Toxicologia Social: Efeitos Nocivos de Drogas

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Maressa Borges 
@maressaaborges 
 
 
A Toxicologia Social é uma área da 
toxicologia que estuda os efeitos nocivos 
decorrentes do uso não médico e nem 
terapêutico de fármacos ou drogas, 
causando danos não somente ao 
indivíduo, mas também à sociedade. 
 
 Os fármacos que causam dependência 
são classificados em: 
 
 Opiáceos: heroína, morfina, 
codeína; 
 Estimulantes: cocaína, 
anfetamina, cafeína: 
 Depressores do SNC: 
barbitúricos, benzodiazepínicos, 
etanol e inalantes: 
 Tabaco: nicotina: 
 Cannabis: Δ9-THC: 
 Psicodélicos (alucinógenos): LSD, 
psilocibina, mescalina. 
 
Os termos psicotrópicos e substâncias 
psicoativas, etimologicamente 
significam que agem no SNC; 
 
A característica em comum entre 
essas substâncias é o fato de todas 
apresentarem um potencial para induzir 
dependência. 
 
 
 
A abstinência não deve ser con fundida 
com o comportamento de dependência, 
pois são fenômenos independentes 
 
Os termos “dependência física” e 
“dependência psíquica” são inadequados 
para expressar o mecanismo envolvido 
 
É possível ser dependente sem haver 
síndrome de abstinência e vice-versa; 
O cérebro e outros tecidos adaptam –se 
à presença continuada da droga ou 
fármaco, mobilizando progressivamente 
processos fisiológicos opostos às 
alterações causadas por elas, de forma 
a contrabalançar o efeito contra 
adaptação às ações antagonistas de 
drogas ou fármacos 
 
Alterações que tendem a compensar o 
efeito do fármaco e produzir um 
estado funcional aparentemente normal 
durante a presença do mesmo; 
Quando um fármaco é retirado, essas 
alterações causam uma 
hiperexcitabilidade (de rebote), pois 
já não são mais equilibrad as pelo 
efeito do fármaco. 
Maressa Borges 
@maressaaborges 
 
A excitabilidade constitui uma 
síndrome de abstinência, que pode variar 
desde sonolência, tremores e 
irritabilidade até alucinações e 
convulsões tônico-clônicas 
 
As características particulares da 
síndrome de abstinência dependem das 
mudanças adaptativas induzidas pela 
droga ou fármaco 
A intensidade da reação de abstinência 
tem relação com o curso temporal da 
ação de droga ou fármaco; 
A tolerância e a síndrome de 
abstinência são fenômenos resultantes 
de adaptações fisiológicas reversíveis, 
ocorrendo como uma consequência 
natural da exposição a um fármaco/ 
droga e que não implicam dependência 
 
 
O termo “dependência” é definido 
como uma síndrome comportamental, 
caracterizada pela perda de controle 
(compulsão) sobre o consumo do 
fármaco/ droga 
 
Essa dependência produz alterações 
em sistemas neuronais específicos, 
porém, são mais persistentes e na 
maioria irreversíveis. 
 
Nem todo usuário de fármaco se 
torna dependente 
 
Quanto maior a disponibilidade, maior 
o grau de dependência do indivíduo 
 
 
 
 
Sistema mesolímbico dopaminérgico foi 
identificado como um componente chave 
para o circuito de recompensa; 
 
Essa via inclui neurônios 
dopaminérgicos na área tegmental 
ventral (ATV) com projeções 
especilamente no núcleo acubens (NAc ), 
mas também na amígdala, hipocampo, 
córtex frontal e pallidum ventral; As 
estruturas que se projetam ao NAc 
formam o núcleo central do sistema 
recompensa. 
 
Estimulação elétrica e recompenas 
naturais convergem para um circuito 
comum no sistema límbico cerebral, 
produzindo a li beração de dopamina 
(DA) no NAc; 
 
Devido à recompensa, os efeitos de 
drogas/fármacos pod em funcionar como 
reforçadores, ou seja, motivar por si 
mesmo um comportamento de 
autoadministração desses produtos; 
 
As drogas ou fármacos de abuso 
diferem dos reforçadores convencionais; 
Seus efeitos estimulantes sobre a 
liberação de DA n o NAc são 
significativamente maiores do que os 
reforçadores naturais. 
 
O sistema mesolímbico dopaminérgico 
reforça o comportamento e sinais 
associados com os estímuos cruciais para 
a sobrevivência (ex: alimentação e 
reprodução); 
Maressa Borges 
@maressaaborges 
 
O comportamento de consumir 
fármacos/drogas e o estímulos 
associados, ficam registrados no 
cérebro como importância crucial. 
 
A estimulação repetida e profunda da 
transmissão de dopamina induzida por 
drogas/fármacos de abuso reforçam 
anormalmente as associações estímulo-
droga/fármaco; 
 
 
Estimulantes aumentam diretamente a 
transmissão dopaminérgica no NAc; 
 
A cocaína inibe a recaptura de DA, o 
que prolonga os efeitos da DA liberada e 
anfetamina, e aumenta s ua liberação 
no terminal sináptico; 
 
Opiáceos inibem os interneurônios 
GABérgicos na ATV, que expressam 
receptores opióides µ qu e, por sua 
vez, desinibem os neurônios 
dopaminérgicos na ATV 
 
Dessa forma, aumentam indiretamente 
a liberação de DA no NAc. 
 
Opiáceos também estimulam 
diretamente os receptores opióides 
expressos pelo NAc, produzindo 
recompensa de uma maneira 
independente de dopamina. 
 
A nicotina ativa diretamente os 
receptores colinérgicos nicotínicos na 
ATV, causando a liberação de dopamina. 
 
O etanol, estimulando a função do 
receptor GABAA, pode inibir os 
terminais GABAérgicos na ATV e, 
assim, desinibir os neurônios 
dopaminérgicos na ATV; 
 
Os mecanismos para os canabióides 
envolvem a ativação dos receptores 
CBI nas terminações GABAérgicas e 
glutamatérgicas no NAc e nos próprios 
neurônios do NAc; 
 
É a capacidade de um f ármaco g erar 
a auto-administração repetida sem a 
necessidade de outros mecanismos 
externos de indução; 
Os fármacos que produzem efeitos 
gratificantes de maneira mais rápida 
e intensa são maiores reforçadores, 
pois estimulam uma auto-administração 
repetida. 
 
Quanto maior a capacidade de reforço 
de um fármaco, maior a probabilidade 
dele ser auto administrativo e induzir a 
dependência. 
 
A heroína, cocaína, morfina e nicotina 
são os fármacos com maior potencial de 
reforço, seguido pela anfetamina, 
etanol, solventes e barbitúricos; 
 
Quanto mais rapidamente um fármaco 
produzir os seus efeitos reforçadores, 
maiores são as chances de originar um 
comportamento de consumo repetido 
comparado a um outro fármaco que 
apresente um início lento de ação; 
Maressa Borges 
@maressaaborges 
 
Potencial de ação secundário 
Fatores independentes da ação 
farmacológica que são observados 
exclusivamente na auto administração 
por seres humanos 
No reforço positivo, o organismo age 
para obter diretamente uma 
recompensa, ou seja, uma busca por 
sensações prazerosas. 
No reforço negativo, o organismo age 
para evitar um mal-estar ou estados 
desagradáveis. 
 
O comportamento de dependência é 
mantido pelo desejo de evitar a síndrome 
de abstinência. 
 
Fármacos administrados por via 
intravenosa, atinge o cérebro com mais 
Rapidez por ser injetado diretamente 
na circulação sanguinea. 
 
Fármacos administrados por via 
pulmonar são inalados diretamente para 
os pulmões, alcançando facilmente a 
circulação e o cérebro 
 
O efeito do fármaco quando 
administrado por via intranasal é menos 
intenso que as outras vias devido à 
etapa de absorção nas mucosas nasais 
antes de atingir a corrente sanguinea. 
 
A via oral é a mais lenta de todas, pois o 
fármaco começa a ser biotransformado 
pelas enzimas no estômago, intestinoe fígado antes de ser absorvido 
 
 
 
Tolerância inata ou natural: 
sensibilidade determinada 
geneticamente a um fármaco/droga que 
é observada a primeira vez que o 
mesmo é administrado; 
 
Tolerância farmacodinâmica: 
é a necessidade de doses maiores de 
fármacos/drogas no sítio de ação para 
obtenção de efeitos de mesma 
intensidade e duração que os obtidos 
originalmente devido às alterações 
adaptativas dos sistemas afetados por 
esses agentes 
Tolerância farmacodinâmica 
 
aguda ou taquifilaxia: é a que se 
desenvolve rapidament e com doses rep 
etidas em uma únic a ocasião; 
Tolerância metabólica, 
 
farmacocinética ou disposicional: 
resulta de alterações nas propriedades 
farmacocinéticas do agente, no 
organismo, após administração repetida, 
de forma que apenas concentrações 
reduzidas estão presentes no sangue 
e, subsequentemente, nos sítios de 
ação; 
Como consequência, torna-se necessário 
administrar uma dose maior para 
mantes a concentração eficaz de droga 
no sangue e cérebro pelo mesmo 
período de tempo 
 
 
 
 
Maressa Borges 
@maressaaborges 
Tolerância reversa ou sensibilização: 
 é o aumento da resposta ao efeito de 
um fármaco/droga após administração 
repetida ao mesmo; 
 
A administração intermitente e 
repetida de substâncias estimulantes 
psicomotoras produz um incremento 
progressivo em seus e feitos 
ativadores psicomotores 
 
Tolerância cruzada: 
fenômeno em que um indivíduo 
tolerante a um determinado 
fármaco/droga exibe tolerância a outro; 
Pode ser farmacodinâmica ou 
metabólica: 
Se dois fármacos causam efeitos 
farmacológicos devido a mecanismos 
similares, as possíveis alterações 
adaptativas que surgem do uso de um 
deles, também irá conferir tolerância ao 
outro. 
 
Já a metabólica, a indução por um 
fármaco aumenta a velocidade de 
biotransformação de uma série de 
substâncias que nunca haviam sido 
Administradas. 
Tolerância condicionada ou 
 
ambiente-específica: 
mecanismo que se desenvolve se o 
fármaco/droga é sempre administrado 
na presença de um estímulo ambiental 
específico. 
Esses estímulos sinalizam a presença 
do fármaco/droga e as adaptações 
fisiológicas no organismo do usuário 
começam a ocorrer mesmo antes da 
substância alcaçar o seu sítio de ação 
Princípio de Pavlov: 
uma tolerância ao fármaco/droga nas 
circunstâncias onde a substância é 
esperada. Quando a mesma é recebida 
em uma situação “i nesperada”, a 
tolerância é r eduzida e os efeitos 
aumentados. 
 
As anormalidades caracterizadas pela 
dependência desenvolvem-se gradual e 
progressivamente durante o decurso 
de exposições repetidas a uma 
droga/fármaco de abuso, e podem 
persistir por meses ou anos após a 
descontinuação do uso; 
A exposição repetida de droga/fármaco 
de abuso altera a quantidade e 
mesmos tipos de genes expressos em 
determinadas regiões do cérebro, com 
consequentes mudanças nas proteínas 
sintetizadas; 
Quando essas proteínas afetam a 
função dos neurônios, essas 
modificações se manifestam em 
alterações de comportamento de um 
indivíduo. 
A transcrição e expressão de genes 
nos neurônios são regulados por muitos 
fatores de transcrição, que são 
proteínas nucleares que se ligam a 
regiões de certos genes para aumentar 
ou diminuir 
sua expressão; 
 
Os genes CREB e ΔFosB estão 
particularmente implicados na 
dependência. 
Maressa Borges 
@maressaaborges 
É um fator de transcrição que se liga 
a uma região CRE (elemento de resposta 
ao AMPc) no DNA, promovendo 
aumento ou diminuição na velocidade de 
algumas transcrições gênicas; 
 célula; 
 menssageiro (AMPc ou Ca+); 
 proteína quinase; 
 núcleo da célula, ond e ativa a 
 proteína CREB por fosforilação; 
 sítios CRE e interage com a 
 proteína CBP; 
 transcrição basal 
 
A administração de fármacos/drogas de 
abuso estimua a via do AMPc, que ativa 
a CREB no NAc; Os efeitos dessa 
estimulação são mediados parcialmente 
pelo peptídeo opióde dinorfina, que é 
expresso no NAc. 
A dinorfina diminui a liberação de 
dopamina no NAc, causando disforia; 
A ativação da CREB induzida pelo 
fármaco/droga no NAc representa 
uma adaptação homeostática negativa, 
onde há uma diminuição da sensibilidade 
individual a uma subsequente exposição 
à substância. 
A regulação da via do AMPc, CREB e 
dinorfina são relativamente de curta 
duração e revertem ao normal dentro 
de dias ou uma semana após a 
interrupção de uso do fármaco/droga; 
 
Essas alterações contribuem com o 
estado emocional negativo durante a 
primeira fase de abstinência. 
 
A administração aguda de alguns tipos de 
fármacos/drogas de abuso causam uma 
rápida indução de vários membros da 
família Fos no NAc; 
Essa indução é temporária (4 a 12h) 
após a administração da 
droga/fármaco, devido à instabilidade 
dessas proteínas e seus RNAsm. 
As isoformas de FosB começam a se 
acumular com repetidas exposições à 
droga/fármaco devido à sua alta 
estabilidade; 
A FosB persiste no cérebro por longo 
período de tempo.