Síndrome de Beckwith-Wiedemann - Genética

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Síndrome de Beckwith-Wiedemann 1
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Síndrome de Beckwith-
Wiedemann
Síndrome de crescimento excessivo, caracterizada por visceromegalia, 
macroglossia, onfalocele e hipoglicemia hiperinsulinêmica, além de predisposição 
para desenvolvimento tumoral.
Epidemiologia
1:10.000 a 1:14.000
Sem preferência por sexo ou etnia (exceção: gêmeos monozigóticos 
feminino>masculino)
Risco aumentado de 4 a 10 vezes em caso de inseminação artificial
Os fenótipos mais suaves, muitas vezes, podem não ser determinados
Aspectos genéticos
Herança autossômica dominante.
Mutações de novo: 85% dos casos.
Transmissão familiar: 15% dos casos
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Alterações genéticas e epigenéticas nos centros de regulação → Expressão 
parental diferente do esperado
A desregulação da expressão de genes susceptíveis à imprinting na região do 
cromossomo 11p15.5 pode resultar no fenótipo BWS
Causas:
IC2, LIT1, KvDMR → Metilação materna dos fatores de não crescimento (50%) 
→ Crescimento
IC1, H19DMR → Não metilação materna dos fatores de crescimento (5%) → 
Crescimento
Isodissomia Uniparental Paterna (Pupd11) → Metilação materna e paterna 
dos fatores de não crescimento e não metilação dos fatores de crescimento 
(20%) → Crescimento
Alterações em outras regiões genéticas podem resultar na síndrome, devido 
a essas regiões possuírem efeitos moduladores sobre o gene 11p15.5 ou sofre 
fatores relacionados/expressos por esse gene:
NALP2 no Cromossomo 19;
Grande deleção no Cromossomo 7 → GRB10
Deleção do Cromossomo 18q
A configuração dos alelos/genes maternos é responsável por 
promover a inibição do crescimento, enquanto que a 
configuração dos alelos paternos é responsável por promover o 
crescimento.
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Os genes BWS críticos nessa região incluem:
Domínio 1 → Telomérico → Regulado por IC1
IGF2 → é de expressão paterna e é um fator de crescimento fetal
Quando não está expresso é considerado um importante fator 
desencadeador da SBW
H19 → é de expressão materna e é um supressor tumoral
Domínio 2 → Centromérico → Regulado por IC2
CDKN1C
KCNQ1
KCNQ10T1
Tipos de mutação:
Microduplicações
Microdeleções
Translocação/Inversão
Alterações na metilação do IC1 e 
IC2
Dissomia uniparental (UPD)
Frequência de mutações:
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50%: Perda da metilação de IC2
20%: Dissomia uniparental paterna
5%: Ganho da metilação do IC1
5%: Mutação CDKN1C
<1%: Duplicação paterna, inversão 
materna ou translocação de 
11p15.5
Correlação genético-clínica
Predisposição à tumor 
embrionário:
Dissomina uniparental
Ganho de metilação em IC1
Perda de metilação materna 
em IC2
Distúrbios de crescimento:
Alterações na região IC1
Onfalocele:
Alterações genéticas no IC2
Mutações no CDKN1C
Atraso no desenvolvimento:
Duplicações na cópia paterna 
do 11p15.5
Hipoglicemia neonatal
Prematuridade
Hipoxia
Hemihiperplasia:
Dissomia uniparental → 
alterações de metilação em IC1 
e IC2
Fenótipos mais severos:
Dissomia uniparental paterna
Manifestações clínicas
Os bebês com síndrome de Beckwith-Wiedemann geralmente nascem grandes para 
a idade gestacional e têm, tipicamente, hipoglicemia no período neonatal, mas a 
gravidez não costuma ser complicada
Características gerais:
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Crescimento excessivo pré e pós-
natal → taxa de crescimento 
diminui em torno 7/8 anos
Crescimento acelerado na 1ª 
infância → adulto com 
estatura normal
Macrossomia (90%)
Hipoglicemia
Defeitos da parede abdominal 
anterior (onfalocele)
Também há visceromegalia 
(hepatomegalia e nefromegalia)
Hemi-hiperplasia: crescimento 
assimétrico de regiões do corpo
Anormalidades geniturinárias e 
renais (estruturais, cálculos renais, 
desenvolvimento tardio da medula 
renal)
Criptoquirdia
Citomegalia do Córtex da 
adrenal fetal → Sinal 
Patognomônico da SBW
Tumores embrionários (Wilms ou 
hepatoblastoma (16%), 
neuroblastoma) e adrenais 
(neoplasias adrenocorticais)
Hérnia umbilical
Diástase dos retos abdominais
Idade óssea avançada
Cardiomegalia (20%)
Fenda palatina (raro)
Manifestações menores: 
Hipoglicemia neonatal, achados na 
gravidez (Polidrâmio e 
Prematuridade - 50% cada), cordão 
umbilical longo, placenta mais 
pesada, idade óssea avançada, 
lesões vasculares (Hemogioma ou 
nevus Cutâneos), cardiomegalias
Vincos no lóbulo anterior da Orelha 
e cavidades auriculares helicoidais
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Características faciais:
Macroglossia
Olhos proeminentes e largos
Facial nervur flammeus
Retração de face
Vincos infraorbitários e auriculares
As alterações craniofaciais têm caráter regressivo:
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Diagnóstico
Avaliação clínica:
Características norteadoras (Ex: macroglossia e Onfalocele/Hérnia Umbilical) 
+ características gestacionais (Polidrâmnio, prematuridade) + histórico 
familiar (Característica do desenvolvimento psicomotor dos Pais) + tipo de 
reprodução (Normal ou reprodução assistida).
Em gestações com risco de BWS devido ao histórico familiar ou com detecção 
de onfalocele fetal na USG → Avaliação da glicemia do RN
Avaliação genética:
MS-MLPA (Análise de sonda de 
ligação múltipla sensível à 
metilação):
Detecção de 75% dos casos: 
microduplicações e 
microdeleções, alterações na 
dosagem do DNA e metilação 
do DNA, inclusive em casos de 
UPD
Maioria das etiologias 
epigenéticas e genéticas 
associadas a BWS
Não detecta translocações e 
inversões
Cariótipo:
Inversão/Translocação 
transmitida pela mão e 
duplicação paterna
Detecta 1% dos casos.
Sequenciamento de DNA:
É usado para detectar 
alterações genômicas no 
(CDKN1C)
Acompanhamento
Equipe multidisciplinar responsável → pediatra, oncologista, geneticista, 
otorrinolaringologista, pneumologista (p/ apneia obstrutiva do sono), 
endocrinologista (p/ hipoglicemia), cirurgião plástico (p/ macroglossia, se 
necessário), ortodontista e fonoaudiólogo
Monitorar de forma rotineira o crescimento somático e o desenvolvimento em 
intervalos de três meses.
Dosar alfa-fetoproteína → rastreio de hepatoblastoma
USG rotineira → rastreio de neoplasias e avaliação de organomegalia
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RM ou TC de abdome → rastreio de neoplasias no momento do diagnóstico ou 
posteriormente
Tratamento imediato da hipoglicemia para reduzir o risco de 
complicações do sistema nervoso central. O início da 
hipoglicemia é variável e, portanto, os pais devem ser 
informados sobre os sintomas da hipoglicemia para que saibam 
quando procurar atendimento médico adequado para seu filho