Linfomas: Sistema Hematopoiético e Neoplasias

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VITÓRIA MARIA 
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LINFOMAS
Sistema hamatopoiético 
Tecidos mieloides medula óssea 
Tecidos linfoides timo, linfonodo, baço e MALT 
Diferenciação das células sanguíneas 
A célula progenitora de linfoide esta na medula óssea 
Todos os linfócitos em geral, nascem desse progenitor, dessa cls progenitora linfoide. 
Na medula óssea tem a célula progenitora de linfócitos, que gera uma célula progenitora T, e uma progenitora B
A célula T amadurece no timo 
A célula B amadurece na medula óssea mesmo, e passa a se chamar N.B 
Depois saem dos órgãos primários (medula óssea e timo) e vao para órgãos linfoides secundários (baço, linfonodo, e áreas MALT)
A partir do amadurecimento as células N.T ou N.B vai passar para o linfonodo 
Obs: Linfonodos maior que três cm, tem que se descartar malignidade 
No linfonodo:
· O linfonodo esta dividido em porção periférica denominada córtex e uma porção mais central denominada medula 
· A linfa entra no linfonodo pela sua porção convexa e sai do linfonodo pela porção concava 
· Além de córtex e medula, tem outras 4 estruturas importantes 
· 1. Folículos linfoides estruturas arredondadas no córtex 
· 2. Região paracortical entre os folículos e também dividindo o linfonodo entre cortical e medular 
· 3.1. Cordoes medulares na porção medular 
· 3.2. Sinusoides na porção medular 
Folículo linfoide:
· Tem 3 porções
· Porção central mais clara centro germinativo 
· Medial zona do manto 
· Terceira mais periférica zona marginal 
· No folículo linfoide, o que predomina é o LINFÓCITO B 
· O linfócito B esta imaturo no centro germinativo e vai amadurecendo conforme vai para a periferia 
Região paracortical: 
· Predomínio de LINFÓCITO T 
Cordoes medulares:
· Tem células linfoides, mas também tem PLASMÓCITOS 
Sinusóides:
· Tem linfócitos mas também tem MACRÓFAGOS
Como conseguimos identificar se o linfócito é B ou é T ? porque morfologicamente ele é a mesma coisa. Tem um formato muito parecido, do ponto de vista microscópico. Utiliza-se então marcações 
Marcações básicas :
· Linfócito B CD20+
· Linfócito T CD3+
· Plasmócito CD20 - ; CD79a + ; EMA +
LINFOMAS 
Neoplasia maligna de células clonais maduras ou imaturas cuja origem pode ser de linfócitos B, T ou celas NK em vários estágios de diferenciação 
A maioria estão localizados nos linfonodos 
Todo linfócito tem o processo de homing (caça), porque uma vez que esta formando ele tenta voltar para o local que se originou, e por isso se forma essa massa tumoral, chamada de linfoma 
Qual seria a diferença de um linfoma de uma leucemia ?
R: linfomas que ocorrem maioria nos linfonodos, ou fora desse. A leucemia se inicia na MO e na maioria das vezes passa para corrente sanguínea. Muitos linfomas crônicos pode passar a ser leucemias, assim como algumas leucemias pode passar a ser leucemia 
Quando um linfoma passa a ser leucemia ?
R: quando invade a MO e passa para o sangue 
Temos grupos de doenças, que é uma antiga divisão:
· Neoplasia de células linfoides B 
· Neoplasias de células linfoides T/NK
· Linfomas de Hodgkin – é um linfoma de células B, com características especificas 
Hoje se divide em linfomas não Hodgkin e aqueles linfomas de Hodgkin 
LH 35 %
LNH 70%
Mas também tem diferentes tipos de linfomas não Hodkin 
Onde os linfomas aparecem ?
A maioria dos linfomas se originam nos linfonodos 
30 a 40% dos linfomas não Hodgkin são primários extranoidais 
Existe um estadiamento, onde todos os linfomas estão descritos em 4 estadios 
I. Envolvimento de um ou grupo regional de linfonodo
II. Envolvimento de dois linfonodos ou 2 grupos, ou do mesmo lado do diafragma. 
III. Envolvimento linfonodal é bilateral, dos dois lados do diafragma, e pode ter órgão extranodal 
IV. Disseminação da doença, em vários locais, sem associação com envolvimento nodal 
Linfomas Não – Hodgkin e linfomas Hdgkin
Sintomas B:
· Febre 
· Sudorese noturna 
· Emagrecimento superior a 10% do peso em seis meses 
Se o paciente tiver mais de um dos sintomas, se tem que colocar que é B
LNH: sinais e sintomas tardios, grandes massas. Mais de 100 subtipos, distribuição etária uniforme. Pode ser de cls B, T e NK. Na histologia predomina cls neoplásicas em meios cls reativas 
LH: sinais e sintomas exagerados, massas menores. Cinco subtipos e dois picos de incidência (30 e 70 anos, sendo que no brasil não tem aos 70 anos). É somente de cls B. Na histologia tem um predomínio de células reativas sendo 1% de cls neoplásicas (células de Reed-Stemberg)
Etiopatogênese 
Distúrbios da imunidade – infecções 
Obs: para ter suscetibilidade para adquirir o linfoma, muitas vezes o sistema imune tem que estar baixo. Estão de frente a uma doença que a produção de cls do sistema imune estão elevadas, porem no começo tem que estar diminuída 
Obs: pacientes que são imunossuprimidos, devido a câncer por ex, eles podem ter linfomas anos depois 
Obs: o HIV é uma infecção que diminui linfócitos Tcd4 e pode predispor na sua patogenia a aparição de linfomas de cls B. devido a diminuição da imunidade 
Obs: vírus do herpes HHV8 – esta associado tbm a sarcoma de carpos. Vírus de Epstein bar – linfoma de burkit e LH. E outros vírus associados também 
Lembrar : HIV, HHV 8 e EB
Aumento de risco: 
· Estilo de vida – principalmente álcool e tabaco 
· Ocupação 
· Exposição ambiental – agrotóxicos 
Aumentam a incidência a partir dos anos 
Obs: as vezes 8 a 9 mutações já gera o linfoma 
Alterações moleculares 
BCL-6 ação antiapopitótica e confere certo grau de tolerância a mutações fisiológicas desejáveis 
BCL-2 ação antiapoptótica 
Obs: é interessante a aparição desses dois, principalmente no centro germinativo nos folículos L, nos linfonodos. Porque lá eles podem matar células que tem um expressão muito forte, expressão desregulada. Então induz a apoptose daqueles que não estão certos, e coloca uma molécula antiapoptótica naqueles que tem uma expressão correta. Precisa eliminar aqueles hiper ou pouco reativos, e manter aqueles que tem uma resposta ótima 
Obs: linfoma de célula B 2 e 6 nome da cls relacionada ao linfoma 
Obs: quando acontece o linfoma, tem uma superexpressao dessas duas moléculas. Que são proteínas antiapoptóticas (mantem vivas algumas cls que são necessárias ao sistema imune, que determina certa tolerância dentro do centro germinativo, quando normal seleciona algumas células). Quando elas estão surperexpressadas tem uma ação antiapoptótica aumentada e as cls que deveriam morrer não vao e com isso pode ter o inicio de um linfoma 
Obs: uma característica importante dentro do centro germinativo é a observação de corpos apoptóticos – no normal. Quando se tem um linfoma associada a essa proteínas não é tao simples observar esses corpos apoptóticos
MYC associada a proliferação e diferenciação celulares e apoptose 
Obs: diferente dos anteriores, ele também age no centro germinativo, porem, quando esta superexpresso ele estimula a proliferação exagerada de cls. O linfoma que tem superexpressao de MYC, vai ter o incide de proliferação exagerado, terá uma grande proliferação de cls 
Obs: nos anteriores não tem superproliferação e sim falta de morte célular, mas aqui tem aumento exagerado de proliferação celular, principalmente no centro germinativo 
Obs: as células tumorais morrem, porem a proliferação é maior 
MALT associada a proliferação celular 
Obs: não na intensidade do MYC, mas associada ao aumento da proliferação celular 
Obs: essa proteína vai ativar o fator nuclear capa B , e ele estimula a proliferação celular 
Nos vemos que o BCL-6, BCL-2 e MYC – são proteínas que estão superexpressas no centro germinativo, então quando se fala dessas proteínas associadas a linfomas, esses linfomas se iniciam no centro germinativo 
Linfoma folicular, de cls B e de burket tem seu inicio na região de centro germinativo e estão associadas a essas proteínas (BCL-6, BCL-2 e MYC)
Classificação segundo OMS:
1. Neoplasia de cls B percussoras (imaturas)
2. Neoplasias de cls B periféricas (maturas)
3. Neoplasias de cls T percussoras (imaturas)
4. Neoplasias de cls NK e cls T periféricas(maduras)
5. Linfoma de Hodgkin (neoplasia de cls de reed-sterberg e variantes)
*1,2,3,4 LNH 
· Linfoma/leucemia linfócitico crônico 
· Linfoma/leucemia Linfoblastico agudo 
Esses dois podem facilmente ir de linfoma para leucemia ou de leucemia para linfoma 
Linfomas com incio no centro germinativo:
· LH 
· LNH linfoma folicular, linfoma difuso de células B e linfomas de burkit 
Linfomas com incio na zona marginal :
· Linfoma difuso de grande cls B
· LZM 
· LLC 
· LLP – linfoma/leucemia leucitica de células pequenas 
Nas células progenitoras T : LLA
Nas células progenitoras B : LLB 
Nas células NB : LLC-B
LINFOMA NÃO HODGKIN 
Acometimento de uma cedia de linfonodos 
Disseminação 
Doença de adulto jovens (dois picos, com 30 anos e o segundo com 70 anos. Porem no brasil só ocorre com 30)
Obs: na literatura se fala que a partir dos 10 anos já pode aparecer
Cinco subtipos: esclerose nodular, celularidade mista, rico em linfócitos, depleção linfocitica, predominância linfocitica
Primeiro toma a cadeia linfonodal, depois a próxima e a próxima, tem uma forma mais organizada
Morfologia:
· Células de reed-sternberg
· Celula gigante neoplasia (1% da massa tumoral)
· Indução do acumulo de cls reativas 
· Células grandes, com núcleos múltiplos ou multinobulados 
· Nucléolos evidentes 
· Imunofenotipo clássico: positivada para CD30 e CD15
Tem áreas de linfoma hodking com poucas cls tumorais, a maioria são células reativas 
A célula de Reed-Sternberg é a célula patognomica, que caracteriza o LH. 
Célula de Hodgkin, são aquelas células gigantes que terá apenas um núcleo 
Muitas vezes o LH pode estar associado ao vírus de EB 
Microscopia:
· Observa-se a célula de Reed-Sternberg, lembra os olhos de uma coruja 
· Se faz uma marcação imunohistoquimica, por ex para CD30, somente a cls de sternberg que ficara marcada com coloração marrom. Então somente essas serão tumor, o resto será células reativas 
· De 20 a 40% dos portadores de LH tem particação do EBV. Seja EBV+ ou EBV- a doença esta fundamentada na incapacidade da célula de sofrer apoptose 
LINFOMAS NÃO HODGKIN 
Indolentes: curso clinico – baixa proliferação célular; sem voa resposta terapêutica 
· Linfoma folicular – inicia no centro germinativo
· Linfoma esplênico
· Maltoma – linfoma da zona marginal extranodal
· Acomete principalmente idoso. Como o tratamento não é efetivo, ele sobrevive por vários anos, porem ele mata a pessoa. 
Obs: é arrastado porque a proliferação celular é baixa, então para se manifestação se passa muito tempo
Obs: ruim, porque quando se usa terapias antineoplásicas (que tem foco em grupo de cls de proliferação elevada, por isso se perde as cls do folículo piloso, de glândulas) elas não tem efeito, não tem boa resposta 
Agressivos: curso clinico agressivo – precisam de tratamento. Pois podem levar rápido ao ábito 
· Linfoma difuso de grandes células B – centro germinativo 
· Predominantemente em adultos 
Obs: tratamento pode se mais efetivo quando comparado ao indolente
 
Altamente agressivos: curso altamente agressivo – sem tratamento: óbito em poucas semana/meses 
· Linfoma de burkitt – centro germinativo MYC 
· Predominantemente em crianças
Obs: o tratamento nesse timo de linfomas agressivos é muito eficaz, consegue eliminar o tumor na maioria dos casos, tem cura desse linfoma 
Obs: se eu falo de linfoma altamente agressivo, no centro germinativo, em crianças, que prolifera muito, qual o gene que esta associado é o MYC
De todos os linfomas que existe o LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CELULAS B é o linfoma mais comum. Ele sozinho é mais comum que o de hodking . o segundo é LH. E o terceiro é o LINFOMA FOLICULAR 
Dois linfomas mais comuns : Linfoma difuso de cls B e LH 
Dois LNH mais comuns: linfoma difuso de cls B e linfoma folicular 
LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CLS B 
Corresponde a 20% dos LNH nos EUA 
Brasil: mais comum 
Em geral, acomete indivíduos idosos 
Morfologia:
· Linfócitos grandes 
· Padrão de crescimento DIFUSO 
Imunofenotipo:
· Positividade CD20 e CD19 porque é linfoma de cls B, então se é positivo de CD20, não pode ser positivo para marcadores de células T, logo ele é CD3 - 
· Proliferação celular – Ki-67 elevado marca qualquer célula que esta na fase da mitose como as cls tumorais tem crescimento mais rápido, se utiliza ele 
· Marcadores de linfócitos T negativos
LINFOMA DO CENTRO GERMINATIVO
LINFOMA FOLICULAR 
45% dos linfomas da população adulta 
Diagnostico diferencial : hiperplasia linfoide (processo reativo, benigno)
Padrão de crescimento: NODULAR
Centrocitos e centroblastos cls do centro germinativo 
Imunofenótipo:
· Positividade para CD20 e CD10
· Positividade para BCL 2 nos centros germinativos proteína antiapopitótica 
Medula óssea: infiltração paratrabecular com agregados linfoides (85% dos casos)
Histologia:
· Tem inúmeras estruturas que se lembra folículos linfoides, tem proliferação nodular de estruturas que lembra folículos linfoides – por isso o nome 
· Maior aumento – todas as células tanto dentro quanto fora do centro germinativo são similares. Se estivesse falando de cls normais (o centro teria um tipo e a zona do manto teria outro tipo de cls – até porque no centro apresenta cls mais claras), mas como isso é tumor todas são iguais 
· Vejo cls centroblastos 
· BCL 2 marca positivo 
· O BLC 6 marca positivo em 15 a 20%
LINFOMAS DA ZONA MARGINAL EXTRANODAL (mais comum no Brasil)
LINFOMA MALT 
Grupo heterogêneo, sendo um dos componentes os linfomas Malt 
Contexto de doenças inflamatórias (gastrite por H. pylori) ou auto-imunes (Sindrome de Sjogren nas glândulas salivares)
Obs: ativam o gene de fator nuclear KB, e com isso leva a proliferação. E as infecções ativer esse NF-KB 
Infiltrado linfoides de corion da mucosa, associado a lesões linfoepiteliais 
Obs: se trata o H. Pylori você pode ter a ativação de NF-KB e com isso ter a proliferação aumentada 
Histologia:
· Lesão linfoepiteliar – se ve estruturas epiteliais do trato gastrointestinal e linfócitos que começam a invadir estruturas epiteliais 
· Aonde devia ter glândula, tem linfócitos 
· Na imunohistoquimica para CD20, marcador de cls B, consegue ver que toda estrutura é linfócito B, e as pequenas áreas que não estão marcadas, são os componentes que sobraram da mucosa gástrica 
LINFOMA D BURKITT
É um LNH mais comum na infância (30% dos casos em EUA)
Pode ser endêmico associado a EBV – africa principalmente na mandíbula 
Pode ser esporádicos – brasil 
Pode ser associado ao HIV e normalmente tem também associação com o vírus EBV 
Apresentação com massas extra-nodais (massas abdominais)
Morfologia: linfócitos em alto grau de anaplasia, mitose, proliferação difusa ou em padrão de ceu estrelado (corpos apoptóticos)
O CD20 é difuso. E o Ki-67 é o mais alto entre todas as neoplasias (>95%)
A principal translocação envolve o gene MYC 
Linfoma agressiva, em geral com bom resultado, mas depende do estadiamento ao diagnostico 
Obs:Dentro do centro germinativo tem o macrófago de corpo tendivel, o qual fagocita os corpos apoptóticos. O que leva ao aspecto de ceu estrelado. Porque no meio do linfócitos tem umas áreas claras, o qual são os macrófagos que tem no seu interior os corpos apoptóticos 
Obs: todas as células neoplásicas serão CD20 positiva, e as únicas cls que não estarão marcadas serão os macrogafos de corpos tendinevel 
LINFOMAS DE CELULAS T CUTANÊO 
MICOSE FUNGOIDE 
Tumores de cls T CD4 expressos como micose fungoide e síndrome de Sézary 
Em geral, a progressão da doença envolve fases inflamatórias, em placas tumorais, podendo chegar a acometimentos generalizados e leucêmicos.
Morfologia há infiltração por linfócitos T neoplásicos 
Histologia : 
· Tem um epitélio e um infiltrado de cls T
· Os núcleos das celuas tumorais são cerebiformes – forma de cérebro 
· Tem tropismo pelo epitélio, pela epiderme – tendencia a se inserir dentro do epitélio, formando microabcessos 
O diagnostico dessa micose, é muito complexo, poque tanto a clinica quanto a histopatologia pode lembrar a lesão eczematosa