntese de ácidos graxos. 
COME ÁCIDO GRAXO: a grande quebra de ácidos graxos através da beta-oxidação promove o acúmulo de AcetilCoA (o CK está lento porque os seus intermediários vindos da degradação dos aa são usados na gliconeogênese) e formação de CC. Essa quebra de ácidos graxos ocorre por sinalização do glucagon, porque a glicemia está baixa. Então, apesar desta dieta ser hipercalórica, não há pico de insulina. 
A PEP carboxiquinase (PEPCK) transforma oxaloacetato em fosfoenolpiruvato. O fosfoenolpiruvato não será convertido em piruvato porque a piruvato quinase está FOSFORILADA pela ação do glucagon. 
Já a frutose 1,6-bifosfatase é ativada por altas concentrações de ATP e essa enzima transforma frutose 1,6-bi fosfato em frutose 6P.
Já a enzima glicose 6-fosfatase retira o grupamento fosfato da glicose, liberando-a para sair da célula. O glucagon aumenta a transcrição de genes responsáveis pela produção dessas enzimas!!!
 EXERCÍCIO FÍSICO: É necessário ATP para manter os ciclos de contração muscular.
A fosfocreatina é formada a partir da hidrólise do ATP e ela acumula ligações fosfato (libera alta energia quando quebrada). A enzima fosfocreatina quinase catalisa a reação no sentido de formação de fosfocreatina e no sentido de quebra. 
No exercício de alta potência (corrida de explosão), é vantajoso usar a energia produzida na fermentação lática. (fornece muito energia por um curto espaço de tempo). Portanto, é necessário combina-La com outras fontes de energia. Utiliza-se menos oxigênio e como fonte de energia usa-se fosfocreatina e glicogênio. Ao final do exercício, o lactato é convertido em glicose pelo fígado que utiliza nesse processo energia da beta-oxidação. 
No exercício de baixa potencia (uma maratona), o consumo de oxigênio será alto. Nesse caso, utiliza-se mais ácidos graxos.
Quando você utiliza o glicogênio, você está estressando as fibras musculares que o acumulam, então no repouso essas fibras vão aumentar se recompor (elas acabam ficando ainda maiores), o que promove aumento de massa muscular. 
Quando mais rápido cai a concentração de glicogênio, mais rápido a pessoa sente a fadiga. 
O exercício estimula o transporte de GLUT 4 para a membrana para captar mais glicose no músculo. O músculo também quebra proteína para que o fígado produza mais glicose, que é utilizada pelo músculo. 
A diabete pode ser por falta de insulina ou por falta de resposta à insulina. Apresenta como sintomas a alta glicemia e a diurese intensa. Um dos fatores que contribuem para a alta diurese é a alta taxa de glicose no sangue; a diurese é para eliminar o excesso de glicose. Com isso ocorre perda intensa de água. O aumento na concentração de glicose aumenta a drenagem de água para o sangue, podendo causar hipertensão. 
Os açúcares são redutores e se ligam a estruturas nos vasos sanguíneos. Essa ligação é chamada glicação. A glicação promove a adesão de lipoproteínas e proteínas a parede dos vasos sanguíneo, o que forma um aglomerado (tecido esponjoso), que é a placa de arteroma. Ocorre o enrijecimento da parede do vaso devido à inflamação causada pelo arteroma. A porção do vaso que apresenta a placa de arteroma sobre maior pressão do sangue e pode se romper, ocorrendo uma hemorragia. 
A glicação impede a formação de heparansulfato, responsável por formar uma rede no glomérulo renal que filtra o sangue. Então a glicação faz com que ocorra uma má filtração do sangue e perda de elementos sanguíneos (células e proteínas). Por isso se tiver proteínas e determinadas células no exame de urina, pode acusar a diabete.
Existe a diabete insulino dependente ou tipo I, na qual ocorre a destruição das células beta do fígado, e existe a diabete não insulino dependente ou do tipo II, que geralmente se desenvolve mais tarde.
Na diabete onde há deficiência de insulina, a glicemia mantém-se alta. E o glucagon também fica em altos níveis, porque a glicose não entra na célula (não é utilizada) e, além disso, a insulina não está fazendo feedback negativo com o glucagon. Já o fígado continua fazendo gliconeogênese, utilizando a energia da quebra de ácidos graxos e formando CC. Para formação de glicose ocorre grande degradação de AA e excreção de uréia. OBS: o fígado não precisa da sinalização da insulina para que a glicose entre na célula, mas precisa dessa sinalização para definirou o sentido da degradação da glicose ou sentido da síntese. 
A insulina pode sofrer mutações em suas cadeias polipeptídicas e por isso suas cadeias não formam a insulina madura. Já a diabete do tipo II é causada por problema no receptor ou na cascata de sinalização dentro da célula. Essa perda de sensibilidade pode ocorrer no fígado, que continua a fazer gliconeogênese. Se apenas o fígado responde á insulina, ele capta glicose, produz excesso de lipídio, mas a glicemia continua alta. 
Existem drogas que ativam o GLUT 4 para que ele capte a glicose independente da ação da insulina e isso provoca diminuição da glicemia. Existe também tratamento genético para genes mandarem produzir insulina. 
Para a diabete tipo II, recomenda-se exercício físico e dieta. A resposta a insulina não é totalmente abolida, mas ela ocorre em baixa quantidade. O organismo começa a produzir mais insulina por que o corpo não está respondendo. 
Quando ocorre acidose nas pessoas mais velhas, o rim começa a produzir amônio e uréia, para reverter esse quadro, mas assim usa-se muita água para eliminar o amônio (desidratação).