VESÍCULA BILIAR, COLELITÍASE E NEOPLASIAS

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VESÍCULA BILIAR 
Colelitíase (cálculos da vesícula biliar);
Colecistite Aguda;
Colecistite Crônica;
Carcinoma da vesícula biliar;
Vesícula biliar:
Características:
É  uma víscera oca em forma de pêra que se situa na face inferior do fígado e a ele fica firmemente aderida, sendo recoberta parcialmente pelo peritônio.
Tem como função armazenar a bile, produzida pelo fígado. A bile é responsável pela emulsificação da gordura.
É dividida em três partes: fundo, corpo e istmo / colo, sendo que este se continua com o ducto cístico, através de colo curto.
A região ístmica pode apresentar uma dilatação sacular (bolsa de Hartmann), onde frequentemente se impactam cálculos biliares. No colo da vesícula e na parede do cístico, são encontradas dobras espiraladas que regulam o fluxo de entrada e saída da bile, chamadas válvulas de Heister. 
HISTOLOGIA:
 
A vesícula biliar tem três camadas: uma mucosa, uma túnica fibromuscular e uma túnica perimuscular (ou serosa).A mucosa (camada mais fina) forma uma série de pregas, e é revestida por epitélio cilíndrico simples (apresenta microvilos) e possui lâmina própria constituída por tecido conjuntivo frouxo contendo vasos sanguíneos e linfáticos.
OBS - O órgão não possui uma submucosa.
A camada muscular situa-se imediatamente abaixo da lâmina própria, não existindo muscular da mucosa.
Feixes de fibras musculares lisas em trajeto circular, longitudinal e oblíquo, entremeadas a tecido conjuntivo frouxo rico em vasos sanguíneos, formam a túnica fibromuscular, assim denominada por causa dessa mistura. 
A túnica mais externa é uma camada de tecido conjuntivo incomumente espessa e fibrosa, contendo nervos, vasos sanguíneos e um rico plexo linfático.
OBS: camada serosa → aquela que não está em contato com o fígado. 
camada adventícia → é aquela que está acoplada com o fígado.
BILE:
É produzida pelos hepatócitos do fígado, sendo composta de água, eletrólitos e solutos orgânicos.
A bile da vesícula biliar é diferente da bile hepática pois os ductos biliares e a mucosa da vesícula biliar contém colangiócitos, os quais revestem essas estruturas e modificam constantemente a bile.
OBS: A presença de cálculos na vesícula biliar ou em ductos biliares extra-hepáticos é conhecida como colelitíase. Os cálculos biliares são formados por vários componentes da bile. Eles frequentemente são depósitos sólidos de colesterol ou de sais de cálcio. A maioria dos pacientes não apresenta sintomas, mas os cálculos biliares alojados nos ductos biliares entre o fígado e o intestino podem bloquear o fluxo de bile e causar icterícia e severa dor abdominal, conhecida como cólica biliar. Os cálculos biliares também podem levar à inflamação ou infecção da vesícula biliar, conhecida como colecistite, caracterizada pela inflamação da mucosa, com espessamento anormal da túnica fibromuscular. O método de tratamento mais comum para cálculos biliares é a cirurgia por laparoscopia. 
COLELITÍASE:
Atinge 10-20% da população adulta, em 80% dos casos é silenciosa. A maioria dos indivíduos permanece livre de dor biliar ou outras complicações durante décadas.
Tipos de cálculos:
Fatores de risco:
Idade → geralmente com 40-50 anos;
Sexo feminino → 2 a 3x mais chance de desenvolver pedras na vesícula, o que está associado aos hormônios, como o estrogênio (pode causar hipomotilidade da vesícula) e a progesterona.
Raça 
História familiar
 
Predisposição genética - relação com o gene ABCG8 → genes codificadores de proteínas de hepatócitos que transportam lipídios biliares. Alterações nesse gene aumentam o risco de  desenvolvimento de cálculos de colesterol.
Jejum prolongado, perda de peso rápida, nutrição parenteral total → levam a uma hipomotilidade, levando a uma supersaturação de colesterol na bile, contribuindo para a formação de cristais.
O colesterol é solubilizado na bile pela agregação aos sais biliares hidrossolúveis e lecitinas insolúveis em água, que atuam como detergentes. Quando as concentrações de colesterol excedem a capacidade de solubilização da bile (supersaturação), o colesterol pode não permanecer disperso e torna-se nucleado em cristais monoidratados de colesterol sólido.
Anemias hemolíticas → liberação de hemoglobina e bilirrubina, aumentando a concentração delas. O aumento da concentração de bilirrubina, um componente da bile, pode favorecer a formação dos cálculos biliares pigmentares.
Doença do íleo terminal, por exemplo a Doença de Crohn, gera desequilíbrio dos sais biliares e aumento de bilirrubina,  afetando a composição da bile, o que contribui para a formação de cálculos biliares pigmentares, pelo aumento da bilirrubina.
 Na cirurgia bariátrica, geralmente se retira a vesícula também para evitar a colelitíase → perda de peso rápido - hipomotilidade da vesícula biliar + diversos outros fatores.
Patogenia
Cálculos de colesterol puros e mistos:
Quatro condições aparentam contribuir para a formação de cálculos de colesterol: (1) supersaturação da bile com colesterol; (2) hipomotilidade da vesícula biliar;
(3) nucleação de cristais de colesterol acelerada;
(4) e hipersecreção de muco na vesícula biliar, que retém os cristais nucleados, resultando no acúmulo de mais colesterol e no surgimento de cálculos macroscópicos. 
                                           
Cálculos Pigmentares:
A formação dos cálculos pigmentares está associada a hiperbilirrubinemia, estase biliar e infecções.
Cálculos pigmentados da vesícula são misturas complexas de sais de cálcio insolúveis de bilirrubina não conjugada, juntamente com sais de cálcio inorgânico. 
OBS: Os distúrbios que são associados a níveis elevados de bilirrubina não conjugada na bile, como anemias hemolíticas crônicas, disfunção ileal severa ou derivação, e contaminação bacteriana da árvore biliar, aumentam o risco de desenvolvimento de cálculos pigmentares.
Cálculos de colesterol puro:
Exclusivamente na vesícula biliar, são amarelos claros, redondos, ovóides, com superfície externa dura. São mais raros, e em geral são únicos, radiolucentes, com 2 a 4 cm de diâmetro, arredondados e cristalinos.
Cálculos de colesterol misto:
São os mais comuns.
Colesterol + bilirrubinato de cálcio;
São múltiplos, com 0,2 e 0,3 cm, apresentam contornos facetados, podem ser brancos, acinzentados ou pretos, são radiopacos e estão frequentemente associados a colecistite.
Cálculos Pigmentares:
25 % dos casos de cálculos;
Cor - marrom a preto (borra de café);
Podem estar na bile e ductos biliares;
São em geral múltiplos, com 0,2 a 0,5 cm de diâmetro, brilhantes e de contornos irregulares;
Bastante friável, macio e oleoso.
Os pequenos podem obstruir os ductos, e podem causar pancreatite. Os grandes ficam armazenados na vesícula. Ou seja, o grande é mais perigoso para colecistite e o pequeno mais perigoso para a pancreatite.
Quadro clínico:
A dor é localizada no quadrante superior direito ou na região epigástrica, que pode irradiar para o ombro direito ou costas.
Quanto maiores os cálculos, menor a probabilidade de entrarem nos ductos císticos ou comuns para produzir obstrução; são os cálculos muito pequenos, ou “pedregulhos”, que são os mais perigosos.
OBS - cálculos biliares estão associados com um risco aumentado de carcinoma da vesícula biliar.
Diagnóstico:
Ultrassom: 
COLECISTITE:
90% dos casos são decorrentes da colelitíase. Na minoria dos casos, a inflamação é decorrente de uma causa não calculosa, como a isquemia da artéria cística, processos infecciosos, traumas, queimaduras….
Colecistite Aguda:
A colecistite calculosa aguda é precedida, em 90% dos casos, por obstrução do colo da vesícula ou do ducto cístico por um cálculo.
A colecistite sem cálculos (colecistite acalculosa) pode ocorrer em pacientes com doenças graves e representa aproximadamente 10% dos pacientes com colecistite.
A colecistite calculosa aguda resulta da irritação química e inflamação da vesícula biliar obstruída por cálculos.
A ação das fosfolipases da mucosa hidrolisa as lecitinas luminais até lisolecitinas tóxicas. A camada de muco de glicoproteína normalmenteprotetora é rompida, expondo o epitélio da mucosa à ação detergente direta dos sais biliares. As prostaglandinas liberadas dentro da parede da vesícula biliar distendida contribuem para a inflamação da mucosa e mural; distensão e aumento da pressão intraluminal comprometem o fluxo de sangue para a mucosa.
Quadro clínico:
Dor progressiva quadrante superior ou epigástrica - dura mais de 6
horas. Febre baixa, anorexia, taquicardia, sudorese, náuseas e vômitos.
Colecistite Aguda Acalculosa:
Alterações vasculares na artéria cística, que resultam na isquemia.
Quadro clínico:
Inespecíficos - não consegue diferenciar muito bem. 
Insidioso devido às condições que envolvem o início do processo.
Consequências:
Quando o exsudato é praticamente pus puro, a condição é chamada de empiema da vesícula biliar.
Características: parede espessada, vasos dilatados, infiltrado inflamatório (neutrófilos), áreas com hemorragia, exsudato fibrinoso na serosa.
COLECISTITE CRÔNICA
A colecistite crônica pode ser uma sequela de surtos repetidos de colecistite aguda leve a severa, mas, em muitos casos, desenvolve-se na ausência aparente de ataques antecedentes.
Associada a colelitíase em 90% dos casos. 
A supersaturação da bile predispõe a inflamação. A obstrução não é um pré-requisito ao contrário da colecistite aguda.
Acomete mais as mulheres.
A idade média de diagnóstico é de 50 a 60 anos.
Quadro clínico: ataques recorrentes de dor no epigástrio ou quadrante superior direito, náuseas, vômitos e intolerância a alimentos gordurosos.
Complicações: infecção bacteriana/sepse, perfuração biliar e formação de
abcesso, ruptura/ peritonite, fístula entérica, vesícula em porcelana/risco de
câncer. 
Morfologia:
Mucosa normal a ulcerada;
Infiltrado inflamatório crônico na lâmina própria →  em casos mais leves apenas linfócitos difusos, plasmócitos e macrófagos são encontrados na mucosa e no tecido fibroso subseroso.
Casos mais avançados -  fibrose subepitelial e subserosa pronunciada, acompanhada por infiltração de células mononucleares;
Mucosa hiperplásica, podendo conter herniações diverticulares, os chamados Seios de Rokitansky-Aschoff.
A proliferação reativa da mucosa e a fusão das pregas mucosas podem originar criptas encobertas de epitélio no interior da parede da vesícula.
Seios de Rokitansky-Aschoff contendo bile.
Colecistite xantogranulomatosa -  vesícula biliar apresenta parede extremamente espessada, está encolhida, nodular e cronicamente inflamada, com focos de necrose e hemorragia. Ela é desencadeada pela ruptura dos seios de Rokitansky-Aschoff na parede da vesícula biliar, seguida por um acúmulo de macrófagos que ingeriram fosfolípidios biliares. Tais células lipídicas com citoplasma espumoso são chamadas de células xantomatosas e daí o nome dessa condição.
A colecistite crônica é um fator de risco para o desenvolvimento de adenocarcinoma.
Metaplasia → Displasia → Adenocarcinoma.
Morfologia:
Vesícula em porcelana → calcificação distrófica. 
Células xantomatosas, parede espessada, focos de necrose.
Complicações:
Colesterolose:
Acúmulo de lipídeos nos macrófagos subepiteliais, e em menor grau nas próprias células epiteliais. Macroscopicamente, observam-se numerosos depósitos puntiformes difusos na mucosa. Quando presentes, os cálculos são de colesterol.
Adenocarcinoma da Vesícula Biliar:
O carcinoma da vesícula biliar é a neoplasia maligna mais comum do trato biliar extra-hepático. 
É considerado raro. Acomete os idosos principalmente. É mais prevalente nas mulheres.
A esmagadora maioria dos pacientes é diagnosticada em um estágio avançado e cirurgicamente irressecável, e a média de sobrevida em 5 anos para esses pacientes continua a ser inferior a 10%.
O fator de risco mais importante para o câncer da vesícula biliar (além do gênero e etnia) são os cálculos biliares, presentes em 95% dos casos.
Localização:
60% - envolvendo fundo da vesícula;
30% - envolvendo o corpo da vesícula;
10% - colo da vesícula;
Lesões polipóides da vesícula biliar:
O diagnóstico ultrassonográfico da presença de lesões polipóides da vesícula biliar é realizado em lesões a partir de 3mm de diâmetro.
O potencial maligno aumenta com o tamanho → mais de 10mm de diâmetro apresentam o maior potencial maligno e, se diagnosticadas em pacientes assintomáticos, mesmo na ausência
de cálculos, a colecistectomia está recomendada.
Hiperplasia Adenomiomatosa - é lesão hiperplásica caracterizada por proliferação do epitélio de revestimento que se invagina na camada muscular espessada.
Patogenia:
Esses genes podem ser alvos de terapia.
Morfologia:
Microscopicamente, a lesão forma glândulas, com reação desmoplásica, tal como nos adenocarcinomas pancreático e de outros sítios da árvore biliar.
Os carcinomas de vesícula biliar exibem dois padrões de crescimento: infiltrante e exofítico. 
O padrão infiltrante é mais comum e geralmente aparece como uma área mal definida de espessamento e endurecimento difuso mural. A ulceração profunda pode causar penetração direta no fígado ou formação de fístula para vísceras adjacentes para as quais a neoplasia tenha crescido. Esses tumores são cirrosos e possuem uma consistência muito firme. 
O padrão exofítico cresce para a luz como massa irregular, em forma de couve-flor, mas, ao mesmo tempo, invade a parede subjacente.
OBS: A maioria dos carcinomas da vesícula biliar corresponde a adenocarcinomas. Alguns carcinomas têm
arquitetura papilar e são bem a moderadamente diferenciados; outros são infiltrativos e pouco diferenciados a
indiferenciados. Aproximadamente 5% são carcinomas de células escamosas ou apresentam diferenciação adenoescamosa.
Diagnóstico:
O método definitivo continua sendo
primeiramente a ultrassonografia seguida
pela tomografia computadorizada (TC) ou
pela ressonância nuclear magnética (RNM).
Marcadores aumentados: CA 19-9 e CEA.
CPRE - colangiopancreatografia retrógrada endoscópica:  CPRE é um procedimento
endoscópico. O endoscópio é introduzido na segunda parte do duodeno e o líquido de
contraste é injetado nos ductos biliares.
A CPRE é tanto diagnóstica quanto terapêutica (procedimentos como biópsia e
colocação de endoprótese descompressiva podem ser realizados). 
Entretanto, isso também requer a habilidade de cateterizar a ampola de Vater.
OBS: A disseminação do tumor se faz pelas vias linfática, sanguínea e intraperitoneal, sendo que metade dos pacientes apresenta metástases em linfonodos à época da cirurgia. A forma mais grave de disseminação é a extensão direta para os órgãos adjacentes, principalmente o fígado. Metástases a distância ocorrem sobretudo nos pulmões. Como o diagnóstico é geralmente tardio, o prognóstico é ruim, sendo que 95% dos pacientes têm sobrevida menor que cinco anos; as perspectivas prognósticas mais animadoras estão reservadas para os tumores papilares.
Uma vez vistas áreas displásicas ou neoplásicas, toda a vesícula precisa ser estudada microscopicamente, visando ao estadiamento, uma vez que as lesões iniciais, restritas à mucosa (pT1a), ou mesmo as que só invadem a muscular própria (pT1b) – a vesícula biliar não tem submucosa –, tendem a apresentar prognóstico muito melhor do que as que atingem a subserosa ou rompem a serosa. O acometimento de linfonodos regionais também é fator de pior prognóstico. 
Estadiamento:
RESUMINDO:
Doenças da Vesícula Biliar :
· As doenças da vesícula biliar incluem a colelitíase e as colecistites aguda e crônica, além de câncer da vesícula.
·  Cálculos vesiculares são frequentes em países do Ocidente, sendo a maioria dos casos causada por colesterol. Cálculos pigmentados contendo bilirrubina e cálcio são mais comuns nos países asiáticos.
·  Fatores de risco para o desenvolvimento de cálculos de colesterol são idade avançada, sexo feminino, uso de estrogênio, obesidade e hereditariedade. 
· A colecistite quase sempre ocorre em associação com a colelitíase, embora ocorra, em 10% dos casos, com ausência de cálculos na vesícula. Os cálculos na vesícula também são um fator de risco para câncer da vesícula biliar. 
·A colecistite calculosa aguda é a razão mais comum para realização de colecistectomia emergencial. 
· Os cânceres na vesícula biliar estão associados a cálculos na vesícula, na maior parte dos casos. Tipicamente, são detectados tardiamente devido aos sintomas não específicos, e, portanto, têm prognóstico ruim.