Hiperplasia Adrenal Congênita

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Genética Médica
Hiperplasia Adrenal Congênita
Mayara Medeiros de Lima
Introdução
A denominação hiperplasia adrenal congênita (HAC) engloba um conjunto de síndromes
transmitidas de forma autossômica recessiva (são necessários dois genes com defeito, um
do pai e um da mãe para que a pessoa tenha a doença) que se caracterizam por diferentes
deficiências enzimáticas na síntese dos esteroides adrenais (etapas bioquímicas da
produção de glicocorticóides - cortisol, mineralocorticóides - aldosterona ou esteróides
sexuais do colesterol - andrógenos).
A maioria dessas doenças envolve a produção excessiva ou deficiente de esteróides
sexuais que podem alterar o desenvolvimento de características sexuais primárias ou
secundárias em alguns bebês, crianças ou adultos afetados.
A HAC geralmente resulta de mutações ou deleções do gene CYP21A2, encontrado no
cromossomo 6p21.3, que em 90% a 95% dos casos resulta em deficiência da enzima
21-hidroxilase, causando produção reduzida de aldosterona e cortisol, levando ao
aumento de ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) da hipófise.
Também pode ser causada pela deficiência da enzima 3𝛽-hidroxiesteróide desidrogenase,
por mutação no gene HSD3B2 (cromossomo 1), por deficiência da enzima 11𝛽-hidroxilase,
por mutação no gene CYP11B1 (cromossomo 8), ou por deficiência da enzima
17-alfa-hidroxilase por mutação do gene CYP17A1 (presente em 10q24.3).
Etapas bioquímicas da síntese de esteróides adrenais
Todos os hormônios esteróides humanos são sintetizados partindo do colesterol, 80%
deste é dado por lipoproteínas de baixa densidade (LDL), estes se difundem do plasma
para o líquido intersticial, ligando-se a receptores na membrana das células
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adrenocorticais, tal processo é estimulado pelo ACTH. A deficiência de uma dessas enzimas
prejudica a produção dos principais esteróides, estimulando o acúmulo mediado pela
corticotropina dos precursores do cortisol, causando uma mudança na patogênese dos
esteróides para a produção de androgênios (qualquer hormônio esteroide que tenha
efeitos masculinizantes). O excesso de androgênio fetal leva a vários graus de virilização no
nascimento.
Em casos de HAC por deficiência das enzimas 11-beta-hidroxilase e 17-alfa-hidroxilase, o
acúmulo dos precursores pregnenolona e progesterona pode ocasionar desvio na rota e
aumento na síntese do mineralocorticoide desoxicorticosterona, com consequente
hipertensão e hipopotassemia.
A redução da atividade da 21OH com decorrente diminuição da síntese de cortisol resulta
em estimulação crônica do córtex adrenal pelo ACTH com hiperplasia adrenal e
superprodução dos precursores do cortisol. Estes precursores são desviados para a
biossíntese dos andrógenos, que não necessita da atividade da 21OH, causando os sinais
de virilização característicos em indivíduos com esta deficiência enzimática.
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Quando o nível de cortisol está baixo, há uma sinalização para o hipotálamo e há a
liberação de ACTH, o qual vai estimular a produção do colesterol. Esse estímulo faz com
que aumente a produção de testosterona (devido redução da atividade da 21OH).
Consequências da deficiência de Cortisol e Aldosterona
● Má formação cardíaca, baixa resposta vascular às catecolaminas e aumento da
secreção do hormônio antidiurético;
● Hipercalemia, devido a diminuição na eficácia da excreção do potássio;
● A falta de exposição pré-natal ao cortisol interfere no desenvolvimento
adrenomedular e pode estar associada à deficiência de adrenalina e a hipoglicemia.
Histopatologia
Mostra as diferenças celulares causadas pela doença.
● Hiperplasia (aumento) do córtex adrenal;
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● Arquitetura desorganizada da medula adrenal e do córtex;
● Depósitos lipóides que representam ésteres de colesterol que não poderiam entrar
nas mitocôndrias para síntese de esteróides;
● Hipertrofia do aparelho justaglomerular quando há perda de sal.
Tipos de Hiperplasia Adrenal Congênita
Forma clássica perdedora de sal:
As glândulas adrenais não conseguem produzir quantidades suficientes de cortisol e
aldosterona, é a forma mais comum, cerca de 60% dos casos. Nos recém-nascidos do sexo
feminino, há virilização da genitália externa (aumento de clitóris, fusão labial e formação de
seio urogenital), decorrente do excesso de andrógenos durante a vida intrauterina. . Nos
recém-nascidos do sexo masculino e nos do sexo feminino nos quais a virilização da
genitália externa não foi identificada, como há deficiência mineralocorticoide, a
apresentação ocorre nos primeiros dias de vida com crise adrenal: depleção de volume,
desidratação, hipotensão, hiponatremia e hiperpotassemia, sendo uma doença
potencialmente fatal.
Forma clássica não perdedora de sal (virilizante simples):
As glândulas adrenais produzem quantidades suficientes de aldosterona, mas não
suficientes de cortisol. Nos recém-nascidos do sexo feminino, há virilização da genitália
externa. Como nesta forma não há deficiência mineralocorticoide com repercussão clínica,
os recém-nascidos do sexo masculino são frequentemente identificados em idade tardia
por sinais de hiperandrogenismo: velocidade de crescimento aumentada, maturação óssea
acelerada ou pubarca precoce.
Forma não clássica (de início tardio):
Esta forma de apresentação é cerca de 15 vezes mais frequente do que a forma clássica de
HAC, é leve e não ameaça a vida. Os pacientes frequentemente são assintomáticos ou as
manifestações se apresentam tardiamente na infância ou adolescência. No sexo feminino,
devido ao hiperandrogenismo decorrente da deficiência enzimática, a apresentação pode
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ser por aumento de clitóris, pubarca precoce, ciclos menstruais irregulares e hirsutismo.
No sexo masculino, o quadro costuma ser assintomático.
HAC por deficiência em 17-alfa-hidroxilase:
● Diminuição na produção de testosterona.
● É responsável por cerca de 1% dos casos de HAC, tendo prevalência de 1/1.000.000
nascidos vivos.
● Mulheres (cariótipo 46XX) apresentam quadro de infantilismo sexual, amenorréia
primária e ausência de pêlos pubianos e axilares. Em homens (46XY), o defeito
enzimático manifesta-se por quadro de subvirilização e falta de desenvolvimento
puberal, pseudo-hermafroditismo masculino, com genitália externa feminina,
vagina em fundo cego e ausência de estruturas mullerianas (1/3 superior da vagina,
útero e tubas uterinas), bem como ausência de pêlos axilares e pubianos.
● Alguns pacientes apresentam deficiência parcial de 17-hidroxilase com algum grau
de síntese de hormônios sexuais, levando a quadros de genitália ambígua (em
homens genéticos) e irregularidade menstrual (em mulheres genéticas).
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Epidemiologia
● A prevalência global de hiperplasia adrenal congênita clássica é de
aproximadamente 1/15.000 nascimentos, variando conforme a etnia e regiões
geográficas.
● A incidência de HAC é variável entre diferentes populações, com incidência da forma
perdedora de sal variando de 1/280 a 1/42.000 nascidos vivos.
● No Brasil, a incidência da forma perdedora de sal parece oscilar de 1/7.500 a
1/10.000 nascidos vivos.
Etiologia
● A HAC, causada pela deficiência de 21-hidroxilase, é encontrada em todas as
populações, enquanto a deficiência de 11-beta-hidroxilase é mais comum em
indivíduos de descendência iraniana, judaica ou marroquina.
● A gravidade da doença e a apresentação fenotípica variam dependendo da
localização e extensão das mutações ou deleções genéticas.
● No gene CYP21A2 foram identificadas cerca e 300 mutações , o que torna a
genotipagem desses indivíduos uma tarefa complicada.
Apresentações clínicas
As manifestações clínicas das HACs dependem da enzima envolvida e do grau de
deficiência enzimática (total ou parcial). A apresentação clínica pode se expressar por
insuficiência glicocorticoide (deficiência na síntese de cortisol), insuficiência
mineralocorticoide (deficiência na síntese da aldosterona) ou por excesso de andrógenos
(desvio da rota de síntese hormonal, com aumento de síntese dos precursores
androgênicos).
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Bebês● Em recém-nascidos do sexo feminino, o diagnóstico da forma clássica de HAC é
suspeitado pela presença de virilização da genitália externa (Genitália ambígua
(podem variar de uma aparência quase masculina com uretra peniana e testículos
não descendentes bilaterais a clitoromegalia mínima), clitoromegalia, grandes lábios
rugosos fundidos, único orifício perineal).
● Já em recém-nascidos do sexo masculino, o diagnóstico clínico é dependente do
grau de deficiência mineralocorticoide. Na genitália, pode apresentar
hiperpigmentação (a diminuição do cortisol no sangue resulta em aumento da
produção de ACTH pela hipófise e aumento da betalipotrofina no sangue, que
possui atividade estimulante de melanócitos e, juntamente com o ACTH, produz
hiperpigmentação de pele e mucosas), desenvolvimento genital externo normal ou
macrogenitossomia.
● A forma perdedora de sal apresenta-se nos primeiros dias de vida com
desidratação, hipotensão, taquicardia, vômitos, perda ponderal, letargia,
hiponatremia e hiperpotassemia nos primeiros 10 a 14 dias de vida.
Crianças
● Sexo feminino: Desenvolvimento prematuro de pelos pubianos, axilares e odor
apócrino antes dos 8 anos (pubarca prematura), alta estatura, velocidade de
crescimento linear acelerada e maturação esquelética avançada, clitoromegalia.
● Sexo masculino: Desenvolvimento prematuro de pelos pubianos, axilares e odor
apócrino antes dos 9 anos (pubarca prematura), alta estatura, velocidade de
crescimento linear acelerada e maturação esquelética avançada,aumento fálico com
testículos do tamanho pré-púbere.
Adolescentes e Adultos
● Sexo feminino: Hirsutismo (mais comum) e acne, menstruação irregular, anovulação
crônica e infertilidade, baixa estatura devido a puberdade precoce, devido às
características clínicas semelhantes, pode ser difícil distinguir a NCAH da síndrome
dos ovários policísticos (SOP).
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○ Mulheres com NCAH tendem a ter maiores concentrações de 17-OHP e
progesterona do que mulheres com SOP. Resistência à insulina, obesidade,
morfologia dos ovários policísticos e taxas elevadas de LH / FSH tendem a ser
mais comuns em mulheres com SOP. No entanto, nenhum desses recursos
diferencia claramente as mulheres com NCAH daquelas com SOP.
Concentrações hormônio antimülleriano não discriminam as mulheres com
NCAH daqueles com SOP.
● Sexo masculino: Tipicamente identificados através de estudos familiares, não
apresentam concentrações elevadas de ACTH (assim como as mulheres), baixa
estatura devido a puberdade precoce.
● Os adultos com hiperplasia adrenal congênita são mais baixos em estatura que a
população normal, devido à puberdade precoce causada por andrógenos e ao
retardo do crescimento resultante da superdosagem de glicocorticóides.
Outros achados clínicos da HAC
● Os pacientes com HAC apresentam maior massa gorda que a população em geral,
principalmente no caso de mulheres mais jovens. Podem também apresentar
densidade óssea reduzida.
● Em estudo recente do registro sueco, a prevalência de doenças cardiovasculares e
metabólicas em HAC foi quatro vezes maior que na população em geral. Houve
também aumento na prevalência de hipertensão, fibrilação atrial,
tromboembolismo venoso, obesidade, diabetes tipo 2 e apneia obstrutiva do sono.
● Os pacientes são vulneráveis ao desenvolvimento de tumores adrenais,
principalmente mielolipomas (tumores benignos, não homogêneos e gordurosos).
Sexualidade
● A maioria das mulheres com HAC relata preferências heterossexuais. Embora a
frequência exata não seja clara, até 25% das mulheres com HAC relatam inclinações
homossexuais quando pesquisadas;
● Em relação a experiências e atividades sexuais, em mulheres, costuma ser mais
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tardia, incluem pequeno intróito vaginal, falta de lubrificação, dor com penetração,
falta de sensibilidade do clitóris e ansiedades sobre desempenho sexual e aparência
genital.
● As meninas com ambiguidade genital podem ser submetidas à cirurgia de
genitoplastia feminilizante durante o primeiro ano de vida. Para reduzir as
cicatrizes, essa operação é preferencialmente realizada nos primeiros meses em
que a pele do bebê ainda é estrogenizada.
Contracepção, fertilidade e gravidez
● Pacientes do sexo feminino com HAC (clássica e não-clássica) são férteis (com
tratamento adequado) e devem receber contracepção se sexualmente ativas sem o
desejo de conceber. No passado, a infertilidade era o resultado esperado para
mulheres com HAC clássica. Foram relatadas taxas de gravidez melhoradas, mas
fatores que contribuem para a falta de fecundidade incluem estenose vaginal com
dispareunia, sensação prejudicada, baixa auto-estima, anovulação crônica,
desinteresse por ter filhos e concentrações elevadas de progesterona. Com a
otimização dos regimes glicocorticóide e mineralocorticóide, menos pacientes com
HAC necessitam de indução da ovulação. Antes do diagnóstico de NCAH, o risco de
perda precoce da gravidez é maior. Dois estudos de mulheres com NCAH
demonstraram diminuição do número de abortos espontâneos em mulheres após
o diagnóstico de NCAH e com o uso de terapia de reposição de glicocorticóides.
● A fertilidade pode ser comprometida em homens afetados por causa dos tumores
testiculares de restos adrenais. Além disso, concentrações elevadas de esteróides
bioativos adrenais podem levar a hipogonadismo hipogonadotrófico, ambos
podendo levar à oligospermia;
● Antes da gravidez, as mulheres devem receber aconselhamento genético sobre o
risco de ter filhos. Uma vez alcançada a gravidez, as mulheres com HAC justificam
um atendimento individualizado por meio de um tratamento conjunto com
endocrinologistas e obstetras.
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Manejo do paciente - perguntas frequentes
● A hiperplasia adrenal congênita é doença de família? Todos os meus filhos terão
essa doença?
A hiperplasia adrenal congênita (HAC) é uma doença genética hereditária, isto é,
passada dos pais para o filho. A doença só ocorre quando a pessoa recebe dois
genes alterados, um do pai e um da mãe, que são sadios (transmissão autossômica
recessiva). Nesta situação, a cada gravidez, o casal que possui genes alterados terá
25% de chance de ter uma criança com a doença, 50% de ter uma criança sadia e
portadora do gene alterado (como os pais) e 25% de ter uma criança sadia e sem o
gene alterado. Por isso, é recomendado o aconselhamento genético aos pais,
mostrando a possibilidade de novos casos na família e a importância redobrada do
diagnóstico logo ao nascimento.
● E se o resultado para a HAC for duvidoso no teste do pezinho?
Nesses casos duvidosos, quando o bebê é prematuro ou teve alguma doença, o
acompanhamento clínico e laboratorial é muito importante. A realização de exames
hormonais e genéticos é que podem confirmar ou afastar o diagnóstico.
● Se o tratamento for realizado corretamente, a criança que possui a doença vai
crescer com saúde?
Sim. Apesar de não ter cura, o tratamento consiste na reposição hormonal diária,
via oral, por toda vida e garante a saúde física e mental da criança, desde que feito
da forma correta e iniciado precocemente.
● Se o hormônio não for dado um dia, por esquecimento, adianta dobrar a dose no
dia seguinte?
Não, pois o corpo da criança necessita da dosagem certa diariamente. Em caso de
esquecimento, continue com a dose normal.
● Meus vizinhos e parentes dizem que a criança está saudável. Que é bobagem ela
tomar o hormônio e que posso parar o tratamento. Isso é verdade?
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Não. Se sua criança está saudável assim, é exatamente devido ao tratamento bem
feito.
● Se meu filho necessitar tomar um antibiótico ou outro medicamento, nós podemos
dá-lo junto com o hormônio?
Sim. O medicamento não deve ser interrompido em nenhuma hipótese, a não ser
quando orientado pelos médicos responsáveis pelo tratamento.
● Meu filho deve seguir o calendário de vacinação normalmente?
Sim, todas as vacinas devem ser dadas normalmente.
● A criança com hiperplasia adrenal congênita deve ser educada de forma diferente
das demais?Não, pois a criança com HAC, quando bem cuidada, é perfeitamente saudável.
Tratá-la de forma diferente pode ser prejudicial ao desenvolvimento psíquico.
Diagnóstico de HAC forma clássica
As deficiências enzimáticas de HAC, na síntese do cortisol e da aldosterona, levam ao
acúmulo de metabólitos precursores, dentre os quais 17-hidroxi-progesterona (17OHP).
A dosagem de 17-OH-progesterona é utilizada como forma de rastreamento neonatal
através do teste do pezinho . Em neonatos, os valores dependem da idade gestacional ao
nascimento , da idade de coleta do material para exame, do peso ao nascimento e do sexo.
O uso de glicocorticoide antenatal pela mãe, devido a sua passagem transplacentária, pode
suprimir a produção de 17-OH-progesterona no neonato, ocasionando resultados
falso-negativos. Os valores de referência para ponto de corte para rastreamento de HAC
variam de 15 a 40 ng/ml. Pacientes com rastreamento positivo para HAC por papel filtro
devem confirmar o resultado através de dosagem de 17-OH-progesterona em sangue
periférico. Em neonatos, valores de 17-OH-progesterona < 10 ng/ml excluem HAC.
Pacientes com HAC geralmente apresentam dosagem de 17-OH-progesterona > 35 ng/ml,
sendo que resultados acima de 100 ng/ml, vistos na maioria dos pacientes com a forma
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clássica, confirmam o diagnóstico. Quando os resultados de 17-OH-progesterona basais
são indeterminados, teste de estímulo com 250 mg/ml de ACTH ou testagem por biologia
molecular são opções para complementação da avaliação.
Diagnóstico de HAC forma não clássica
● Em crianças: valores de 17-hidroxi-progesterona, sugestivo quando > 0,8 ng/ml
● Em mulheres adultas: valores sugestivos de 17-hidroxi-progesterona > 2 ng/ml
(dosados durante a fase folicular do ciclo menstrual)
● Nesses casos, devem ser realizados o teste de estímulo com 250mg de ACTH
sintético (teste de cortrosina), com dosagem de 17-OH-progesterona > 10 ng/ml,
confirmando o diagnóstico.
● Vale ressaltar que 10% dos pacientes com forma não clássica podem apresentar
valores basais normais da 17-OH-progesterona, reforçando-se a necessidade de
indicação do teste de estímulo nos casos sintomáticos.
Tratamento
● Suprir as deficiências de glicocorticóides e mineralocorticóides e controlar os
sinais/sintomas da hiperandrogenemia, preservando a altura final e a fertilidade.
● Indicado para todos os casos na forma clássica e na forma não clássica da HAC só
deverá ser indicado para pacientes sintomáticos.
● Quando necessário, utilizar contraceptivos e antiandrogênicos, obedecendo o
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Síndrome dos Ovários
Policísticos e Hirsutismo.
● Os pacientes que desenvolvem puberdade precoce central deverão receber
tratamento complementar com análogos de GnRH conforme PCDT da Puberdade
Precoce.
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Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas:
● Critérios de Inclusão:
○ Para uso de glicocorticóides: pacientes com diagnóstico de HAC clássica
com ou sem deficiência mineralocorticoide, feito através de dosagem de
17-OH-progesterona em amostra de sangue periférico com valores > 100
ng/ml.
○ Para uso de mineralocorticoide: pacientes com diagnóstico de deficiência
mineralocorticoide (forma perdedora de sal) que apresentarem, além da
dosagem de 17-OH-progesterona em amostra de sangue periférico com
valores > 100 ng/ml, quadro clínico e dosagem de sódio e potássio séricos ou
renina plasmática e aldosterona com os seguintes resultados:
■ hiponatremia (sódio < 135 mEq/l) e hiperpotassemia (potássio > 5,5
mEq/l);
■ renina plasmática acima do valor de referência e aldosterona abaixo
do valor de referência.
● Critérios de Exclusão:
○ Resultado de teste do pezinho com 17-OH-progesterona elevada, sem exame
confirmatório em amostra de sangue;
○ Contraindicação ou intolerância aos medicamentos especificados.
● Casos Especiais:
○ Pacientes do sexo masculino assintomáticos com HAC forma não clássica
não necessitam de tratamento. Para pacientes do sexo feminino deve ser
seguido o tratamento proposto no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas
da Síndrome dos Ovários Policísticos e Hirsutismo
Fármacos utilizados
● Glicocorticóides: Dexametasona, Prednisona, Prednisolona e Hidrocortisona;
● Mineralocorticóide: Fludrocortisona (utilizada nos pacientes com HAC na forma
perdedora de sal, com o objetivo de normalizar a volemia e corrigir os distúrbios de
sódio e potássio).
● O tratamento com glicocorticóides deve ser feito com a menor dose possível para
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manter controlados ou níveis de andrógenos. A tentativa de supressão extrema dos
níveis de andrógenos leva ao excesso de glicocorticoide, com desenvolvimento da
Síndrome de Cushing iatrogênica.
Tempo de tratamento
● O tratamento com glicocorticoide deve ser feito ao longo da vida em pacientes com
HAC forma clássica.
● O tratamento com mineralocorticóide deve ser oferecido a todos os pacientes
perdedores de sal e alguns virilizantes simples (com concentrações elevadas de
renina) e sua continuidade deve ser reavaliada na vida adulta.
● Pacientes com a forma não clássica deverão ser avaliados clinicamente para a
tomada de decisão em relação à necessidade de terapêutica com glicocorticóides.
Benefícios esperados
● O tratamento da HAC forma perdedora de sal com fludrocortisona salva a vida de
pacientes afetados, caso haja adesão total ao tratamento. Pacientes com HAC forma
perdedora de sal, mesmo com o tratamento instituído, quando há problemas de
entendimento da doença e de adesão ao tratamento, o risco de morte por
insuficiência adrenal aguda (crise adrenal) permanece alto.
● Espera-se a normalização do distúrbio hidroeletrolítico, além da interrupção da
evolução do quadro de virilização e da maturação óssea, mantendo-se a previsão
do potencial de estatura final e fertilidade.
● O tratamento da HAC melhora o padrão de crescimento sem, entretanto,
normalizá-lo. Pacientes com HAC tratados adequadamente atingem altura final
cerca de 10 cm abaixo da altura prevista.
Monitorização e acompanhamento pós-tratamento
● A cada 3 meses até o primeiro ano de vida e, em crianças com tratamento
adequado, após 1 ano de idade, a cada 4-6 meses;
● Em todas as consultas de acompanhamento deve ser avaliada a velocidade de
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crescimento e sinais clínicos de excesso de glicocorticoide, como ganho de peso
excessivo, fragilidade capilar, presença de giba, estrias violáceas, fácies de lua cheia,
fraqueza muscular proximal e hipertensão;
● A maturação óssea é estimada por meio da realização anual de raio-X de mãos e
punhos (idade óssea);
● Dosagem de 17-OH-progesterona, androstenediona e testosterona plasmáticas, a
fim de para acompanhamento da reposição dos glicocorticóides;
● Dosagem de renina plasmática, sódio e potássio séricos para acompanhamento da
reposição do mineralocorticóide;
● Na adolescência e idade adulta o ultrassom testicular deve ser realizado para
pesquisa de restos adrenais.
Referências Bibliográficas
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Especializada e Temática. Triagem neonatal : hiperplasia adrenal congênita /
Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde, Departamento de Atenção
Especializada e Temática. – Brasília : Ministério da Saúde, 2015.
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Ministério da Saúde - Secretaria de Atenção à Saúde. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES
TERAPÊUTICAS HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA. PORTARIA Nº 16, DE 15 DE JANEIRO
DE 2010.
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Supra-Renal. 2017. Disponível em:
http://www.saude.gov.br/acoes-e-programas/programa-nacional-da-triagem-neonatal/hipe
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