Anemia aplásica em adultos

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Anemia aplásica
em adultos
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Última atualização: Aug 08, 2018
Tabela de Conteúdos
Resumo 3
Fundamentos 4
Definição 4
Epidemiologia 4
Etiologia 4
Fisiopatologia 5
Classificação 6
Diagnóstico 7
Caso clínico 7
Abordagem passo a passo do diagnóstico 7
Fatores de risco 10
Anamnese e exame físico 11
Exames diagnóstico 13
Diagnóstico diferencial 16
Critérios de diagnóstico 19
Tratamento 20
Abordagem passo a passo do tratamento 20
Visão geral do tratamento 23
Opções de tratamento 26
Novidades 47
Acompanhamento 48
Recomendações 48
Complicações 49
Prognóstico 50
Diretrizes 52
Diretrizes de diagnóstico 52
Diretrizes de tratamento 52
Recursos online 53
Referências 54
Aviso legal 60
Resumo
◊ Pancitopenia, mais frequentemente idiopática.
◊ Pode apresentar-se com sequelas de neutropenia (infecções), anemia (fadiga, palidez, dispneia,
taquicardia) ou trombocitopenia (sangramento, hematomas).
◊ Os achados de exames laboratoriais podem incluir leucopenia, neutropenia, anemia e
trombocitopenia. A biópsia da medula óssea mostra medula hipocelular sem células anormais.
◊ O tratamento inclui terapia imunossupressora, transplante de células-tronco hematopoiéticas ou
eltrombopague (para anemia aplásica refratária).
Anemia aplásica em adultos Fundamentos
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Definição
A anemia aplásica (AA) é definida por pancitopenia com medula hipocelular e ausência de células anormais.
Pelo menos 2 das seguintes citopenias periféricas devem estar presentes: hemoglobina <100 g/L (<10
g/dL), plaquetas <50 × 10⁹/L contagem absoluta de neutrófilos <1.5 × 10⁹/L.[1] A medula óssea deve
exibir hipocelularidade sem evidências significativas de displasia, blastos ou fibrose, ou outros infiltrados
anormais.
Epidemiologia
A anemia aplásica (AA) adquirida atinge cerca de 2 pessoas por milhão da população por ano na América
do Norte e na Europa.[1] [9]Não há desequilíbrio em relação ao gênero. Pacientes de qualquer idade podem
ser afetados, embora haja uma distribuição etária bifásica, com picos entre 10 e 25 anos e >60 anos.[10]
A incidência de AA é relatada como sendo 2 a 3 vezes maior no leste da Ásia do que na América do
Norte e Europa.[11] Possíveis motivos incluem maior exposição a medicamentos, toxinas e vírus; maior
incidência de AA hereditária ou predisposição genética, como polimorfismos do fator de necrose tumoral-
alfa, gamainterferona e enzimas desintoxicantes de medicamentos (GSTM1 e GSTT1); e variações regionais
nos critérios diagnósticos e classificação de AA e outros distúrbios da medula óssea (por exemplo, síndrome
mielodisplásica hipoplásica).[3] [12]
A AA congênita foi anteriormente considerada rara, mas um número crescente de pacientes com AA
adquirida presumida está sendo diagnosticado com mutações germinativas (por exemplo, telomeropatias
hereditárias) com o uso de Sequenciamento de Nova Geração.[5] [13] [14] [15] [16] 
Uma das causas congênitas mais comum é a anemia de Fanconi.[17] Os pacientes com AA congênita
manifestam a doença mais comumente na primeira infância, mas algumas vezes a manifestação pode
ocorrer em adultos jovens e, ocasionalmente, na faixa dos 30 a 50 anos, e muito raramente após os 50 anos
de idade.
Etiologia
A anemia aplásica (AA) adquirida geralmente é uma doença idiopática. No entanto, ocasionalmente
resulta da exposição medicamentosa (por exemplo, cloranfenicol, anti-inflamatórios não esteroidais).
Outros medicamentos e exposições com uma fraca associação à AA, os quais podem ser coincidentes,
incluem a penicilamina, a terapia com ouro, benzeno e dipirona.[2] [3] Geralmente, o tempo decorrido
entre a exposição e a manifestação da doença é de várias semanas a meses.[2] A AA também pode
ocorrer após um episódio de hepatite (embora não ocasionada pelos vírus comuns da hepatite A-E) ou
outras enfermidades virais. Outras condições associadas ao desenvolvimento da AA adquirida são a
hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), a gestação e, mais raramente, a fasciite eosinofílica, a doença
celíaca e o lúpus eritematoso sistêmico (LES).
A HPN e a AA são estreitamente relacionadas. Os pacientes com HPN podem desenvolver AA, e os
pacientes com AA frequentemente são portadores de clones HPN, mesmo que não tenham manifestações
clínicas de HPN. Uma hipótese para esta relação é que as células HPN escapam de alguma forma do
ataque autoimune observado na AA e, portanto, podem crescer de forma desproporcional em relação a
células não-HPN.[18]
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cada monografía pode consultar-se em bestpractice.bmj.com . A utilização deste conteúdo está sujeita à nossa
declaração de exoneração de responsabilidade. © BMJ Publishing Group Ltd 2020. Todos os direitos reservados.
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Anemia aplásica em adultos Fundamentos
As síndromes de falência medular hereditária, como o próprio nome indica, são doenças congênitas. Elas
incluem a anemia de Fanconi, a disceratose congênita, a síndrome de Shwachman-Diamond e a deficiência
de GATA2.
• A anemia de Fanconi é a mais comum. Geralmente, ela é autossômica recessiva, mas também
pode ser ligada ao cromossomo X. Foram identificadas mutações em 13 genes, os quais codificam
proteínas que formam um complexo nuclear envolvido na resposta do ácido desoxirribonucleico (DNA)
ao dano. No entanto, os mecanismos precisos por meio dos quais as mutações produzem a falência
da medula óssea não são conhecidos.[4]
• Disceratose congênita (DC): a DC ligada ao cromossomo X clássica é caracterizada pela tríade de
anormalidade das unhas, erupção cutânea reticulada e leucoplasia. Foram observados padrões
hereditários autossômicos dominantes e recessivos. Todos os defeitos genéticos diminuem a função
da telomerase. Os telômeros mantêm a estabilidade cromossômica e a medula óssea é altamente
dependente da preservação telomérica para dar suporte à sua alta taxa de proliferação celular. A
perda de telomerase produz falência da medula óssea.[5]
• A síndrome de Shwachman-Diamond é uma doença autossômica recessiva rara que produz
disfunção pancreática exócrina, neutropenia (que pode ser intermitente), anemia aplásica, síndrome
mielodisplásica/leucemia mielogênica aguda (frequentemente com anormalidades do cromossomo 7)
e anomalias esqueléticas. Cerca de 90% dos pacientes abrigam mutações em um gene conhecido
como gene SBDS, mas a relação das mutações com a falência da medula óssea não é totalmente
compreendida.[6]
• GATA2 é um importante fator de transcrição de dedos de zinco envolvido na hematopoiese. As
mutações das linhas germinativas de GATA2 (levando à deficiente de GATA2) foram descritas
e vinculadas a um amplo espectro de fenótipos clínicos, incluindo citopenias, síndromes
mielodisplásicas, leucemias agudas, infecções (bacteriana, micobacteriana, viral), imunodeficiência,
linfedema e proteinose alveolar pulmonar.[7] [8] [19]Mutações heterozigotas de GATA2 foram
identificadas em aproximadamente 10% dos pacientes com neutropenia congênita e AA.
Fisiopatologia
As fisiopatologias das formas adquirida e congênita da anemia aplásica (AA) são muito diferentes.
Geralmente, a AA adquirida é uma ocorrência idiopática. Embora, em alguns casos, a doença reflita a lesão
tóxica direta das células-tronco hematopoiéticas, na maioria dos casos acredita-se que a patogênese seja
um ataque autoimune mediado por células T CD4 direcionado contra o sistema hematopoiético. Acredita-
se que a deficiência e disfunção das células T reguladoras e o aumento das células T CD4 auxiliares
(nomeadamente células Th17, Th1 e Th2) em AA contribuam para a supressão deficiente de células T CD8
citotóxicas oligoclonais, o que cria um ambiente pró-inflamatório que resulta em apoptose de células-tronco
hematopoiéticas.[2] [20] [21][22] [23] [24]
A AA congênita tem uma fisiopatologia distinta. Na anemia de Fanconi, o defeito subjacente reside
nos mecanismos de reparo de danos causados ao ácido desoxirribonucleico (DNA); no caso de outras
síndromes hereditárias de falência medular, as anormalidades na manutenção da telomerase e da função
ribossômica parecem ser a causa da doença.[5] [6] [13] [14] [15] [16] [25] [26] As mutações heterozigotas de
GATA2, um importante fator de transcrição hematopoiético, também são vinculadas à AA.[7] [8] [19]
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Anemia aplásica em adultos Fundamentos
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Classificação
Subtipos de anemia aplásica (AA)
AA adquirida
• Idiopática (a mais comum)
• Secundária
• Exposição a medicamentos ou toxinas (forte associação com cloranfenicol e anti-inflamatórios
não esteroidais; fraca associação com penicilamina, terapia com ouro, benzeno e dipirona)[2]
[3]
• Viral; em particular após a hepatite (embora não ocasionada pelos vírus comuns da hepatite A-
E)
• Gestação
• Hemoglobinúria paroxística noturna
• Fasciite eosinofílica, lúpus eritematoso sistêmico, doença celíaca, síndrome de Sjögren,
timoma.
Síndromes hereditárias de falência medular
• Anemia de Fanconi
• Disceratose congênita
• Síndrome de Shwachman-Diamond
• Deficiência de GATA2.
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Anemia aplásica em adultos Diagnóstico
Caso clínico
Caso clínico #1
Um homem de 30 anos de idade apresenta febre e faringite que já duram 2 dias. Ele relata um crescente
aumento de fadiga e dispneia por esforço que vêm ocorrendo há vários meses, bem como facilidade para
manifestar hematomas. O exame físico revela taquicardia, evidências de tonsilofaringite e equimoses
dispersas.
Outras apresentações
A anemia aplásica (AA) adquirida tipicamente apresenta sintomas e sinais atribuíveis a citopenias
periféricas. Não há nenhuma característica de apresentação patognomônica. O achado de outras
anormalidades no exame físico, especialmente esplenomegalia, deve sugerir um diagnóstico alternativo.
É importante observar características (por exemplo, pouca idade, baixa estatura) que possam sugerir
uma das síndromes hereditárias de falência medular a seguir: anemia de Fanconi, disceratose congênita,
síndrome de Shwachman-Diamond ou deficiência de GATA2. Anormalidades de pigmentação (mais
classicamente, manchas café com leite), defeitos de audição, macrocitose, anormalidades urogenitais
ou tumores sólidos que ocorram de forma incomum em pessoas de pouca idade sugerem anemia
de Fanconi.[4] Malformações nas unhas, erupção cutânea reticular, leucoplasia oral, epífora, fibrose
pulmonar/fibrose pulmonar familiar, cirrose, hipertensão portal não cirrótica, doença hepática críptica,
osteoporose, queda ou embranquecimento prematuros dos cabelos, estenoses esofágicas ou cáries ou
perdas dentárias extensas podem sugerir disceratose congênita.[5] Insuficiência pancreática exócrina,
anormalidades hepáticas e displasia esquelética ocorrem na síndrome de Shwachman-Diamond.[6]
Verrugas persistentes, infecções crônicas (por exemplo, infecções micobacterianas não tuberculosas),
surdez, linfoedema crônico e disfunção pulmonar (por exemplo, proteinose alveolar pulmonar) podem
sugerir deficiência de GATA2.[7] [8] Uma história familiar dessas anormalidades e maior incidência
de cânceres também podem sugerir uma síndrome de falência medular hereditária. Cada vez mais
se reconhece que pacientes, especialmente adultos com síndrome de falência medular hereditária,
geralmente não apresentam qualquer estigma periférico relacionado à falência da medula óssea
subjacente e frequentemente são diagnosticados erroneamente como tendo AA adquirida.
Abordagem passo a passo do diagnóstico
A maioria dos pacientes se apresentam com características clínicas relacionadas a suas citopenias. Não há
características patognomônicas e o diagnóstico é estabelecido por hemograma completo para identificar as
citopenias seguido por biópsia de medula óssea para estabelecer a causa.[29]
História e exame físico
Os sinais e sintomas relacionados às citopenias incluem:
• Infecção decorrente de leucopenia
• Fadiga, palidez, dispneia por esforço e taquicardia decorrentes da anemia
• Sangramento ou facilidade para manifestar hematomas decorrentes da trombocitopenia.
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Anemia aplásica em adultos Diagnóstico
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Embora a maioria dos casos seja idiopática, deve-se procurar história que sugira a presença de fatores
desencadeantes conhecidos. Eles incluem:
• Todas as exposições a medicamentos (incluindo medicamentos de venda livre) ocorridas em um
período de 6 meses a 1 mês antes do início dos sintomas. Os agentes causadores conhecidos
incluem cloranfenicol e medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). Outros
medicamentos e exposições com uma fraca associação à anemia aplástica, os quais podem ser
coincidentes, incluem a penicilamina, a terapia com ouro e a exposição ao benzeno.[2] [3]
• Exposição ocupacional a substâncias químicas ou pesticidas associada à AA
• História recente de icterícia ou hepatite ou outras enfermidades virais
• História familiar detalhada/estendida de AA, síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia
mielogênica aguda (LMA) e fibrose pulmonar/hepática.
O exame físico deve ser normal, exceto em relação a sequelas de citopenias (palidez, equimoses e
qualquer infecção em andamento). A esplenomegalia encontrada no exame físico ou de imagens não
é uma característica típica da AA e deve levantar suspeita para outras causas, incluindo malignidade
(linfoma, doenças mieloproliferativas), infecções micobacterianas e sepse.
Raramente, podem estar presentes achados clínicos de uma síndrome hereditária. Deve haver suspeita
se o paciente apresentar manifestações quando ainda jovem ou se estiverem presentes sinais clínicos
específicos associados. Os pacientes com AA congênita manifestam a doença mais comumente na
primeira infância, mas algumas vezes a manifestação pode ocorrer em adultos jovens e, ocasionalmente,
na faixa dos 30 a 40 anos, e muito raramente após os 50 anos de idade.
A anemia de Fanconi pode ser sugerida pelo seguinte:[4]
• Anormalidades de pigmentação (mais classicamente manchas café-com-leite)
• Defeitos de audição, geralmente perda auditiva condutiva
• Macrocitose
• Anormalidades renais: ureteres duplos, hipoplasia renal, aplasia renal unilateral, rim em ferradura
• Anormalidades genitais masculinas: hipospádias, hipogenitália, criptorquidia e infertilidade
• Anormalidades genitais femininas: órgãos sexuais subdesenvolvidos, anomalias uterinas
• Tumores sólidos que ocorremem uma idade excepcionalmente precoce
• Baixa estatura.
A disceratose congênita pode ser sugerida pelas seguintes condições:[5]
• Malformações nas unhas, erupção cutânea reticular, queda ou embranquecimento prematuros dos
cabelos
• Hiperidrose, epífora
• Leucoplasia oral, extensas cáries ou perdas dentárias
• Estenoses esofágicas
• Anormalidades hepáticas (por exemplo, cirrose, hipertensão portal não cirrótica, doença hepática
criptogênica)
• Fibrose pulmonar/fibrose pulmonar familiar
• Osteoporose, necrose avascular óssea.
A síndrome de Shwachman-Diamond pode ser sugerida pelas seguintes condições:[6]
• Insuficiência pancreática exócrina
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Anemia aplásica em adultos Diagnóstico
• Anormalidades hepáticas (testes da função hepática elevados)
• Displasia esquelética.
Os distúrbios relacionados ao GATA2 podem ser sugeridos pelas seguintes condições:[7] [8]
• Verrugas persistentes
• Monocitopenia
• Infecções micobacterianas não tuberculosas
• Proteinose alveolar pulmonar
• Linfedema congênito, surdez e síndrome mielodisplásica (SMD; síndrome de Emberger)
• Imunodeficiência (DCML [deficiência de células dendríticas, monócitos, células B e células NK]).
Investigações
Os exames laboratoriais iniciais devem incluir hemograma completo com diferencial manual para definir
as pancitopenias e a contagem de reticulócitos, com os seguintes achados sugerindo AA:
• Hemoglobina <100 g/L (<10 g/dL)
• Contagem de plaquetas <50 × 10⁹/L
• Contagem absoluta de neutrófilos <1.5 × 10⁹/L
• Porcentagem de reticulócitos corrigida <1% ou contagem absoluta de reticulócitos <20 × 10⁹/L
(<60 × × 10⁹/L usando uma análise automatizada).
Uma vez que as pancitopenias sejam demonstradas em ≥2 linhagens celulares, são necessárias biópsia
de medula óssea e análises citogenéticas para estabelecer o diagnóstico e excluir neoplasia maligna. A
AA é caracterizada por uma medula hipocelular, que a distingue da maioria das outras causas malignas
de pancitopenia (por exemplo, leucemia, linfoma, mieloma, tumor sólido metastático). A ausência
de displasia ou fibrose significativas, blastos e anormalidades clonais também ajuda a excluir SMD.
Pode ser desafiador distinguir a SMD hipoplásica da AA, mas isso geralmente pode ser feito com uma
cuidadosa revisão da biópsia da medula óssea.[30]
Para a citometria de proteínas ancoradas por glicosilfosfatidilinositol (GPI) é usado o teste de
hemoglobinúria paroxística noturna (HPN).
Todos os pacientes devem ser examinados quanto ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), níveis
séricos de vitamina B12 e de folato, já que são diagnósticos diferenciais relativamente comuns. Testes
para outros distúrbios associados à pancitopenia podem ser realizados paralelamente à biópsia da
medula óssea, se houver sinais ou sintomas diferentes daqueles relacionados às citopenias, ou se a
história médica ou os achados físicos levantarem preocupações.
Se houver suspeita de uma síndrome congênita, os testes diagnósticos apropriados incluem:
• Teste de quebras cromossômicas para a anemia de Fanconi
• Sequenciamento genético relevante para outros distúrbios como TERC, TERT, TINF 2, DKC1 (para
disceratose congênita), SBDS (para síndrome de Shwachman-Diamond), proteínas ribossomais
(para anemia de Diamond-Blackfan) e GATA2 (para distúrbio hereditário relacionado ao GATA2)
• O comprimento dos telômeros pode ser medido para descartar as telomeropatias, embora este
teste não esteja rotineiramente disponível em muitos centros.
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Painéis de genes da síndrome da insuficiência medular hereditária com sequenciamento de próxima
geração estão disponíveis em alguns centros especializados. Eles podem ser usados para identificar
telomeropatias, mutações e malignidades.
Exames por imagem
Uma radiografia torácica pode ser solicitada se houver suspeita de malignidade, infecção ou fibrose
pulmonar.
Pode ser solicitada uma ultrassonografia abdominal se houver suspeita de malignidade, anemia de
Fanconi ou telomeropatia. Esplenomegalia ou linfadenopatia sugerem a possibilidade de malignidade
hematológica em vez de AA. Rins anormais ou deslocados podem ser observados na anemia de
Fanconi. A cirrose/fibrose hepática pode sugerir telomeropatias.
Uma tomografia computadorizada pode ser solicitada se houver suspeita de telomeropatias ou
disceratose congênita. Fibrose pulmonar, cirrose ou hipertensão portal não-cirrótica podem sugerir
disqueratose congênita.
Fatores de risco
Fortes
exposição a medicamentos ou toxinas
• Medicamentos (por exemplo, cloranfenicol e anti-inflamatórios não esteroidais) e toxinas (por
exemplo, produtos químicos ou pesticidas) foram implicados na etiologia do AA. Entretanto, em
pouquíssimos casos há evidência razoável de uma associação (em estudos de caso-controle), e
mesmo assim é quase impossível provar a causalidade.
• Geralmente, o tempo decorrido entre a exposição e a manifestação da doença é de várias semanas a
meses.[2]
• Outros medicamentos com uma fraca associação à anemia aplástica, a qual pode ser coincidente,
incluem a penicilamina, a terapia com ouro e as exposições ao benzeno e à dipirona.[2] [3]
hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)
• A HPN e a AA são estreitamente relacionadas. Os pacientes com HPN podem desenvolver AA,
e os pacientes com AA frequentemente são portadores de clones HPN, mesmo que não tenham
manifestações clínicas de HPN. Uma hipótese para esta relação é que as células HPN escapam
de alguma forma do ataque autoimune observado na AA e, portanto, podem crescer de forma
desproporcional em relação a células não-HPN.[18]
hepatite recente
• Em 5% a 10% dos casos, a AA pode ocorrer em pacientes com um episódio recente de hepatite.[10]
Acredita-se que o agente causador da hepatite nesses casos seja viral, embora ele não seja nenhum
dos vírus conhecidos dos subtipos A-E da hepatite.
Fracos
gestação
• Embora descrita, essa associação é pouco compreendida.[27]
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doença autoimune
• Existem relatórios anedóticos sobre uma associação entre AA e lúpus eritematoso sistêmico (LES),
timoma, fasciite eosinofílica e doença celíaca.[28] O mecanismo subjacente dessa associação não é
claro.
história familiar
• História familiar de AA ou anomalias relacionadas à AA podem sugerir AA congênita. O aumento da
incidência de câncer entre membros da família também pode sugerir AA congênita.
Anamnese e exame físico
Principais fatores de diagnóstico
presença de fatores de risco (comum)
• Os principais fatoresde risco incluem hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), hepatite e exposição
a medicamentos (como terapia com medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais [AINE]).
Outros fatores de diagnóstico
história de infecção recorrente (comum)
• Pode indicar citopenia subjacente.
fadiga (comum)
• Pode indicar citopenia subjacente.
palidez (comum)
• Pode indicar citopenia subjacente.
história de sangramento ou facilidade para manifestar hematomas (comum)
• Pode indicar citopenia subjacente.
taquicardia (comum)
• Pode indicar citopenia subjacente.
dispneia (comum)
• Pode indicar citopenia subjacente.
• Dispneia decorrente de fibrose pulmonar pode sugerir disceratose congênita.[5]
verrugas persistentes (comum)
• Pode sugerir distúrbio hereditário relacionado ao GATA2.
perda auditiva/surdez (incomum)
• Pode sugerir anemia de Fanconi ou distúrbio hereditário relacionado ao GATA2.
baixa estatura, anormalidade da pigmentação ou anomalias urogenitais
(incomum)
• Podem sugerir anemia de Fanconi.[4]
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malformações nas unhas, erupção cutânea reticular, leucoplasia oral ou
epífora (incomum)
• Podem sugerir disceratose congênita.[5]
osteoporose (incomum)
• Podem sugerir disceratose congênita.[5]
queda/embranquecimento prematuros dos cabelos (incomum)
• Podem sugerir disceratose congênita.[5]
hiperidrose (incomum)
• Podem sugerir disceratose congênita.[5]
disfagia (incomum)
• Disfagia por estenose esofágica pode sugerir disceratose congênita.[5]
extensas cáries ou perdas dentárias (incomum)
• Podem sugerir disceratose congênita[5] ou síndrome de Shwachman-Diamond.[6]
esteatorreia (incomum)
• Características de insuficiência pancreática exócrina como má absorção de gordura podem sugerir
síndrome de Shwachman-Diamond.[6]
displasia esquelética (incomum)
• Pode sugerir síndrome de Shwachman-Diamond.[6]
monocitopenia (incomum)
• Pode sugerir distúrbio hereditário relacionado ao GATA2.
infecções micobacterianas não tuberculosas (incomum)
• Pode sugerir distúrbio hereditário relacionado ao GATA2.
proteinose alveolar pulmonar (incomum)
• Pode sugerir distúrbio hereditário relacionado ao GATA2.
linfedema congênito, síndrome de Emberger (incomum)
• Pode sugerir distúrbio hereditário relacionado ao GATA2.
imunodeficiência (DCML [deficiência de células dendríticas, monócitos,
células B e células NK]) (incomum)
• Pode sugerir distúrbio hereditário relacionado ao GATA2.
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Exames diagnóstico
Primeiros exames a serem solicitados
Exame Resultado
hemograma completo com diferencial
• A pancitopenia é comum, mas o diagnóstico de anemia aplásica (AA)
requer apenas 2 citopenias entre as linhagens de células brancas,
vermelhas e plaquetas.
• A presença de macrocitose pode sugerir síndrome hereditária
(anemia de Fanconi ou disceratose congênita).
• A presença de monocitopenia pode indicar um distúrbio hereditário
relacionado ao GATA2.
≥2 citopenias entre as
seguintes: hemoglobina
(Hb) <100 g/L (<10 g/dL),
plaquetas <50 × 10#/L, e/
ou contagem absoluta de
neutrófilos <1.5 × 10#/L
contagem de reticulócitos
• Uma baixa contagem de reticulócitos identifica anemias como
hipoprodutivas, ao invés de hiperprodutivas como a anemia
hemolítica.
porcentagem de
reticulócitos corrigida
<1% ou contagem
absoluta de reticulócitos
<20 × 10#/L (<60 × 10#/
L usando uma análise
automatizada)
biópsia da medula óssea e análises citogenéticas
• Uma medula hipocelular é um achado diagnóstico definitivo para
a AA. Além disso, deve haver ausência de populações de células
anormais (como blastos) e ausência de fibrose.
medula hipocelular sem
populações de células
anormais
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Anemia aplásica em adultos Diagnóstico
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Exames a serem considerados
Exame Resultado
níveis séricos de B12 e folato
• A deficiência grave de folato e/ou vitamina B12 pode ser uma causa
alternativa de pancitopenia, mas não deve ser motivo para exclusão
ou adiamento da análise de medula óssea.
normal
teste de vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Pode ser uma causa alternativa de pancitopenia, mas não deve
impedir ou atrasar a análise da medula óssea.
negativo
testes da função hepática
• Testes da função hepática anormais podem sugerir uma síndrome
hereditária (disceratose congênita[5] ou síndrome de Shwachman-
Diamond[6]), hepatite recente ou exposição a toxinas.
normal
rastreamento de autoanticorpos
• Pode indicar transtorno autoimune associado.
normal
citometria de fluxo para proteínas ancoradas por
glicosilfosfatidilinositol (GPI)
• Pequenos clones de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)
podem ser detectados em eritrócitos, monócitos e granulócitos em
até 50% dos pacientes.[31]
variável
radiografia torácica
• Solicitado em caso de suspeita de malignidade, infecção ou fibrose
pulmonar.
normal, a menos que haja
infecção
ultrassonografia abdominal
• Solicitada se houver suspeita de malignidade, anemia de Fanconi ou
telomeropatia.
• Rins anormais ou deslocados podem ser observados na anemia de
Fanconi.
• Esplenomegalia ou linfadenopatia geram a possibilidade de
neoplasia hematológica em vez de AA.
• Cirrose/fibrose hepática é suspeita para telomeropatias.
variável
testes genéticos apropriados
• Se houver suspeita de uma síndrome congênita, é necessário
solicitar os testes diagnósticos apropriados da seguinte forma: por
exemplo, teste de quebra cromossômica (teste de diepoxibutano
[DEB]) para anemia de Fanconi; sequenciamento genético relevante
para outros distúrbios, como TERC, TERT, TINF2, DKC1 (para
disceratose congênita), SBDS (para síndrome de Shwachman-
Diamond) e GATA2 (para distúrbio hereditário relacionado ao
GATA2). As telomeropatias são rastreadas mediante a medição do
comprimento do telômero.
• O comprimento dos telômeros pode ser medido para descartar
as telomeropatias, embora este teste não esteja rotineiramente
disponível em muitos centros.
• Painéis de genes da síndrome da insuficiência medular hereditária
com sequenciamento de próxima geração estão disponíveis em
alguns centros especializados. Eles podem ser usados para
identificar telomeropatias, mutações e malignidades.
variável: resultado
positivo para anemia
de Fanconi; mutação
DKC1 indica disceratose
congênita ligada
ao cromossomo X;
observam-se mutações
TERC, TERT e TINF na
disceratose congênita
autossômica dominante;
mutações GATA2
heterozigóticas na
linha germinativa são
observadas em distúrbios
hereditários relacionados
ao GATA2;comprimento
do telômero baixo do
primeiro percentil indica
telomeropatias
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Anemia aplásica em adultos Diagnóstico
Exame Resultado
tomografia computadorizada
• Solicitada se houver suspeita de telomeropatias ou disceratose
congênita.
• Fibrose pulmonar, cirrose ou hipertensão portal não-cirrótica podem
sugerir disqueratose congênita.
variável
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Anemia aplásica em adultos Diagnóstico
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Diagnóstico diferencial
Doença Sinais/sintomas de
diferenciação
Exames de
diferenciação
Lesão por radiação • História de exposição à
radiação de áreas que
envolvem a medula.
• Diagnóstico clínico.
Quimioterapia • História de quimioterapia. • Diagnóstico clínico.
Infecção pelo vírus da
imunodeficiência humana
(HIV)
• História de fatores de risco
para HIV ou infecções
oportunistas.
• Teste de HIV positivo.
Deficiência de vitamina
B12
• História de deficiência
alimentar.
• Doença ou ressecção
intestinal.
• Anormalidades neurológicas.
• Níveis séricos de B12 abaixo
do limite normal; anemia
macrocítica; alterações
megaloblásticas nas células
da medula óssea.
Deficiência de folato • História de deficiência
alimentar.
• Doença ou ressecção
intestinal.
• Níveis de folato abaixo
do limite normal; anemia
macrocítica; alterações
megaloblásticas nas células
da medula óssea.
Hipotireoidismo • Pode ser assintomático
ou pode manifestar baixa
energia, ganho de peso
apesar de inapetência e
alterações na textura do
cabelo e pele.
• Hormônio estimulante da
tireoide (TSH) elevado e T4
livre baixo.
Lúpus eritematoso
sistêmico (LES)
• Classicamente, erupção
cutânea tipo borboleta, dores
nas articulações.
• O lúpus eritematoso
sistêmico (LES) e outras
doenças de tecido conjuntivo
podem causar pancitopenia
por meio de um mecanismo
autoimune.
• Fator antinuclear (FAN) e
antiácido desoxirribonucleico
(anti-DNA) de fita dupla
positivos podem ajudar no
diagnóstico de LES.
• Geralmente, a medula é
celular ou fibrótica, embora
raramente também possa
ser hipocelular.
Tuberculose
(TB) e infecções
micobacterianas atípicas
• Podem incluir tosse,
linfadenopatia e perda de
peso.
• Essas infecções podem
ser diagnosticadas pela
coloração de bacilos álcool-
ácido resistentes ou pela
cultura micobacteriana de
um s´ítio envolvido.
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Anemia aplásica em adultos Diagnóstico
Doença Sinais/sintomas de
diferenciação
Exames de
diferenciação
• A medula óssea não é
hipocelular (e pode exibir
granulomas na TB).
Erliquiose • Cefaleia intensa, mialgias,
febre, calafrios.
• A medula óssea não é
hipocelular.
• Título elevado de
imunoglobulina G (IgG) na
erliquiose.
Sepse generalizada • Febre ou hipotermia.
Hipotensão. Perfusão
periférica deficiente.
Insuficiência de múltiplos
órgãos.
• Hemoculturas positivas.
• A medula óssea não é
hipocelular.
Síndrome mielodisplásica
(SMD) hipocelular
• Pode não ter elementos
clínicos de diferenciação.
• Pode haver uma história
de exposição a agentes
leucemogênicos (por
exemplo, agentes
alquilantes, inibidores da
topoisomerase II e radiação).
• Pode ser uma complicação
da anemia aplásica (AA).
• As seguintes características
do exame da medula óssea
podem sugerir SMD:[30]
• 1) displasia proeminente
na medula ou no exame
de sangue periférico
(particularmente nas
linhagens mieloides e
megacariocíticas; a AA
pode exibir alguma displasia
eritroide)
• 2) blastos circulantes ou um
número elevado de blastos
da medula (ou células
CD34+ na coloração imuno-
histoquímica)
• 3) presença de uma
proporção elevada de
sideroblastos em anel na
medula
• 4) fibrose da medula
• 5) anormalidades
citogenéticas (sobretudo
nos cromossomos 5 ou 7,
trissomia do cromossomo
8, 20q-, trissomia do
cromossomo 21 ou
cariótipos complexos), mas
a AA também pode estar
associada a anormalidades
citogenéticas.
Leucemia mieloide aguda
(LMA) hipocelular
• Constitucionais e
frequentemente relacionados
a citopenias: fraqueza, baixa
energia, palidez, facilidade
para manifestar hematomas
e sangramento.
• O esfregaço de sangue
periférico pode exibir
blastos.
• O exame da medula óssea
revela populações de células
anormais.
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Anemia aplásica em adultos Diagnóstico
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Doença Sinais/sintomas de
diferenciação
Exames de
diferenciação
Mieloma múltiplo • Frequentemente
assintomático. Pode
manifestar sintomas
relacionados a citopenias:
fraqueza, baixa energia,
palidez, facilidade para
manifestar hematomas e
sangramento.
• Pico de imunoglobulina (Ig)
monoclonal na urina.
• Um exame cuidadoso
da medula óssea revela
populações de células
anormais.
Linfoma não Hodgkin • Pode manifestar
linfadenopatia, sudorese
noturna, perda de peso ou
anorexia.
• Pode manifestar sintomas
relacionados a citopenias:
fraqueza, baixa energia,
palidez, facilidade para
manifestar hematomas e
sangramento.
• O exame da medula óssea
revela populações de células
anormais.
Linfoma de Hodgkin • Pode apresentar
linfadenopatia.
• Pode manifestar sudorese
noturna, perda de peso,
anorexia.
• Pode manifestar sintomas
relacionados a citopenias:
fraqueza, baixa energia,
palidez, facilidade para
manifestar hematomas e
sangramento.
• O exame da medula óssea
revela populações de células
anormais, geralmente
clonais.
• Células de Reed-Sternberg
características podem ser
observadas na biópsia da
medula óssea.
Carcinoma metastático
para a medula
• Geralmente, o tumor
primário é aparente
quando a metástase causa
pancitopenia.
• Células metastáticas na
medula óssea.
Leucemia linfoide aguda
(LLA) hipocelular
• Pode manifestar
características de
pancitopenia; a LLA
hipocelular ocorre em 1% a
2% das LLAs na infância.
• O hemograma completo
exibe pancitopenia
com neutropenia mais
pronunciada que
trombocitopenia.
• O esfregaço de sangue
periférico pode exibir
blastos.
• O exame da medula óssea
revela populações de células
anormais e pode exibir
reticulina elevada.
Leucemia de células
pilosas
• Sintomas de pancitopenia,
frequentemente com
esplenomegalia.
• O hemograma completo
exibe pancitopenia,
mas acompanhada por
monocitopenia.18 Esta versão em PDF da monografia do BMJ Best Practice baseia-se naversão disponível no sítio web actualizada pela última vez em: Aug 08, 2018.
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Anemia aplásica em adultos Diagnóstico
Doença Sinais/sintomas de
diferenciação
Exames de
diferenciação
Anorexia nervosa ou
jejum prolongado
• Peso abaixo do normal. • A medula óssea pode
exibir hipocelularidade com
transformação gelatinosa,
perda de células adiposas
e presença de substância
fundamental amorfa elevada
na coloração hematoxilina e
eosina.
Critérios de diagnóstico
Critérios diagnósticos[29]
Medula óssea hipocelular, sem células anormais e sem fibrose.
Pelo menos 2 das seguintes condições:
• Hemoglobina <100 g/L (<10 g/dL)
• Contagem de plaquetas <50 × 10⁹/L
• Contagem absoluta de neutrófilos <1.5 × 10⁹/L.
Critérios de gravidade[32] [33]
Anemia aplásica (AA) grave
• Celularidade da medula óssea <25% ou celularidade <50% com <30% de células hematopoiéticas
residuais
• Pelo menos 2 das seguintes condições:
• Contagem absoluta de reticulócitos <20 × 10⁹/L (<60 × 10⁹/L usando análise automatizada)
• Contagem de plaquetas <20 × 10⁹/L
• Contagem absoluta de neutrófilos <0.5 × 10⁹/L.
AA muito grave
• Contagem absoluta de neutrófilos <0.2 × 10⁹/L
• E atende aos demais critérios para AA grave.
AA não grave
• Pacientes que não atendem aos critérios para AA grave ou muito grave
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Anemia aplásica em adultos Tratamento
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Abordagem passo a passo do tratamento
Para atualizações sobre o diagnóstico e o tratamento de condições coexistentes durante a pandemia,
consulte nosso tópico "Manejo de condições coexistentes no contexto da COVID-19".
As principais modalidades de tratamento para pacientes com AA são:[29]
• Retirada de qualquer agente etiológico potencial (por exemplo, cloranfenicol, anti-inflamatórios não
esteroidais) ou exposição (por exemplo, benzeno)
• Terapia imunossupressora (TI)
• Transplante alogênico de células-tronco (TCT)
• Eltrombopague (um agonista do receptor de trombopoetina oral)
• Cuidados de suporte com transfusões de sangue (hemácias e plaquetas) e antibióticos/antifúngicos,
conforme necessário.
O primeiro e mais importante passo ao tratar um paciente adulto com AA recém-diagnosticada é confirmar
se eles adquiriram AA ou uma síndrome de falência medular hereditária.
O tratamento de pacientes com AA adquirida é baseado na gravidade da doença. Na prática, os pacientes
são estratificados como portadores de doença não grave, grave ou muito grave. Os critérios para AA grave
incluem: celularidade da medula óssea <25% ou celularidade <50% com <30% de células hematopoiéticas
residuais; e pelo menos 2 das seguintes condições: contagem absoluta de reticulócitos <20 x 10⁹/L (<60
x 10⁹/L usando análise automática); contagem plaquetária <20 x 10⁹/L; contagem absoluta de neutrófilos
(ANC) <0.5 x 10⁹/L. Na anemia aplástica grave, a contagem absoluta de neutrófilos é <0.2 × 10⁹/L.[32]
[33]Os pacientes que não atendem aos critérios para AA grave ou muito grave são classificados como tendo
AA não grave.
Pacientes com uma síndrome de insuficiência medular hereditária devem ser considerados para transplante
de células-tronco (TCT) precoce ou terapia androgênica com danazol.[2] [10]
AA não grave adquirida
É importante confirmar um diagnóstico de AA adquirida antes de iniciar o tratamento, pois os pacientes
com AA congênita comumente apresentam doença não grave sem nenhum estigma periférico
relacionado à falência medular subjacente, e são frequentemente diagnosticados erroneamente como
tendo adquirido AA.
Não há qualquer diretriz clara sobre o manejo dos pacientes com AA não grave adquirida (ou seja, eles
não atendem aos critérios para AA grave). Os pacientes podem ser monitorados de forma conservadora
com hemogramas completos regulares. Para pacientes dependentes de transfusão, o padrão de
tratamento é terapia imunossupressora com combinação de globulina antitimocítica (GAT) e um inibidor
de calcineurina (preferencialmente ciclosporina).[34] [35] A ciclosporina isolada também é uma opção,
mas tem uma menor taxa de resposta e taxa de sobrevida livre de falha em comparação com a terapia
combinada com GAT.[34] [35]
As reações alérgicas (por exemplo, erupção cutânea, febre, doença do soro) são as principais
toxicidades do tratamento com GAT. O risco e a gravidade das reações alérgicas ao GAT podem ser
reduzidos com doses elevadas de corticosteroides (por exemplo, metilprednisolona) administrados
concomitantemente com o tratamento com GAT, seguidos por um esquema de retirada gradual ao longo
de 14 dias.
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Anemia aplásica em adultos Tratamento
AA adquirida grave ou muito grave
Para pacientes com AA adquirida nas formas grave e muito grave, a escolha do tratamento depende da
idade do paciente e da disponibilidade de um doador de células-tronco compatível aparentado para o
TCT.
• Em geral, os pacientes ≤50 anos de idade com um doador compatível aparentado devem ser
tratados inicialmente com TCT. Para pacientes com 40 a 50 anos de idade, deve-se avaliar
as comorbidades cuidadosamente para determinar o bom estado para o TCT. O regime de
condicionamento típico consiste em altas doses de ciclofosfamida com GAT ou alentuzumabe para
pacientes com idade <30 a 35 anos, ou baixas doses de ciclofosfamida e fludarabina com GAT ou
alentuzumabe para pacientes idosos. Se necessário, a profilaxia da doença do enxerto contra o
hospedeiro pode ser instituída com metotrexato combinado com um inibidor da calcineurina (por
exemplo, ciclosporina ou tacrolimo) ou um inibidor da calcineurina isolado se o alentuzumabe for
utilizado no regime de condicionamento.
• Para pacientes com ≤ 50 anos sem doador compatível aparentado, ou aqueles com >50 anos,
a terapia imunossupressora na forma de GAT e um inibidor de calcineurina (por exemplo,
ciclosporina) é atualmente considerada terapia de primeira linha.[34] [35] A ciclosporina isolada
pode ser usada se a GAT não estiver disponível.[36]
• O TCT de doador compatível e não aparentado pode ser considerado em pacientes sem um
doador compatível aparentado que não respondem a um curso de terapia imunossupressora.
Atualmente, não é escolhido como terapia de primeira linha em adultos, exceto em circunstâncias
especiais (por exemplo, adultos jovens com infecção grave com risco de vida ou recorrente,
que não podem esperar por uma resposta ao tratamento imunossupressor, que geralmente leva
3 meses).[29] [37] [38] [39] Vários estudos relatam complicações reduzidas relacionadas ao
transplante com TCT de doador compatível não aparentado, levando alguns médicos a considerar
o transplante precoce de doador compatível não aparentado para adultos jovens com AA graveou
muito grave.[40] [41]
Uso de globulina antitimocítica (GAT)
A GAT está disponível em formulações derivadas de cavalo e derivadas de coelho. Constatou-se que a
GAT equina é superior a GAT de coelho para o tratamento de AA.[42] [43] [44]
A GAT de coelho é mais imunossupressora do que a GAT equina e tem maior probabilidade de levar
a infecções. Portanto, deve ser usada apenas em centros com experiência adequada e suporte
antimicrobiano profilático adequado.[29]
Nos EUA, a GAT equina é aprovada para AA e é a formulação de preferência (embora a GAT de coelho
tenha sido usada off-label). Na Europa e outros países, a disponibilidade de GAT equina é variável. O
European Group for Blood and Marrow Transplantation Severe Aplastic Anaemia Working Party ofereceu
a seguinte orientação (também é apoiada pela British Society for Haematology):[29] [36]
• A GAT equina é recomendada como terapia imunossupressora de primeira linha para pacientes
inelegíveis para TCT de doador compatível aparentado.
• Se a GAT equina não estiver disponível, é razoável considerar o tratamento com a GAT de coelho,
mesmo se as taxas de resposta forem mais baixas, em vez de ausência de tratamento.
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Anemia aplásica em adultos Tratamento
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Cuidados de suporte
Transfusões de eritrócitos e plaquetas podem ser administradas para manter as contagens sanguíneas
estáveis. A aloimunização com antígeno leucocitário humano pode ser reduzida pela depleção
leucocitária de hemoderivados, mas ainda permanece um problema para 13% a 28% dos pacientes
com AA.[45] [46] A doação direta de familiares deve ser evitada para reduzir o risco de o paciente ser
sensibilizado aos antígenos de um futuro doador de células-tronco.
Quando as infecções se desenvolvem, os antibióticos e os agentes antifúngicos são uma importante
parte dos cuidados de suporte. As AAs graves e muito graves podem justificar o uso de antibióticos
profiláticos e de agentes antifúngicos. A febre neutropênica é tratada com antibióticos intravenosos de
amplo espectro e com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos se a febre não ceder.
AA adquirida recidivante ou refratária
As seguintes opções podem ser consideradas para pacientes que não respondem ou recidivam após
tratamento de primeira linha com terapia imunossupressora:
• TCT
• Eltrombopague (um agonista do receptor de trombopoetina oral)
• Tentativa com um novo curso de terapia imunossupressora
• Considerar tratamento experimental como parte de um ensaio clínico.
Em geral, o TCT deve ser considerado se houver um doador compatível aparentado e se o paciente
tiver uma boa capacidade funcional e nenhuma outra contraindicação ao transplante.[47] Um doador
compatível não aparentado pode ser considerado se um doador compatível aparentado não existir.[47]
De forma alternativa, os pacientes podem ser tratados com eltrombopague. O eltrombopague é aprovado
para uso em pacientes com AA grave adquirida refratária à terapia imunossupressora. Na Europa,
também é aprovado para aqueles que são altamente pré-tratados e não são adequados para o TCT. Em
um estudo de fase 2 com 43 pacientes com AA refratária, o eltrombopague resultou em uma melhora
nas contagens sanguíneas e uma diminuição na necessidade de transfusão em 40% dos pacientes.[48]
[49] Um estudo retrospectivo relatou altas taxas de resposta com o uso de eltrombopague por mais de
4 meses em pacientes com AA refratária e em pacientes inaptos para terapia de primeira linha com
GAT.[50] Embora o eltrombopague seja geralmente bem tolerado, houve relatos de evolução clonal com
o desenvolvimento de novas anormalidades citogenéticas em cerca de 19% dos pacientes.[48] [49]
Uma segunda tentativa com um novo curso de terapia imunossupressora pode ser realizada, mas a taxa
de resposta com um segundo curso após falha de um primeiro curso é de cerca de 35%.[29]
As terapias em investigação em estudos clínicos podem ser consideradas para pacientes não elegíveis
ao TCT que não tiveram ciclos bem-sucedidos de terapia imunossupressora ou que são refratários ao
tratamento com eltrombopague.
Síndrome de falência medular hereditária
Se for diagnosticada uma síndrome de falência medular hereditária, as opções de tratamento são o TCT
alogênico e terapia androgênica (por exemplo, danazol ou oximetolona), uma vez que esses pacientes
não responderão à terapia imunossupressora.
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Anemia aplásica em adultos Tratamento
O TCT de doador compatível aparentado é considerado terapia de primeira linha. O TCT de doador
compatível não aparentado pode ser considerado se um doador compatível aparentado não estiver
disponível.
A terapia adrogênica pode ser usada se o TCT não for uma opção. Em geral, dá-se preferência ao
danazol em relação à oximetolona, por ter boa eficácia e ser melhor tolerado.[51] [52] O danazol é
particularmente eficaz em pacientes com uma telomeropatia hereditária (a taxa de resposta é de até
80%).[52] Acredita-se que o danazol se liga a um elemento sensível ao estrogênio do gene TERT,
resultando no aumento da expressão da telomerase.
Hepatotoxicidade (por exemplo, disfunção hepática, hepatomas e peliose hepática) e virilização (em
mulheres) são complicações associadas com terapia androgênica, embora menos com danazol do
que com oximetolona. Os andrógenos devem ser usados com cautela, com monitoramento regular do
fígado (por exemplo, função hepática, tomografia computadorizada do fígado/ultrassonografia e alfa-
fetoproteína). Os fatores de crescimento hematopoiéticos, fator estimulante de colônias de granulócitos e
eritropoietina, podem por vezes melhorar a contagem de neutrófilos e os níveis de hemoglobina.[53]
Visão geral do tratamento
Por favor, atente-se que fórmulas, rotas e doses podem se diferenciar de acordo com nomes de
medicamentos e marcas, formulários de medicamentos ou localizações. Recomendações de tratamentos
são específicas para grupos de pacientes. Ver aviso legal
TR
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Agudo ( resumo )
doença adquirida não grave
1a monitoramento ± terapia
imunossupressora
adjunto transfusões de hemoderivados
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
doença adquirida grave/muito grave
idade ≤50 anos 1a transplante alogênico de células-tronco
com doador compatível aparentado
adjunto transfusões de hemoderivados
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
2a terapia imunossupressora (TI)
adjunto transfusões de hemoderivados
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos3a transplante alogênico de células-
tronco (TCT) com doador compatível não
aparentado
adjunto transfusões de hemoderivados
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
4a eltrombopague
adjunto transfusões de hemoderivados
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
idade >50 anos 1a terapia imunossupressora (TI)
adjunto transfusões de hemoderivados
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
2a transplante alogênico de células-tronco
com doador compatível aparentado
adjunto transfusões de hemoderivados
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
3a transplante alogênico de células-
tronco (TCT) com doador compatível não
aparentado
adjunto transfusões de hemoderivados
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
4a eltrombopague
adjunto transfusões de hemoderivados
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Agudo ( resumo )
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
síndrome de falência medular
hereditária
1a transplante alogênico de células-tronco
com doador compatível aparentado
adjunto transfusões de hemoderivados
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
2a transplante alogênico de células-
tronco (TCT) com doador compatível não
aparentado
adjunto transfusões de hemoderivados
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
3a terapia androgênica
adjunto transfusões de hemoderivados
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
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Opções de tratamento
Por favor, atente-se que fórmulas, rotas e doses podem se diferenciar de acordo com nomes de
medicamentos e marcas, formulários de medicamentos ou localizações. Recomendações de tratamentos
são específicas para grupos de pacientes. Ver aviso legal
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Agudo
doença adquirida não grave
1a monitoramento ± terapia
imunossupressora
Opções primárias
» imunoglobulina linfocitária, globulina
antitimocítica (equina): consulte o protocolo
clínico e de diretrizes terapêuticas local para
obter informações sobre dosagens
-ou-
» imunoglobulina antitimocítica (coelho):
consulte o protocolo clínico e de diretrizes
terapêuticas local para obter informações
sobre dosagens
--E--
» metilprednisolona: 1 mg/kg/dia por via
intravenosa por 4 dias (administrado com
infusão de globulina antitimocítica) seguido
por esquema de retirada gradual
--E--
» ciclosporina: 5 mg/kg/dia por via oral
administrados em 2 doses fracionadas,
ajustar a dose para obter nível de vale de
ciclosporina sérica de 75-200 nanogramas/
mL
Opções secundárias
» ciclosporina: 5 mg/kg/dia por via oral
administrados em 2 doses fracionadas,
ajustar a dose para obter nível de vale de
ciclosporina sérica de 75-200 nanogramas/
mL
» É importante confirmar um diagnóstico de AA
adquirida antes de iniciar o tratamento, pois
os pacientes com AA congênita comumente
apresentam doença não grave sem nenhum
estigma periférico relacionado à falência
medular subjacente, e são frequentemente
diagnosticados erroneamente como tendo
adquirido AA.
» Não há qualquer diretriz clara sobre o manejo
dos pacientes com AA adquirida não grave (ou
seja, eles não atendem aos critérios para AA
grave).[29]
» Todas as potenciais exposições (por exemplo,
benzeno) ou agentes etiológicos (por exemplo,
cloranfenicol, anti-inflamatórios não esteroidais)
devem ser eliminados.[2] [3]
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Agudo
» Os pacientes podem ser monitorados de forma
conservadora com hemogramas completos
regulares.
» Para pacientes dependentes de transfusão,
o padrão de tratamento atual para a terapia
imunossupressora (TI) é a combinação
da globulina antitimocítica (GAT) e um
inibidor de calcineurina (preferencialmente
ciclosporina).[34] [35]A ciclosporina isolada
também é uma opção, mas a taxa de resposta
e a sobrevida livre de falha são menores em
comparação com seu uso em combinação com
a GAT.[34] [35]
» A GAT está disponível em formulações
derivadas de cavalo e derivadas de coelho.
Constatou-se que a GAT equina é superior a
GAT de coelho para o tratamento de AA.[42] [43]
[44] A GAT de coelho é mais imunossupressora
do que a GAT equina e tem maior probabilidade
de levar a infecções. Portanto, deve ser usada
apenas em centros com experiência adequada e
suporte antimicrobiano profilático adequado.[29]
» Nos EUA, a GAT equina é aprovada para
AA e é a formulação de preferência (embora
a GAT de coelho tenha sido usada off-label).
Na Europa e outros países, a disponibilidade
de GAT equina é variável. O European Group
for Blood and Marrow Transplantation Severe
Aplastic Anaemia Working Party e a British
Society for Haematology recomendam que seja
razoável considerar a GAT de coelho se a GAT
equina não estiver disponível; embora as taxas
de resposta sejam menores, é melhor do que
nenhum tratamento.[29] [36]
» As reações alérgicas (por exemplo, erupção
cutânea, febre, doença do soro) são as
principais toxicidades do tratamento com
GAT. O risco e a gravidade das reações
alérgicas ao GAT podem ser reduzidos com
doses elevadas de corticosteroides (por
exemplo, metilprednisolona) administrados
concomitantemente com o tratamento com GAT,
seguidos por um esquema de retirada gradual
ao longo de 14 dias.
» A resposta com terapia imunossupressora
ocorre em 60% a 75% dos pacientes.[29] [42]A
recidiva pode ser reduzida prolongando-se
o ciclo de tratamento com ciclosporina. Uma
redução gradual precoce está frequentemente
associada à recidiva; portanto, a dose só
deve ser reduzida após 6 meses, e deve ser
aumentada ou mantida se houver uma recidiva
durante o esquema de retirada gradual. De 15%
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Agudo
a 30% dos pacientes necessitarão de terapia por
tempo indefinido com ciclosporina, embora em
menores doses do que pacientes com doença
grave ou muito grave.[35]
adjunto transfusões de hemoderivados
Tratamento recomendado para ALGUNS dos
pacientes do grupo de pacientes selecionado
» Transfusões de eritrócitos e plaquetas são
administradas para manter as contagens
sanguíneas estáveis. A aloimunização com
antígeno leucocitário humano pode ser reduzida
pela depleção leucocitária de hemoderivados,
mas ainda permanece um problema para 13% a
28% dos pacientes com AA.[45] [46]
» A doação de hemoderivados por familiares
deve ser evitada para reduzir o risco de o
paciente ser sensibilizado aos antígenos de um
futuro doador de células-tronco.
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
Tratamento recomendado para ALGUNS dos
pacientes do grupo de pacientes selecionado
» Quando se desenvolvem infecções, os
antibióticos e os agentes antifúngicos são uma
parte importante dos cuidados de suporte. As
AAs graves e muito graves podem justificar o
uso de antibióticos profiláticos e de agentes
antifúngicos.
» A febre neutropênica é tratada com
antibióticos intravenosos de amplo espectro e
com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos
se a febre não ceder.
» Os protocolos locais devem ser seguidos.
doença adquirida grave/muito grave
idade ≤50 anos 1a transplante alogênico de células-tronco
com doador compatível aparentado
» Os critérios para AA grave incluem:
celularidade da medula óssea <25% ou
celularidade <50% com <30% de células
hematopoiéticas residuais; e pelo menos 2 das
seguintes condições: contagem absoluta de
reticulócitos <20 x 10⁹/L (<60 x 10⁹/L usando
análise automática); contagem plaquetária
<20 x 10⁹/L; contagem absoluta de neutrófilos
(ANC) <0.5 x 10⁹/L. Na anemia aplástica grave,
a contagem absoluta de neutrófilos é <0.2 × 10⁹/
L.[32] [33]
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Agudo
» Todas as potenciais exposições (por exemplo,
benzeno) ou agentes etiológicos (por exemplo,
cloranfenicol, anti-inflamatórios não esteroidais)
devem ser eliminados.[2] [3]
» Se houver um doador compatível aparentado
disponível para pacientes com idade ≤50 anos,
o transplante de células-tronco será a opção de
tratamento de primeira linha.
» O condicionamento típico consiste em:
alta dose de ciclofosfamida com globulina
antitimócito (GAT) ou alentuzumabe para
pacientes com idade <30-35 anos; baixa dose
de ciclofosfamida e fludarabina com GAT ou
alentuzumabe para pacientes acima dessa
idade.
» Profilaxia para doença do enxerto contra
o hospedeiro (DECH): tipicamente uma
combinação de metotrexato com um inibidor
da calcineurina (por exemplo, ciclosporina ou
tacrolimo) ou um inibidor da calcineurina isolado
se o alentuzumabe for utilizado no esquema de
condicionamento.
» Fonte de célula-tronco: medula óssea não
manipulada; o uso de células-tronco de sangue
periférico em pacientes mais jovens está
associado a um aumento do risco de DECH
crônica e a um desfecho pior que com medula
óssea.
» Consulte o protocolo local de especialistas
para obter as diretrizes de dosagem e
esquemas de tratamento.
adjunto transfusões de hemoderivados
Tratamento recomendado para ALGUNS dos
pacientes do grupo de pacientes selecionado
» Transfusões de eritrócitos e plaquetas são
administradas para manter as contagens
sanguíneas estáveis. A aloimunização com
antígeno leucocitário humano pode ser reduzida
pela depleção leucocitária de hemoderivados,
mas ainda permanece um problema para 13% a
28% dos pacientes com AA.[45] [46]
» A doação de hemoderivados por familiares
deve ser evitada para reduzir o risco de o
paciente ser sensibilizado aos antígenos de um
futuro doador de células-tronco.
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
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Agudo
» Quando se desenvolvem infecções, os
antibióticos e os agentes antifúngicos são uma
parte importante dos cuidados de suporte. As
AAs graves e muito graves podem justificar o
uso de antibióticos profiláticos e de agentes
antifúngicos.
» A febre neutropênica é tratada com
antibióticos intravenosos de amplo espectro e
com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos
se a febre não ceder.
» Os protocolos locais devem ser seguidos.
2a terapia imunossupressora (TI)
Opções primárias
» imunoglobulina linfocitária, globulina
antitimocítica (equina): consulte o protocolo
clínico e de diretrizes terapêuticas local para
obter informações sobre dosagens
-ou-
» imunoglobulina antitimocítica (coelho):
consulte o protocolo clínico e de diretrizes
terapêuticas local para obter informações
sobre dosagens
--E--
» metilprednisolona: 1 mg/kg/dia por via
intravenosa por 4 dias (administrado com
infusão de globulina antitimocítica) seguido
por esquema de retirada gradual
--E--
» ciclosporina: 5 mg/kg/dia por via oral
administrados em 2 doses fracionadas,
ajustar a dose para obter nível de vale de
ciclosporina sérica de 75-200 nanogramas/
mL
Opções secundárias
» ciclosporina: 5 mg/kg/dia por via oral
administrados em 2 doses fracionadas,
ajustar a dose para obter nível de vale de
ciclosporina sérica de 75-200 nanogramas/
mL
» Se não houver um doador compatível
aparentado, será usada a terapia
imunossupressora.
» O padrão de tratamento para a TI é
a combinação da GAT e um inibidor de
calcineurina (por exemplo, ciclosporina).[34]
[35]A ciclosporina isolada pode ser usada se a
GAT não estiver disponível.[36]
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Agudo
» A GAT está disponível em formulações
derivadas de cavalo e derivadas de coelho.
Constatou-se que a GAT equina é superior a
GAT de coelho para o tratamento de AA.[42] [43]
[44] A GAT de coelho é mais imunossupressora
do que a GAT equina e tem maior probabilidade
de levar a infecções. Portanto, deve ser usada
apenas em centros com experiência adequada e
suporte antimicrobiano profilático adequado.[29]
» Nos EUA, a GAT equina é aprovada para
AA e é a formulação de preferência (embora
a GAT de coelho tenha sido usada off-label).
Na Europa e outros países, a disponibilidade
de GAT equina é variável. O European Group
for Blood and Marrow Transplantation Severe
Aplastic Anaemia Working Party e a British
Society for Haematology recomendam que sejarazoável considerar a GAT de coelho se a GAT
equina não estiver disponível; embora as taxas
de resposta sejam menores, é melhor do que
nenhum tratamento.[29] [36]
» As reações alérgicas (por exemplo, erupção
cutânea, febre, doença do soro) são as
principais toxicidades do tratamento com
GAT. O risco e a gravidade das reações
alérgicas ao GAT podem ser reduzidos com
doses elevadas de corticosteroides (por
exemplo, metilprednisolona) administrados
concomitantemente com o tratamento com GAT,
seguidos por um esquema de retirada gradual
ao longo de 14 dias.
» A resposta com terapia imunossupressora
ocorre em 60% a 75% dos pacientes.[29] [42]
A recidiva pode ser reduzida prolongando-se
o ciclo de tratamento com ciclosporina. Uma
redução gradual precoce está frequentemente
associada à recidiva; portanto, a dose só
deve ser reduzida após 6 meses, e deve ser
aumentada ou mantida se houver uma recidiva
durante o esquema de retirada gradual. De 15%
a 30% dos pacientes necessitarão de terapia por
tempo indefinido com ciclosporina.[35]
adjunto transfusões de hemoderivados
Tratamento recomendado para ALGUNS dos
pacientes do grupo de pacientes selecionado
» Transfusões de eritrócitos e plaquetas são
administradas para manter as contagens
sanguíneas estáveis. A aloimunização com
antígeno leucocitário humano pode ser reduzida
pela depleção leucocitária de hemoderivados,
mas ainda permanece um problema para 13% a
28% dos pacientes com AA.[45] [46]
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deve ser evitada para reduzir o risco de o
paciente ser sensibilizado aos antígenos de um
futuro doador de células-tronco.
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
Tratamento recomendado para ALGUNS dos
pacientes do grupo de pacientes selecionado
» Quando se desenvolvem infecções, os
antibióticos e os agentes antifúngicos são uma
parte importante dos cuidados de suporte. As
AAs graves e muito graves podem justificar o
uso de antibióticos profiláticos e de agentes
antifúngicos.
» A febre neutropênica é tratada com
antibióticos intravenosos de amplo espectro e
com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos
se a febre não ceder.
» Os protocolos locais devem ser seguidos.
3a transplante alogênico de células-
tronco (TCT) com doador compatível não
aparentado
» O TCT de doador não compatível e não
aparentado pode ser considerado em pacientes
sem um doador compatível aparentado
que não respondem a um curso de terapia
imunossupressora. Atualmente, não é escolhido
como terapia de primeira linha em adultos,
exceto em circunstâncias especiais (por
exemplo, adultos jovens com infecção grave
com risco de vida ou recorrente, que não
podem esperar por uma resposta ao tratamento
imunossupressor, que geralmente leva 3
meses).[29] [37] [38] [39]
» Vários estudos relatam complicações
reduzidas relacionadas ao transplante com TCT
de doador compatível não aparentado, levando
alguns médicos a considerar o transplante
precoce de doador compatível não aparentado
para adultos jovens com AA grave ou muito
grave.[40] [41]
» Esquema de condicionamento (exemplo):
ciclofosfamida + fludarabina + GAT ou
alentuzumabe.
» Profilaxia para doença do enxerto contra o
hospedeiro: combinação de metotrexato com
um inibidor da calcineurina (ciclosporina ou
tacrolimo) ou um inibidor da calcineurina isolado
se o alentuzumabe for utilizado no esquema de
condicionamento.
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Agudo
» Fonte de células-tronco: medula óssea não
manipulada; as células-tronco do sangue
periférico podem ser uma alternativa à medula
óssea se um esquema de condicionamento
baseado em alentuzumabe for usado. Quando
possível, os doadores não aparentados deverão
ser testados quanto à compatibilidade no
nível dos alelos, utilizando-se a tipagem
dos loci da classe do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) I e MHC II.
» Consulte o protocolo local de especialistas
para obter as diretrizes de dosagem e
esquemas de tratamento.
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» Transfusões de eritrócitos e plaquetas são
administradas para manter as contagens
sanguíneas estáveis. A aloimunização com
antígeno leucocitário humano pode ser reduzida
pela depleção leucocitária de hemoderivados,
mas ainda permanece um problema para 13% a
28% dos pacientes com AA.[45] [46]
» A doação de hemoderivados por familiares
deve ser evitada para reduzir o risco de o
paciente ser sensibilizado aos antígenos de um
futuro doador de células-tronco.
adjunto agentes antibióticos e antifúngicos
Tratamento recomendado para ALGUNS dos
pacientes do grupo de pacientes selecionado
» Quando se desenvolvem infecções, os
antibióticos e os agentes antifúngicos são uma
parte importante dos cuidados de suporte. As
AAs graves e muito graves podem justificar o
uso de antibióticos profiláticos e de agentes
antifúngicos.
» A febre neutropênica é tratada com
antibióticos intravenosos de amplo espectro e
com o uso precoce de antifúngicos sistêmicos
se a febre não ceder.
» Os protocolos locais devem ser seguidos.
4a eltrombopague
Opções primárias
» eltrombopague: consulte o protocolo clínico
e de diretrizes terapêuticas local para obter
informações sobre dosagens
» O eltrombopague, um agonista do receptor de
trombopoietina oral, pode ser considerado para
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pacientes com AA grave adquirida se um doador
compatível aparentado ou não aparentado não
estiver disponível e o paciente for refratário à
terapia imunossupressora.[48] Na Europa, o
eltrombopague também pode ser considerado
em pacientes com AA grave adquirida, que
são altamente pré-tratados e inaptos para o
tratamento com células-tronco.
» Em um estudo de fase 2 com 43 pacientes
com AA refratária, o eltrombopague resultou
em uma melhora nas contagens sanguíneas e
uma diminuição na necessidade de transfusão
em 40% dos pacientes.[48] [49] Um estudo
retrospectivo relatou altas taxas de resposta
com o uso de eltrombopague por mais de 4
meses em pacientes com AA refratária e em
pacientes inaptos para terapia de primeira
linha com globulina antitimócito (GAT).[50]
Embora o eltrombopague seja geralmente
bem tolerado, houve relatos de evolução
clonal com o desenvolvimento de novas
anormalidades citogenéticas em cerca de 19%
dos pacientes.[48] [49]
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Tratamento recomendado para ALGUNS dos
pacientes do grupo de pacientes selecionado