Síntese de Pirrol

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CAPÍTULO 15
Pirrol
o pirrol foi primeiramente isolado de óleo de osso, mas também ocorre no carvão. Pode ser preparado pela destilação seca
do sal de amônio do ácido D-glutárico (ácido múcico). É um líquido incolor com um odor característico que lembra o cloro-
fórmio, com p.f. de -24°C e p.e. de 131 0e. É ligeiramente solúvel em H20 e rapidamente torna-se cinza na presença de ar.
o
1,42A J = 2,1 Hz
~H °H = 6,05 ppm
1,38A-...........-..tiJ J= 2,7 Hz
o / t;4 H ôH = 7,70 ppm
1,37A H
o anel do pirrol, embora não muito comum na natureza, ocorre em alguns produtos naturais importantes. Uns poucos
antibióticos contêm o anel pirrólico, entre os 'quaís o pirrolnitrina.
CI
CI
Tetrapirróis biologicamente importantes contêm quatro anéis pirrólicos que são ligados por pontes de CHz e CH, o que
constitui uma diferença entre tetrapirróis lineares (bilirrubinóides) e tetrapirróis cíclicos (porfirinas e corina).
Bilirrubinóides são compostos coloridos que ocorrem em vertebrados, em alguns invertebrados e até em algas. São forma-
dos pela oxidação biológica de porfirinas. O exemplo mais representativo é a bilirrubina de cor laranja que ocorre na bílis, em
pedras biliares e é excretada nas fezes e na urina. A bilirrubina foi primeiramente isolada por Staedeler (1864) e pode ser
purificada como sal cristalino de amônio. É oxidada à biliverdina, de coloração verde-azulada, com cloreto de ferro (lII).
bilirrubina
(biladieno)
OO N
I
H
N
I
H
lFec'3-2H
C02H
biliverdina
(bilina)
OO
76 Pirrol
Os compostos correspondentes não-substituídos são conhecidos como biladieno e bilina.
Numerosos fármacos são derivados do pirrol, como o analgésico e antiinflamatório Zomepirac, ácido l5-(4-clorobenzoil)-
1,4-dimetilpirrol-2-il)acéticol, Lipitor (controle do colesterol), Ketorolac (analgésico).
o
N
H
o
F
~
N
~ I OH
HO"'VC02-
Lipitor
SÍNTESE
Síntese de Paal-Knorr
0\5=\0
Ketorolac OH
CI Me
~C02H
O Me
Zomepirac
}
eo~ O~,\C02Me
MeO ~ NMe
- O
Me02C j N O
HO Me
Isocrisoermidina
Os compostos l,4-dicarbonílicos são tratados com NH
3
ou aminas primárias (ou com sais de amônio ou alquilamônio)
em etanol ou ácido acético, levando para pirróis 2,5-dissubstituídos.
Reações sucessivas do nitrogênio nucleofílico com o grupo 1,4-dicarbonílico são seguidas por perda de duas molécu-
las de água com um agente desidratante, normalmente H2S04, P20S' ZnCI2, levando ao produto aromático. A limitação
desta reação concentra-se na disponibilidade do composto dicarbonílico. Por exemplo, hexan-2,S-dioha reage com NH3
para formar 2,5-dimetilpirrol.
Reação
5+R-NH2
catalisador
solvente •.
RI = H, alquil, aril; R'-3 = H, alquil, aril, CO2-alquil, CO,-aril; R4 = H, alquil, aril; R5 = H, alquil, aril, heteroaril, NR2, NHR, NH" OH.
Precursores de amônia: NH40Ac, (NHJ2C03; Catalisador: zeolita, Al203, p-TsOH, CSA, Ti(Oi-Pr)4, microondas; Solvente: MeOH.
EtOH, H20, tolueno, DMF, líquido iônico.
Mecanismo
-2 H20
. R H. \
Cr:N OHbJÇ-?CCH3
R R
hemiaminal
transferência
de próton
°primeiro passo leva para o hemiaminal que, por eliminação seqüencial de H,O, fornece o sistema pirrólico via irnina,
Pirrol 77
No entanto, existem controvérsias quanto à ocorrência simultânea do ataque do nitrogênio nas duas carbonilas e do
ataque seqüencial por parte do nitrogênio nas carbonilas, levando à molécula do pirro!.
~H~H
O N OH ~~
/ \ "-...
H H -H20~
N OH
I
H
Síntese de Hantzsch
Os compostos o-halocarbonílícos reagem com j3-cetoésteres ou j3-dicetonas e NH3 ou aminas primárias para formar
derivados pirrólicos 3-alcooxicarbonil- ou 3-acil pirrólicos, respectivamente.
Reação
Esta estratégia combina o uso de um composto a-halocarbonílico (cetona ou aldeído), um j3-cetoéster e amônia. No
exemplo seguinte, o pirrol é formado, provavelmente, pela reação inicial da amônia ou por uma amina primária com o
j3-cetoéster, formando o a-aminocrotonato que, em seguida, é alquilado pela o-halocetona ou aldeído.
Reação
Mecanismo
NH3 aq. •
t.a._ 60°C
J:{~EI
N
I
H
78 Pirrol
A regiosseletividade depende dos substituintes no material de partida, mas forma-se principalmente o pirrol 1,2,3.::-
tetrassubstituído. ~-Cetoésteres reagem com NH3 ou aminas, formando um éster ~-aminoacrílico, como primeiro pa
C-Alquilação da função enamina pela o-halocetona produz o pirrol 1,2,3,5-substituído, enquanto Nalquilação forma ~
pirrol 1,2,3,4-substituído.
Síntese de Knorr
a-Aminocetonas reagem por ciclocondensação com ~-cetoésteres ou ~-dicetonas para formar pirróis 3-alcoóxi
carbonílicos ou 3-acil substituídos.
Na presença de ácido acético (freqüentemente) ou álcali (menos freqüente), uma a-aminocetona, ou um o-amino-
~-cetoéster, é condensada com uma cetona ou um cetoéster, contendo um grupo a-metileno ativado.
Formação de a-amínoceronas
o O
~OEt
N-'OH
ou
Zn/AcOH
Freqüentemente, as a-aminocetonas não são empregadas como tais, mas geradas in situ pela redução de a-oximinoce-
tonas. As a-aminocetonas, para serem usadas nesta metodologia, podem ser preparadas pela condensação de ~-cetoésteres
com nitrito alquílico ou ácido nitroso, seguido por redução, preferivelmente com ditionito de sódio. A reação tem como
fator limitante a dimerização da o-aminocetona. Para contornar o problema da dimerização das a-aminocetonas, prepara-se
a oximinocetona e reduz-se in situ com zinco/ácido acético ou ditionito de sódio.
Reação
R, = H, aril, C02R; R2 = alquil, aril; R3 = grupos elétron-atratores = COR, C02R, CN, S02R; Solventes: AcOH, H20.
Pirrol 79
Mecanismo
Formação da imina
R3
( + H(f)
OA
R
4" •.
R3 o R2 transferência( y depróton
~6~~R1" ..
(f) a-amino
cetona
..
imina
Tautomerização da imina para a enamina e ciclização
O~ R2
(f)
R3 o R2 R3 transferência R3 HO-H
'-"NlR1 tautomerização •• 0:, de próton R2...• + H(f)R4 R4 N R R4 R1
I
imina Henamina
R3 R2
-HOH _H(f)
R4) N
,
"" .. ':..
-H (f)
..•
R4 R1
+H(f)
R1
I
H
Um grande número de métodos foram usados para fazer a condensação entre um composto 1,3-dicarbonílico e um
l3-amino éster (derivado da glicina), empregando trietilamina como base e produzindo uma imino-cetona intermediá-
ria, com posterior reação de ciclização.
EtONa/EtOH ••
-H20EtOH, t.a.
Ésteres pirrólicos 2-carboxílicos 3-substituídós
Ésteres pirrólicos 2-carboxílicos 3-substituídos são sintetizados a partir do éster N-tolilsulfonil glicina e vinil cetonas.
Pela adição de Michael e condensação aldólica intramolecular, produzem-se primeiramente ésteres pirrolidino-2-carboxílicos
que são convertidos em pirróis pela eliminação sucessiva de H20 e ácido sulfínico.
UROH 1) POCI3N C02R 1 2) R'ONa-
I
Tos
RÓ--
C0
2R1
I
H
80 Pirrol
Cic1ocondensação de nitroalquenos com isocianetos
Carbonos metilênicos, de isocianetos, na presença de bases levam à formação de pirróis trissubstituídos.
Reação
-TosH
/N=C
R3
R3- C02Et, Tos.
°primeiro passo desta reação é a adição de Michael do isocianeto ao nitroalceno, seguida de ciclização e eliminação
de HNOz. Por outro lado, isocianetos a,l3-insaturados e nitrometano produzem 3-nitropirróis.
t-BuOK ••
Reação multicomponente
Reações multicomponentes (RMC), pela sua convergência, produtividade, fácil execução e, geralmente, altos rendi-
mentos dos produtos têm atraído a atenção dos químicos envolvidos com química combinatória.
Aminopirróis foram sintetizados através da reação entre aldeídos, N-tosiliminas e isocianato de ciclo exila empregando
benzeno como solvente.
••~-
c
Reação ~
Meo~%c y ~ C02
M
e .••••f--d.....:e_s_lo.....:ca.....:m_e.....:n.....:to_1.....:,5..,..-_H__
HN N I ~Ó Ts A
Mecanismo
Pirrol 81
A reação pode envolver a geração inicial de um intermediário zwiteriônico, gerado a partir do isocianeto e DMAD
(acetilenodicarboxilato de dimetila), o qual se conecta à dupla ligação carbono-nitrogênio da tosilimina para formar um
intermediário iminolactama. Na seqüência, esta sofre um deslocamento de hidrogênio [1,5]para formar o aminopirrol.
REAÇÕES
Reações ácido-base
Amolécula do pirrol possui o grupo NH típico de aminas secundárias. A basicidade do pirrol (pKa= 3,8) para o ácido
conjugado é, portanto, muito menor que a da dimetilamina (pKa = 10,38). Esta grande diferença deve-se à incorporação
do par de elétrons não-ligantes do átomo de nitrogênio no sistema conjugado cíclico. A protonação, no entanto, não
ocorre no átomo de nitrogênio, mas no C-2 (80%) e no C-3 (20%).
•• (J
Q
N
I
+ H2S04 H HS04- ~ polímeros
I QH •• N
I
H
Uma conseqüência da perda do sistema cíclico 6Jt é a rápida polimerização dos cátions gerados.
Por analogia com aminas primárias, o pirrol tem um NH ácido. Por esta razão, o pirrol reage com sódio, hidreto de
sódio ou potássio em solventes inertes, e com amideto de sódio em amônia líquida, formando sais. c
0+ NaH
N
I
H
o
N
Na+ +
o
N
I
H
+ MeMgl o
N
I
Mgl
A presença de um "hidrogênio ativo" no pirrol pode ser detectada com iodeto de rnetilmagnésio (MeMgI), de acordo
com Zerewitinoff:
n-Butilítio reage de forma análoga:
o
N
I
H
+ n-BuLi --.~ + n-BuH
Reações de substituição eletrofílíca no carbono
o pirrol reage, em reações de" substituições eletrofílicas, aproximadamente 105 vezes mais rápido que o furano
sob condições similares. Isto vai contra o fato de sua energia de 'ressonância ser maior que a do furano, devendo,
portanto, reagir mais lentamente. A discrepância pode ser explicada considerando o mecanismo descrito para o
furano, o qual postula, que no caso do pirrol, o complexo a é especialmente estabilizado pelo mesomerismo carbênio-
imínio.
82 Pirrol
Na maioria das reações de substituições eletrofílicas, o pirrol é preferencialmente atacado na posição a. Esta
regiosseletividade, porém, também depende de as reações serem feitas em solução ou em fase gasosa.
O pirrol reage com N-clorossuccinimida, formando 2-cloro pirrol; porém, com S02Cl2 ou NaOCI aquoso, obtém-
se 2,3,4,5-tetracloro pirrol. NBS forma 2-bromo pirrol e bromo forma 2,3,4,5-tetrabromo pirrol. Os pirróis são nitrados
com HN03 em anidrido acético a -10°C, produzindo 2-nitropirrol. Ácido sulfúrico concentrado causa polimeriza-
ção de pirróis, mas a 100 "C o complexo piridina-SO, fornece os correspondentes ácidos 2-pirrolossulfônicos.
B,J)
I
H
A alquilação dos pirróis é um problema, já que os ácidos de Lewis, usados como catalisadores, iniciam a polirneriza-
ção. A formilação de Vilsmeier-Haack, porém, leva à formação de pírrol-z-carbaldeído em bom rendimento. A acilação de
Houben-Hoesch (reação com nitrilas na presença de HCl) fornece 2-acilpirróis.
R-C=N + HCI •• R&=NHCI--C
I!{)~~-R •• Q<~-R""liN NHI I 11
H H NH
~ f(yR •• f(yR
H NH2 ~ O
<±>
O mecanismo desta reação é ilustrado de forma a mostrar a estrutura de baixa energia do imínio no complexo a. 2-Acilpirrol
é formado somente após o sal cetimino ser hidrolisado com H20.
A alta reatividade do pirrol frente a eletrófilos é demonstrada por duas reações que não são observadas no furano
e no tiofeno:
- pirróis reagem com sais de areno diazônio para formar azo-compostos.
Pirrol 83
+)Ir-H
Com pirróis 2,5-dissubstituídos, o acoplamento ocorre na posição 3.
Pirróis sofrem hidroximetilação na posição 2 com compostos carbonílicos na presença de ácido, e os produtos reagem
posteriormente para formar dipirrolilmetanos.
R R&"C=O + H+ )Ir -,-OHFI •• FI
Á) R (it) )lrMR +H++ "C-OH -H+ )IrFI N 6-0H -H20
I I I
H H R
~R
+ pirrol
)Ir-H+
R R
No caso de aldeídos (R = H), o cloreto de ferro(III) oxida os dipirrolilmetanos, formando pirrolil (pirrol-2-ilideno)metanos
coloridos, que são convertidos por ácidos em sais com prótons simetricamente deslocalizados.
FeCh
)Ir-2H
+HX
)Ir••-HX
o pirrol (pirrol-2-ilideno) de cor laranja forma-se a partir do 2-metilpirrol e formaldeído, o qual não é substituído na
posição 5. Em reações catalisadas por ácido com compostos carbonílicos, os pirróis comportam-se similarmente aos fenóis,
que formam difenilmetanos via seus derivados hidroximetilados.
Reações de substituição eletrofilica no nitrogênio
Sais de sódio ou potássio do pírrol produzem pirróis l-substituídos com haloalcanos, haletos de ácido, haletos de
sulfonila e cloreto de trimetilsilano. Por outro lado, 2-metil pirrol é obtido de iodeto de l-pirrolilmagnésio e iodeto
de metila.
I-Fenilsulfonil pirrol é acilado pela reação de Friedel-Crafts com substituição na posição 3. 3-Acilpirróis são obtidos de
pirróis, como segue:
84 Pirrol
Q
I
...-:8-, C6HSO/" 'O
Q
I
H
+ NaH ~
O
OR + NaOH
N ----------~~~I -C6Hs803Na
0=8=0
I
C6H5
+ RCOCI (AICI3)~
-NaCI -HCI
Como já mencionado, n-butilítio promove a litiação de pirróis na posição 1. Se esta posição está bloqueada por
um substituinte, então 2-pirróis são formados regiosseletivamente, podendo ser usados para a síntese de pirróis
substituídos:
+RX ~
~~~ARn Me
~NAL·
I I
Me ~Q
~ C02Li
Me
Q
I
Me
Buli t.
Reações de adição
Hidrogenação de pirróis para pirrolidinas, via níquel de Raney, ocorre somente sob pressão e altas temperaturas. A
auto-oxidação de pirróis com peróxido de hidrogênio pode ser considerada como uma reação de adição.
C) 'O.\.'O.C\,'\leek (\ C)'\lH2C)2 C)c,C)He'Ç)úme\Ic) 1\0. 'Ç)C)'&\.ç~C)'2 e e1\i.~C)m. 'Ç)Cl'&\.Ç~Cl5, te.'&\lti.andCl \\nahnente. na tonnaç.~Cl da
maleimida ou maleimida N-substituída.
Q
I
R
----.·O~O
N
I
R
A grande reatividade do pirrol com eletrófilos é a razão pela qual o anidrido maléico não forma um produto oriundo
de uma cicloadição de Diels-Alder, mas uma de substituição eletrofílica:
!TA.. .rr= ,,~L.
l(~.J O~~A-O
I
H
Esta reação pode ser vista como uma adição de Michael do pirrol ao anidrido maléico. Alguns pirróis substituídos, no
entanto, participam de cicloadição [4+2] com dienófilos acetilênicos, por exemplo, l-(etoxicarbonil)pirrol com o éster
dicarboxilacetileno.
Pirrol 85
Entre as cicloadições [2+2],a reação de Paterno-Büchi com pirróis tem sido investigada. As oxetanas formadas isomerizam,
formando 3-hidroximetil pirróis sob as condições de reação.
Me MerIMe
O ol
Me OH
+ MeyMe Luz •••• ••••
N N
I O I IMe Me Me
~
I
R
NOH
Etl Jl »<: ./+ 2 HONH3CI- + Na2C03 -----.. •. /' <;»: y'
NOH
+
Uma reação de cicloadição bem estabelecida do pirrol é a ciclo adição [2+1] com diclorocarbenos. Ocorre em compe-
tição com a formilação de Reimer-Tiemann.
/\/H n.
~~A - u;..A -OH •.
~ ÇCI2 ~ CHCI2
H H
(CI CI
~CI -HCI •. ~'ZNl' ' ~ ..)
I:..J N
H
~CHO
I
H+ CCI2Q
I
Me
Sob condições fortemente básicas (geração de diclorocarbeno CHCl/KOH), a substituição eletrofílica do pirrol por
dialocarbeno domina, conduzindo, eventualmente, para pirrol-2-carbaldeído. Em meio fracamente básico (geração de
diclorocarbeno pelo aquecimento de tricloroacetato de sódio), a cicloadição [2+1] prevalece. O produto primário elimina
HCI, formando 3-cloropiridina.
Reação de abertura de anel
A abertura do anel do pirrolleva para reações limpas somente em poucos casos. Conseqüentemente, tanto ácidos de
~ Brônsted como de Lewis iniciam a polimerização, e bases fortes levam à formação de sais.
Cloridrato de hidroxilamina e carbonato de sódio em etanol reagem com pirróis, formando dioximas de compostos
l,4-dicarbonílicos.
O pirrol produz dioxima de amônia e succinodialdeído.