TUT P4 - MT1 - NEOPLASIA DE TIREOIDE

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1 - Conhecer a neoplasia de tireoide
1.1 Benigna
a) Tipos
Adenoma Folicular: Trata-se de um tumor benigno encapsulado formado por células foliculares. É o tumor de tireóide mais comum, encontrado em 4%-20% das glândulas em autópsias. Uma variante é o adenoma de células de Hürthle, ou de células oxifílicas, composto por mais de 75% de células grandes com citoplasma granular eosinofílico.
Alguns adenomas foliculares adquirem autonomia após sofrerem mutações no receptor de TSH ou na subunidade alfa da proteína Gs, tornando-se hiperfuncionantes. O hipertireoidismo resultante pode ser subclínico, identificado apenas por supressão do TSH, ou determinar quadro de tireotoxicose franca, sem oftalmopatia e com presença de nódulo “quente” à cintilografia tireoidiana. 
Cistos - Nódulo com líquido no interior. Normalmente é benigno, mas em casos raros pode ser um câncer com aspecto cístico.
Nódulo coloide – Tumor benigno formado por tecidos idênticos aos da tireoide. Eles podem ser múltiplos ou únicos.
b) Caracteristicas
Há mutações relacionadas ao gene RAS em 20% dos casos. Há risco de transformação maligna, principalmente para carcinoma folicular, o que ocorre em 50% das situações. Os adenomas tóxicos, ou seja quentes, são relacionadas a mutações RET que causam alterações nos receptores de proteína G.
No adenoma, as células neoplásicas tendem a arranjar-se em folículos, limitando a estrutura básica do tecido tiroidiano normal.  O tumor é bem delimitado do tecido tiroidiano circunjacente por cápsula fibrosa de espessura variável. O tecido neoplásico é mais compacto que o tecido tiroidiano normal. Os folículos tiroidianos próximos ao tumor são de diâmetro irregular e contêm colóide. O adenoma é constituído por folículos pequenos, muito menores que o normal e geralmente sem colóide. O aspecto do tecido neoplásico é regular em todas as áreas. Não há atipias celulares, mitoses ou necrose. Não há infiltração neoplásica da cápsula nem de vasos, o que é o único critério seguro para se diferenciar adenoma de adenocarcinoma. O tecido tiroidiano em volta do tumor mostra atrofia por compressão. 
c) Sinais e sintomas
A maioria dos nódulos da tiroide não provoca sintomas. A presença de desconforto no pescoço, mandíbula ou orelha e disfagia, rouquidão ou dispnéia podem ocorrer em pacientes com nódulos tireoideanos benignos, particularmente naqueles com BMN, mas também podem indicar carcinoma de tireóide.
Apresenta-se como nódulo solitário, capsula fibrosa definida, indolor, frio na maioria dos casos (>90%) em quadro de eutireoidismo. Clinicamente, a maior parte dos adenomas é não funcionante, mas é impossível determinar o comportamento funcional através do aspecto microscópico do tumor. Os adenomas hipersecretantes podem, como alguns nódulos hiperplásicos de bócios, produzir hipertiroidismo,  chamado em ambos casos de doença de Plummer. 
Os adenomas captam menos iodo que o tecido tiroidiano normal e por isso aparecem como nódulos frios no mapeamento com iodo radiativo. 
d) Fatores de risco
História familiar de tireoidite de Hashimoto, história familiar de nódulo tireóideo benigno ou bócio multinodular, sintomas de hipo ou hipertireoidismo, dor ou consistência fibro–elástica à palpação, nódulo móvel com limites definidos, nódulo quente ao cintilograma, lesão puramente cística e com paredes finas ao ultra–som.
e) Epidemiologia
Estudos epidemiológicos conduzidos em áreas ricas em iodo têm demonstrado que 4 a 7% das mulheres e 1% dos homens adultos apresentam nódulo palpável. Entretanto, estudos ultrassonográficos (US) mostram que essa prevalência é ainda maior, variando de 19 a 67%, com maior incidência em mulheres e idosos. 
f) Diagnostico
O diagnóstico diferencial entre adenoma e carcinoma da tiróide baseia-se em cuidadoso exame histológico do espécime cirúrgico, em que se procura invasão da cápsula ou de vasos. Estes são os únicos critérios seguros, pois pleomorfismo ou mitoses não são confiáveis. 
O laudo do PAAF indica se o nódulo é: Benigno: esse resultado é obtido em até 80% das biópsias. É representado no seu laudo como “Bethesda II”
Cintilografia radioisotópica: Tradicionalmente, foi o procedimento mais usado na avaliação dos nódulos tireóideos. Em nosso meio, são mais comumente usados o isótopo do iodo (131I) e o tecnécio (99mTc). O primeiro é o preferido, pois sua captação reflete a habilidade do nódulo em transportar e incorporar o iodo, enquanto o segundo traduz apenas sua capacidade de transporte. Os nódulos são classificados como hipofuncionantes (frios), hiperfuncionantes (quentes) ou eufuncionantes (mornos). Logo, a maioria dos nódulos tireóideos são frios e benignos. Consequentemente, o cintilograma não permite diferençar os nódulos malignos dos benignos, mas pode ser útil em algumas circunstâncias: a. determinar a funcionalidade do nódulo em paciente hipertireóideo (doença de Graves ou bócio multinodular); b. determinar a funcionalidade da lesão, cujo resultado citológico foi indefinido (os nódulos hiperfuncionantes são, usualmente, benignos e c. avaliar a situação funcional dos nódulos de um bócio multinodular. Convém ressaltar que, para provocar hipertireoidismo, os nódulos solitários hipercaptantes precisam atingir diâmetro superior a 3 cm.
Ultra–som: Este procedimento permite calcular o volume glandular, dirigir a agulha para PAAF de lesões de difícil acesso, distinguir a lesão nodular cística da sólida ou da mista com acurácia elevada, estimar seu volume com precisão, medir sua regressão ou crescimento e determinar se este último decorre de degeneração cística ou hemorrágica. Os aspectos sugestivos de lesão benigna incluem: limites definidos com halo ccóico, textura hiperecogênica em comparação ao tecido adjacente e presença de calcificação em casca de ovo. 
g) Tratamento
Geralmente, os nódulos benignos não precisam ser removidos cirurgicamente, a menos que causem sintomas como asfixia ou dificuldade de engolir. Deve-se realizar monitoração do tamanho e características do nódulo por exame clínico ou ultrassonografia, seriados após PAAF inicial 12-18 MESES APÓS A PUNÇÃO. Sempre que for detectado algum sinal suspeito de malignidade, como rápido crescimento do nódulo (20% do inicial), indica-se realização de uma nova PAAF. 
Para nódulos funcionantes, o tratamento pode ser medicamentoso, com drogas antitireoidianas (metimazol ou propiltiouracil), cirúrgico com o radioiodoterapia. Lobectomia pode ser realizada para tratar lesões benignas da tireóide. Para os bócios multinodulares, principalmente os de grande volume, pode-se indicar tireoidectomia total. 
A radioiodoterapia com 131I pode ser indicada como tratamento exclusivo ou complementar em Nódulos tireoidianos. Como tratamento exclusivo, o 131I está indicado nos nódulos funcionantes (com ou sem hipertireoidismo), em glândulas uninodulares ou multinodulares. Após uma dose de 131I, obtém-se normalização da captação de iodo e dos níveis de TSH em 70% dos casos, e redução de 40% do volume tireoidiano inicial. O principal efeito colateral é o hipotireoidismo, que acomete 10% dos pacientes tratados em até cinco anos. A administração de TSH humano recombinante (Thyrogen®) antes da dose de 131I aumenta a captação do radioisótopo e a eficácia do tratamento.
A injeção percutânea de etanol guiada por ultra-sonografia representa uma alternativa terapêutica para nódulos sólidos ou císticos com citologia benigna, inclusive os funcionantes. Após três ou quatro aplicações, atinge-se normocaptação de iodo e desbloqueio do TSH em até 75% dos casos. O principal efeito colateral é a dor local, que pode impossibilitar o tratamento em alguns pacientes. Há relatos de complicações graves devido a extravasamento de etanol, causando necrose do subcutâneo e pele adjacente.
OBS: Por muito tempo, administração de levotiroxina causando supressão do TSH a níveis inferiores de 0,3 mU/l foi considerada uma opção terapêutica para nódulos benignos. Uma meta-análise recente, contudo, não demonstrou diferença significativa do tamanho de nódulos após seis ou 12 meses de tratamento com levotiroxina.Além disso, hoje são bem reconhecidas as complicações da tireotoxicose subclínica sobre o sistema cardiovascular (fibrilação atrial) e esquelético (osteoporose), de forma que essa opção terapêutica deve ser evitada na maioria dos casos.
1.2 Maligna
a) Tipos (carcinoma papilífero metastático)
Papilífero: é o tipo mais comum e está presente em cerca de 8 de 10 pessoas com câncer de tireoide (80%). Geralmente cresce muito lentamente e muitas vezes se espalha para os gânglios linfáticos no pescoço. Espalhar para os pulmões ou ossos é raro. Atinge as mulheres duas vezes mais frequentemente que os homens, e a idade do paciente típico é de 30 a 50 anos, pode ser familiar. Se detectado enquanto o tumor é pequeno (menos de 1 cm) e confinado à glândula tireoide, a taxa de cura é muito alta, perto de 100% em pacientes jovens. CAPSULADO. unilateral.
Foram encontradas várias mutações no DNA do câncer de tireoide papilar. Muitos desses cânceres têm mudanças em partes específicas do gene RET. A forma alterada desse gene, conhecida como oncogene PTC, é encontrada em 10 a 30% dos cânceres de tireoide papilífero e de uma maior porcentagem destes cânceres em crianças e/ou relacionada com a exposição às radiações. As mutações RET geralmente são adquiridas durante a vida de uma pessoa. Elas são encontradas apenas em células cancerígenas e não são transmitidas  para os filhos do paciente.
Muitos tipos de câncer de tireoide papilar têm o gene BRAF mutado. A mutação BRAF é menos comum em cânceres de tireoide em crianças e naqueles pacientes em que a doença se desenvolve a partir da exposição à radiação. Os cânceres com alterações BRAF tendem a crescer e se disseminar mais rapidamente para outras partes do corpo.
Ambas mutações BRAF e RET/PTC fazem com que as células cresçam e se dividam. É extremamente raro que cânceres papilíferos tenham mutações tanto no BRAF e no RET/PTC. Alguns médicos recomendam que as amostras de biópsia da tireoide sejam estudadas quanto a essas mutações genéticas, não só para ajudar no diagnóstico, como também para avaliar o prognóstico do paciente.
Alterações em outros genes também têm sido associadas ao câncer de tireoide papilífero, incluindo os do gene NTRK1.
Folicular: é o segundo tipo mais comum (cerca de 10 a 15% dos casos). Raramente se espalha para os linfonodos, mas pode às vezes se espalhar para os pulmões ou ossos. Afeta as mulheres duas vezes frequentemente que os homens e a idade do paciente típico é de 40 a 60 anos. Se for detectado enquanto o tumor é pequeno e confinado à tireoide, a taxa de cura total é alta, quase 95% em pacientes jovens. A taxa de cura diminui ligeiramente em pessoas mais velhas. As alterações adquiridas no oncogene RAS, bem como as mudanças no rearranjo PAX8-PPAR-γ, podem causar alguns tipos de câncer de tireoide foliculares. É mais comum em pacientes idosos e em regiões com deficiência de iodo. É mais maligno que o carcinoma papilífero, com disseminação hematogênica e metástases a distância. 
Dentre os vários candidatos a "marcador de malignidade" em lesões foliculares, destaca-se a imunodetecção de galectina-3. Esta lectina de 31kDa tem como ligantes a beta-galactosidase e o antígeno carcinoembrionário, mostrando-se importante na adesão celular, na interação epitélio-matriz extra-celular, bem como no crescimento e transformação celulares, controle da apoptose e no desenvolvimento de metástases. 
Medular: é muito menos comum (cerca de 5% dos casos). Quando não se espalha para além da tireoide, os pacientes têm 90% de chance de sobreviver por 10 anos; chance de 70% quando se espalha para os gânglios linfáticos no pescoço; e chance de 20% quando se espalha para locais distantes (tais como o fígado, ossos ou cérebro). O carcinoma medular pode ocorrer nas formas familiar ou esporádica. A forma esporádica quase sempre é unilateral, e sem outras manifestações endócrinas. Já a forma familiar frequentemente é bilateral, e pode estar associada a outros tumores malignos e benignos do sistema endócrino, situação referida como Síndrome da Neoplasia Endócrina Múltipla (MEN, tipo II), sendo que as outras alterações mais frequentes são Feocromocitoma e Hiperplasia das paratireóides. A capacidade do tumor medular de secretar Calcitonina (células parafoliculares (células C), diarreia) pode facilitar a sua detecção, funcionando esta como um marcador biológico. 
Pacientes com câncer de tireoide medular têm mutações em diferentes partes do gene RET, quando comparados aos pacientes com carcinoma papilífero. Quase todos os pacientes com essa mutação hereditária e cerca de 10% com a forma não hereditária têm uma mutação no gene RET. A maioria dos pacientes com câncer de tireoide medular esporádico têm mutações genéticas apenas em suas células cancerígenas. Aqueles com câncer de tireoide medular familiar e MEN 2 herdaram a mutação RET de um dos pais. Essas mutações estão presentes em todas as células do corpo do paciente e podem ser diagnosticadas por exames genéticos.
Feocromocitoma, se presente, normalmente é bilateral. Feocromocitomas devem ser identificados e removidos antes da tireoidectomia por causa do perigo de provocar crise hipertensiva durante a operação. A sobrevida a longo prazo é comum em pacientes com carcinoma medular e síndromes de NEM tipo IIA; mais de dois terços dos pacientes afetados estão vivos após 10 anos. O carcinoma medular do tipo esporádico e na NEM 2 B tem pior prognóstico.
Anaplásico: é a forma menos comum (cerca de 1 a 2% dos casos) e o mais agressivo. É comum retornar após o tratamento e as chances de sobreviver mais de 6 a 12 meses é muito baixa. pessoas com mais de 65 anos. É muito raro em pacientes jovens. Por sua vez, os carcinomas indiferenciados (anaplásicos) têm um prognóstico ruim, sendo que a morte geralmente é consequência de doença incontrolável no pescoço, com invasão de estruturas nobres, e ocorre frequentemente pouco tempo após o diagnóstico. Estes cânceres têm alterações no gene supressor de tumor TP53. mais frequente em mulheres. O tumor caracteriza-se por crescimento rápido e doloroso. Cerca de 80% dos pacientes morrem até 1 ano após o diagnóstico.
b) Caracteristicas
Papiliferos: Achados citológicos característicos do carcinoma papilífero são corpos psamomatosos (calcificações laminadas concêntricas que podem ser encontradas em associação com células tumorais, dentro dos vasos linfáticos ou dentro do estroma tumoral), núcleos clivados com aparência de “órfã Annie” (causada por nucléolo grande) e formação de estruturas papilares. As lesões papilíferas apresentam comumente áreas de padrão papilífero misturadas a áreas de padrão folicular, ocorrendo da mesma forma com as metástases. As metástases pulmonares podem apresentar distribuição miliar ou na forma de imagens numulares. Papilas com cobertura fibrovascular demonstrando uma única camada de células neoplásicas. Contorno irregular,, nucléolo imperceptível. Núcleo se sobrepõe. Mitoses são raras. Além disso, as invaginações do citoplasma podem dar origem ao surgimento de inclusões intranucleares (por isso, a designação de pseudoinclusões) nas secções transversais.
Folicular: A distinção entre tumores foliculares benignos e malignos baseia-se na evidência de invasão de cápsula, vasos, nervos e estruturas adjacentes. O carcinoma folicular é caracterizado por diferenciação folicular com um padrão de crescimento sólido e sem os achados nucleares do carcinoma papilífero. Quando 75% ou mais das células tumorais exibem manchas oxifílicas devido a acúmulo mitocondrial, o carcinoma é denominado de células de Hürthle. Os carcinomas foliculares da tireoide (CFT) se dividem em três subgrupos (minimamente invasivos com invasão capsular, angioinvasivos encapsulados e amplamente invasivos) que refletem a relevância prognóstica da invasão vascular.
Anaplasico: O exame citológico possibilita a evidência de células pleomórficas indiferenciadas grandes. Não há cápsula, as células são atípicas e as mitoses são frequentes.
Medular: Laboratorialmente, o carcinoma medular caracteriza-se por níveis séricoselevados de calcitonina e de CEA. O exame citopatológico possibilita evidência de células parafoliculares agrupadas ou isoladas, amiloide, necrose, células inflamatórias e componentes papilares. O diagnóstico definitivo é dado pela análise imuno-histoquímica, em que se observa marcação para calcitonina e cromogranina A e ausência de marcação para tireoglobulina.
c) Sinais e sintomas
A presença de um nódulo na tireoide, glândula localizada na região anterior baixa do pescoço, normalmente não é indicação de câncer. Entretanto, a ocorrência de nódulo tireoidiano em pacientes com história de irradiação prévia do pescoço (que já foram submetidos à radioterapia) ou história familiar de câncer da tireoide é considerado suspeito. Nódulos tireoideanos que apresentam crescimento rápido também são mais suspeitos de serem malignos. Nódulo tireoidiano, associado à linfonodomegalia cervical (gânglios linfáticos aumentados no pescoço) e/ou à rouquidão, pode ser indicação de um tumor maligno.
Em alguns casos mais avançados, além da rouquidão, sintomas compressivos e até mesmo sensação de falta de ar e dificuldade em engolir alimentos podem ser sintomas sugestivos de malignidade diante de uma massa localizada na tireoide. Dor na parte anterior do pescoço, às vezes, irradiando para a região dos ouvidos. Problemas respiratórios. Tosse constante.
d) Fatores de risco
Idade: pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais comum na faixa dos 20 aos 70 anos. Dietas pobres em iodo
Sexo: a incidência em mulheres é três vezes maior que a incidência em homens. Obs: A DNT é 5 a 10 vezes mais comum nas mulheres, enquanto que as taxas de carcinoma são praticamente iguais em homens e mulheres. Em função disto, DNT no homem tem maiores chances de ser um carcinoma.
Exposição à radiação: crianças que fizeram tratamento com radiação na região da cabeça e do pescoço ou radioterapia para câncer, como linfoma de Hodgkin, também correm maior risco de ter câncer de tireoide mais tarde. Isso não ocorre com adultos que fazem radioterapia. A tireoide da criança é altamente sensível aos efeitos carcinogênicos da radiação ionizante externa, possivelmente devido à alta taxa de divisão celular. Papilifero.
Doenças hereditárias: Algumas doenças como síndrome de Gardner e polipose familial aumentam o risco de câncer em vários órgãos, inclusive tireoide. A doença de Cowden, que é rara, também aumenta o risco de câncer de tireoide. Algumas famílias, que representam 5% dos casos, apresentam incidência incomum de carcinoma papilífero. história familiar de câncer de tireoide. A síndrome de Gardner caracteriza-se pela presença de polipose adenomatosa, osteomas, tumores de partes moles, fibromatose mesentérica, alto risco para câncer de cólon e aumento no risco de câncer papilífero de tireoide. . Já a síndrome de Cowden se caracteriza por pólipos hamartomatosos, ceratose das mãos e pés e alta taxa de malignidade sistêmica, incluindo para CA de tireoide.
OBS: Até então, o único tipo de CA tireoidiano que não se tem evidência de associação com síndromes familiares é o folicular.
OBS: Para o câncer de tireoide, o único fator de risco consolidado na literatura é a exposição à radiação ionizante durante a infância. Os demais fatores de risco estudados, como nível de TSH (hormônio tireoestimulante) sanguíneo, hormônios sexuais, fatores reprodutivos, histórico de nódulos benignos e bócio, hipertireoidismo, padrões dietéticos, obesidade, tabagismo, etilismo e o envolvimento de doenças como tireoidite de Hashimoto na etiologia da neoplasia maligna da tireoide ainda não estão bem estabelecidos.
Vários fatores de risco para o câncer de tireoide têm sido estudados, mas nem todos estão bem estabelecidos. Dentre aqueles relacionados ao indivíduo, inclui-se o alto nível de TSH sanguíneo. O TSH é um hormônio produzido pela hipófise que estimula a tireoide a produzir os hormônios tireoidianos. Assim, acredita-se que o TSH elevado pode estar associado ao crescimento da tireoide e consequentemente ao aumento do risco de desenvolver o carcinoma tireoidiano. Apesar desta plausibilidade, esta associação ainda não foi bem consolidada. Sabe-se que o nível de TSH é maior no sexo feminino do que no masculino, e entre as mulheres sua secreção é aumentada durante a puberdade, a gravidez e o uso de contraceptivo oral, sendo assim uma possível via de interação com outros fatores de risco. O nível de TSH também pode aumentar após a tireoidectomia parcial para tratamento de doenças benignas da tireoide e depois da radiação cervical.
Como o câncer de tireoide é mais comumente observado em mulheres, as hipóteses de envolvimento dos hormônios sexuais (principalmente do estrogênio) e da interação com os níveis de TSH têm sido levantadas. Os motivos destas suspeitas se dão pela maior ocorrência de câncer de tireoide na idade reprodutiva; pela observação da glândula se tornar aumentada durante a puberdade, a menstruação e a gravidez; e pelo fato dos receptores de estrogênios serem altamente expressados pelos carcinomas tireoidianos. 
Especula-se que exista uma associação entre a tireoidite de Hashimoto, que é uma doença frequentemente acompanhada de anos de hipotireoidismo subclínico e consequentes níveis elevados de TSH, e o câncer de tireoide. Entretanto, nenhuma evidência consistente tem sido encontrada, a não ser um excesso de risco de linfoma de tireoide em pacientes com tireoidite de Hashimoto.
Existe também a questão da herança genética, que engloba 20% dos carcinomas medulares e 3 a 7% dos papilíferos e foliculares. Quando resultam de síndromes hereditárias, esses canceres tendem a ser mais agressivos, ocorrer em idades precoces e frequentemente serem multicêntricos.
Sabe-se que o iodo é essencial para a síntese dos hormônios tireoidianos, e a sua deficiência é associada com uma série de doenças benignas da tireoide. No entanto, o seu papel na carcinogênese ainda é incerto. Alguns achados contraditórios sugerem altas taxas de incidência tanto em áreas deficientes quanto naquelas em que há suplementação de iodo. Isto pode decorrer de diferenças observadas no tipo histológico encontrado em cada região. As regiões deficientes de iodo apresentam maior risco para o carcinoma folicular e anaplásico, enquanto que aquelas com suplementação têm sido associadas a uma maior frequência do tipo papilífero. Entretanto, as regiões que suplementam iodo são provavelmente aquelas com melhor acesso aos serviços de saúde, o que pode contribuir para um maior diagnóstico do carcinoma papilífero. Assim, a deficiência ou a suplementação de iodo na dieta aumenta a frequência de um tipo histológico enquanto diminui de outro, o que resulta em pouca ou nenhuma mudança na incidência da doença.
O alto consumo de diversos vegetais, frutas e grãos tem sido relacionado com nenhum ou com um efeito protetor elevado para o câncer de tireoide. No entanto, o alto consumo de tomates e pimenta vermelha foi associado com um aumento significativo no risco, provavelmente devido à exposição a pesticidas. Já a alta ingesta de alho e cebola foi relacionado com um baixo risco de nódulos tireoidianos. Sabe-se que os vegetais crucíferos contêm flavonas, isotiocianatos e fenóis que aumentam a atividade das enzimas envolvidas na desintoxicação dos carcinógenos, inibindo o desenvolvimento do câncer, além de carotenoides e outros antioxidantes. No entanto, os vegetais também têm tioglicosídeos que podem ser degradadas para formas goitrogênicas, ou seja, que suprimem a função da tireoide. Os flavonoides encontrados em diversas frutas, vegetais e grãos têm efeito antiproliferativo nos tumores, apesar de serem capazes de inibir a síntese dos hormônios tireoidianos e a deiodinação. Os fitoestrógenos são compostos estrogênicos naturais que têm efeito antiestrogênico e podem ter atividade protetora.
Outros fatores de risco relacionados à dieta e não consolidados na literatura são o selênio sérico e o consumo de vitamina D. O selênio é um metal traço importante no metabolismo do hormônio tireoidiano, pois ele é fundamental para o funcionamentode algumas enzimas que removem o iodo da tiroxina e de seus metabólitos, além de prevenir o dano da glândula ocasionado pelo excesso de iodo. Já o consumo de vitamina D foi associado significativamente com o carcinoma medular, pois ela aumenta a atividade das células C, elevando a produção de calcitonina, podendo promover a hiperplasia das mesmas como uma lesão precursora.
Entre o tabagismo e o câncer de tireoide tem sido observado uma associação inversa. Indivíduos que nunca fumaram têm uma frequência maior de carcinoma papilífero e folicular, sendo observado risco significativamente menor entre fumantes atuais quando comparados com nunca fumantes. Além disso, parece haver um efeito dose resposta inverso, diminuindo o risco de câncer de tireoide com o aumento no número de maços por ano, cigarros por dia e anos de tabagismo. A plausibilidade biológica proposta para esses achados é decorrente do fato de o tabagismo: reduzir os níveis de TSH; diminuir o peso corporal; e gerar efeitos antiestrogênicos. Já o etilismo apresenta uma associação positiva com o câncer de tireoide, talvez porque o álcool induza a secreção de TSH. Por fim, o consumo de café parece promover um efeito protetor para o desenvolvimento do câncer de tireoide. Estas observações do consumo de tabaco, álcool e café ainda não estão completamente consolidadas na literatura.
FONTE: https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/24102/2/ve_anne_karin_mota_ENSP_2017.pdf 
e) Epidemiologia
O câncer da tireoide é o mais comum da região da cabeça e pescoço e afeta três vezes mais as mulheres do que os homens.  Pela mais recente estimativa brasileira (2018), é o quinto tumor mais frequente em mulheres nas regiões Sudeste e Nordeste (sem considerar o câncer de pele não-melanoma). Estimativas de novos casos: 13.780, 1.830 sendo homens e 11.950 mulheres (2020 - INCA). Número de mortes: 837, sendo 271 homens e 566 mulheres (2018 - Atlas de Mortalidade por Câncer – SIM). devido a melhora nos exames ultrassonográficos, permitindo o diagnóstico de pequenos carcinomas.
De maneira geral, dentre todos os canceres, a sobrevida da neoplasia maligna da tireoide é a melhor, variando entre 80 a 90% em 10 anos. Uma possível hipótese para a observação de uma sobrevida tão elevada decorre do fato da maioria das lesões diagnosticadas serem pequenas, com menor risco de metástase, e de tipos histológicos que têm uma boa evolução, como o carcinoma papilífero. Nesse sentido, a sobrevida do câncer de tireoide varia entre os diversos tipos histológicos, tendo o carcinoma papilífero o melhor prognóstico, seguido pelo folicular. O carcinoma medular e o anaplásico exibem piores prognósticos. Assim, considerando um mesmo tipo histológico, a sobrevida está relacionada inversamente com o tamanho do tumor, o grau de invasão local, a extensão da metástase à distância e a idade ao diagnóstico.
Os tipos mais comuns de câncer de tireoide são o carcinoma papilífero e o carcinoma folicular. O carcinoma folicular é raro no Brasil, porque consumimos sal iodado. É mais comum em países ou regiões em que a população não recebe suprimento de iodo na alimentação. 
f) Diagnostico
USG: A ultra-sonografia possibilita o estudo dos linfonodos quanto ao número (mais de 3, 10mm), dimensões, forma (benignos tendem a ser fusiformes ou alongados, e os malignos tendem a ser arredondados), hilo e córtex, presença de necrose, calcificação, disseminação extracapsular e padrão de vascularização.O uso da USG para rastreamento do câncer de tireoide tem sido muito discutido, pois embora sua sensibilidade seja alta, a sua especificidade não é, sendo detectados em grande parte nódulos benignos ou cânceres muito pequenos, que são, em sua maioria, clinicamente indolentes. Os indicativos de malignidade são: padrão hipoecogênico, limites irregulares ou indefinidos e microcalcificações, particularmente no carcinoma papilífero. Embora sensível, não separa com segurança as lesões benignas das malignas, pois não existe padrão sonográfico específico.
 
Dosagem dos níveis de TSH. Esse exame é fundamental para identificar os pacientes com disfunção tireoidiana, tais como adenoma tóxico no hipertireoidismo e tireoidite autoimune no hipotireoidismo.
Cintilografia com radioiodo ou tecnécio. A cintilografia distingue pouco lesões malignas de benignas, sendo que sua principal indicação é a suspeita de nódulo funcionante (TSH subnormal).
Punção aspirativa por agulha fina (PAAF). Trata-se do melhor método para diferenciação entre lesões benignas e malignas da tireoide em um paciente com função tireoidiana normal. A aspiração pode ser direcionada pela palpação ou guiada por ultrassonografia. A PAAF é recomendada em nódulos maiores do que 1 cm e naqueles com dimensões menores, mas com características ultrassonográficas sugestivas de malignidade ou história clínica de risco, exceto quando há suspeita de nódulo funcionante. A PAAF tem como principal limitação diagnóstica a distinção da natureza benigna ou maligna das neoplasias foliculares e de células de Hürthle, uma vez que essa diferenciação exige a identificação da cápsula ou invasão vascular, o que não é possível apenas com espécimes de citologia.
g) Tratamento (esvaziamento cervical)
O tratamento varia, dependendo do tipo de câncer e se ele se espalhou. As opções de tratamento incluem:
Cirurgia. O cirurgião remove parte ou, mais comumente, toda sua glândula tireoide, e nódulos linfáticos anormais. Alguns cirurgiões também removem os linfonodos próximos, mesmo se eles não estiverem visivelmente anormais. Após a cirurgia, você terá que tomar hormônio tireoideano para o resto de sua vida para substituir os hormônios de tiróide você não pode mais produzir. No pós-operatório faz-se a supressão hormonal, que consiste em repor o hormônio tireoidiano com uma dose um pouco superior à necessária, com o intuito de diminuir a produção, pela hipófise, do TSH, um hormônio que estimula o crescimento do câncer de tireóide. O objetivo é deixar os níveis de TSH em um valor inferior ao nível normal.
Terapia com iodo radioativo (I131). Esse tratamento consiste em ingerir uma pequena quantidade de iodo radioativo para destruir o tecido tireoidiano não removido pela cirurgia. É necessário que o paciente esteja em hipotireoidismo e portanto só ocorrerá cerca de 30 dias ápos o paciente estar sem reposição hormonal tireoidiana. Para o tratamento é necessário internação hospitalar de 3 dias em regime de isolamento porque após a ingestão da dose de iodo radioativo, são necessárias medidas para evitar a contaminação ambiental e de pessoas próximas, pois a radiação é eliminada pela pele, urina e fezes. O iodo radioativo também pode tratar o câncer de tireoide que se espalhou para os nódulos linfáticos e outras partes do corpo.
Radiação externa. Para eliminar as células cancerosas e diminuir os tumores, a radiação é dirigida para os nódulos de uma fonte externa ao corpo. Este tipo de tratamento é menos comum, mas alguns pessoas, especialmente aquelas que têm câncer avançado e não podem fazer cirurgia, podem beneficiar-se de radiação externa.
Quimioterapia. É o uso de drogas para eliminar as células cancerosas. A quimioterapia pode ser benéfica para pacientes com tumor anaplásico, mas raramente é utilizada para tratar as outras formas, exceto em estudos clínicos para doença avançada.
2 - Entender a fisiopatologia da neoplasia de tireoide.
A origem dos tumores malignos da tireoide, como outros tumores, ocorre pelo desequilíbrio entre a proliferação celular e a apoptose. Acredita-se que na presença de mutações em alguns genes, o tumor se desenvolva. Essas mutações ocorrem em três tipos de genes: oncogenes, genes supressores de tumor e genes de reparo de DNA.
Papilifero: O carcinoma papilífero tende a ser multifocal, e sua disseminação ocorre por meio dos linfáticos intraglandulares, evoluindo do foco inicial para outras partes da tireoide e para linfonodos pericapsulares e cervicais. Pode haver também metástase hematogênica, particularmente no osso e no pulmão. Além disso, acredita-se que a ativação de proteínasquinases ativadas por mitogênio (MAPK) e fosfinositida quinase-AKT-quinases (PI3K-AKT), são importantes para iniciação e progressão do câncer de tireóide
Folicular: A estimulação excessiva da tireoide pelo TSH tem sido relatada na patogênese desse câncer em áreas com deficiência de iodo. O carcinoma folicular tende a apresentar disseminação hematogênica, ocasionando metástases em osso, pulmão e sistema nervoso central. Quando esses tumores apresentam evidência histológica apenas de invasão da cápsula tumoral, são denominados minimamente invasivos e comportam-se como carcinomas papilíferos. Já no caso de ocorrer invasão vascular, comumente há associação à doença metastática à distância, especialmente para pulmões e ossos. Algo interessante é que em pacientes que vivem em áreas deficientes em iodo têm menor incidência de mutações no gene RAS em comparação com pessoas que vivem em áreas com oferta normal de iodo. 
Anaplasico: O carcinoma indiferenciado ou anaplásico pode surgir em um paciente com carcinoma papilar ou folicular e pode estar associado a mutações inativadoras do gene supressor tumoral p53. Trata-se de uma das formas mais agressivas e resistentes de cânceres, com crescimento rápido, invasão local precoce e prognóstico extremamente desfavorável. A proteína p53 é um ativador da transcrição que age na integração dos sinais: DNA danificado aumento da proteína p53 indução parada do ciclo celular na interface G1/S permissão de reparo do dano genômico ou início da apoptose (morte celular programada). Quando há mutações do gene p53, esse processo fica prejudicado, ocorrendo divisão celular sem reparação do DNA. Consequentemente, há a formação de diversos grupos de malignidade.
Medular: O carcinoma medular esporádico origina-se de uma única célula C, que evolui para um tumor solitário, possivelmente por mutações somáticas, ou, em alguns casos, por mutações no proto-oncogene RET. Já as formas familiares de carcinoma medular da tireoide são causadas por mutações no gene que codifica a tirosinocinase RET (uma subunidade do receptor para o fator de crescimento derivado da glia). A principal via de disseminação do carcinoma medular é linfática, sendo alta a frequência de metástases em gânglios linfáticos regionais. Outros sítios comuns de metástases são mediastino, gânglios do hilo pulmonar, pulmões, fígado e ossos.
3 - Conhecer o estadiamento do câncer de tireoide (graus, pT1pN1).
Classificação ultra-sonográfica dos nódulos tireóideos: 
Grau I (score 1): pequena imagem anecóica arredondada, compatível com cisto de tireóide.
Grau II (score 2): nódulo de textura mista e imagens nodulares sólidas isoecóicas ou hiperecóicas de textura homogênea, acompanhadas ou não de calcificações grosseiras, componente líquido e com o restante do parênquima de textura homogênea, são compatíveis com Bócio Colóide Adenomatoso; nódulo isoecóico, de textura homogênea, com halo hipoecóico periférico em tireóide de volume e ecogenicidade normais é sugestivo de Adenoma Folicular.
Grau III (score 3): nódulo hipoecóico, de contorno regular, sem calcificações e nódulos císticos com componente sólido são considerados duvidosos.
Grau IV (score 4): nódulo sólido hipoecóico, de contorno impreciso e com microcalcificações é considerado suspeito para malignidade e sugestivo de câncer da tireóide.
Classificação citológica dos nódulos:
Grau I (score 1): padrão folicular com núcleos redondos ou ovalados, com cromatina densa e uniformemente distribuída, citoplasma eosinófilo e sem grânulos, grande quantidade de substrato proteico colóide e presença ou não de macrófagos fagocitando hemossiderina. O diagnóstico provável é Bócio Coloide Adenomatoso (BCA).
Grau II (score 2): padrão folicular com grande quantidade de células em arranjo sólido ou folicular, núcleos redondos ou ovalados com cromatina uniformemente distribuída, citoplasma levemente eosinófilo e sem grânulos e colóide escasso ou ausente. Esse padrão pode ser encontrado nas áreas adenomatosas do BCA ou nas neoplasias foliculares diferenciadas.
Grau III (score 3): padrão suspeito com grande quantidade de células que podem se apresentar isoladas, em blocos sólidos, em arranjo folicular ou papilífero, núcleos apresentando anisocariose (variação do volume nuclear), cromatina irregularmente distribuída e nucléolos, por vezes, proeminentes, citoplasma levemente eosinófilo e sem grânulos ou volumoso, eosinófilo e finamente granular, caracterizando células de Hürthle. O colóide é escasso ou ausente. Este padrão é sugestivo de neoplasia.
Grau IV (score 6): padrão citológico maligno:
Carcinoma Papilífero: grande quantidade de células em blocos sólidos ou em arranjo papilífero. Os núcleos apresentam anisocariose, cromatina irregularmente distribuída, nucléolos proeminentes, presença de dobras da membrana nuclear e inclusão citoplasmática intra-nuclear.
Carcinoma Medular: grande quantidade de células isoladas ou agrupadas que podem se apresentar plasmocitóides, redondas, ovais, poligonais ou fusiformes. Os núcleos podem ser excêntricos e entre essas células neoplásicas pode se observar a presença de substância hialina e amorfa caracterizando o amilóide.
Carcinoma Anaplásico: grande quantidade de células isoladas ou agrupadas em arranjo sólido, com núcleos únicos ou múltiplos, de contornos irregulares, pleomórficos e com acentuado grau de anisocariose, cromatina grosseiramente distribuída e nucléolos proeminentes; mitoses atípicas ou aberrantes podem ser observadas.
Linfoma de tireóide: grande quantidade de células linfóides monomórficas.
pT – Tumor primário
· pTX – O tumor primário não pode ser avaliado
· pT0 – Sem evidências de tumor primário
· pT1 – Tumor medindo 2 cm ou menos, limitado à tireoide
· pT1a – Tumor com 1 cm ou menos na maior dimensão, limitado à tireoide
· pT1b – Tumor com mais de 1 cm, mas não maior do que 2 cm na maior dimensão, limitado à tireoide
· pT2 – Tumor com mais de 2 cm, mas não maior do que 4 cm, limitado à tireoide
· pT3 – Tumor com mais de 4 cm, limitado à tireoide ou qualquer tumor com mínima extensão extratireoidiana (p. ex., extensão para o músculo esternotireóideo ou partes moles peritireoidianas)
· pT4a – Doença avançada moderadamente. Tumor com qualquer medida, estendendo-se além dos limites da glândula tireoide, invadindo tecidos moles subcutâneos, laringe, traqueia, esôfago ou nervo laríngeo recorrente
· pT4b – Doença muito avançada. Tumor invade a fáscia pré-vertebral ou engloba a artéria carótida ou vasos mediastinais
Nota 1: Todo carcinoma anaplásico é considerado pT4.
Nota 2: Não existe categoria de carcinoma in situ nos carcinomas da tireoide. Nos casos de tumores múltiplos, designa-se “m”, devendo-se utilizar o diâmetro do maior para estadiamento e referir os demais diâmetros tumorais.
pN – Linfonodos regionais
· pNX – Os linfonodos regionais não podem ser avaliados
· pN0 – Ausência de metástases em linfonodos regionais
· pN1 – Metástases para linfonodos regionais (linfonodos do compartimento central, cervicais laterais e mediastinais superiores)
· pN1a – Metástases para nível VI (linfonodos pré-traqueais, paratraqueais e pré-laríngeos/Delphian)
· pN1b – Metástases unilateral, bilateral ou contralateral cervical (níveis I, II, III, IV e V) ou retrofaríngea ou linfonodo mediastinal superior (nível VII)
pM – Metástases a distância
· pM0 – Ausência de metástases a distância
· pM1 – Metástases a distância
4 - Conhecer a topografia da região cervical (topografia carotídea, níveis). LINFONODOS
Nível I - Entre o osso hióide e o m. milo-hióideo. Subdividido em IA (entre os ventres anteriores do m. digástrico) e IB (póstero-lateral ao IA).
Nível II - Da base do crânio à borda inferior do osso hióide, posteriormente à glândula submandibular, anteriormente ao m. esternocleidomastóideo e acima do bulbo carotídeo. Subdividido em IIA (anterior, lateral, medial ou posterior à veia jugular interna) e IIB (posterior à veia jugular interna, com plano gorduroso).
Nível III - Da margem inferior do osso hióide à margem inferior da cartilagem cricóide, anteriormente aom. esternocleidomastóideo; ou seja, do bulbo carotídeo ao istmo da tireóide, e anterior ao m. esternocleidomastóideo.
Nível IV - Da margem inferior da cartilagem cricóide (istmo da tireóide) à clavícula, lateralmente às artérias carótidas.
Nível V - Posteriormente ao m. esternocleidomastóideo, da base do crânio à clavícula. Subdividido em VA (da base do crânio ao istmo da tireóide) e VB (do istmo da tireóide à clavícula).
Nível VI - Entre as artérias carótidas, do osso hióide ao manúbrio esternal (regiões pré e paratraqueais, do bulbo carotídeo à fúrcula esternal).
Nível VII - Entre as artérias carótidas, abaixo do topo do manúbrio (mediastinal – difícil acesso ultra-sonográfico).
Supraclavicular - Na altura ou caudal à clavícula, lateralmente à artéria carótida comum.
Retrofaríngeo - Supra-hióideo, medialmente às artérias carótidas internas (difícil acesso ultra-sonográfico).
As cadeias linfáticas de risco (Níveis II, III, IV e VI) devem ser cuidadosamente inspecionadas na cirurgia e se algum gânglio suspeito é encontrado, o mesmo é ressecado e submetido à biópsia de congelação. Caso seja positivo para doença metastática, realiza-se o esvaziamento cervical que pode ser o mais seletivo e conservador possível. Se o nódulo é do nível VI, o esvaziamento do compartimento central é suficiente. Se o linfonodo é da cadeia jugular todos os níveis citados acima devem ser tratados.