Genética Médica: Herança Ligada ao X e Mitocondrial, Aconselhamento Genético, Sistema ABO, Fator RH, Técnicas Genéticas e Genética do Câncer

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1. Padrão de Herança ligada ao X
2. Genética do Câncer
3. Aconselhamento Genético
4. Sistema ABO, Fator RH,
Eritroblastose Fetal
5. Técnicas Citogenéticas
1 - Padrão de Herança Ligada ao X
➔ Os genes, nos cromossomos X e
Y apresentam distribuição
desigual;
➔ Há poucos genes puramente
ligados ao Y;
➔ X tem uma distribuição
característica;
➔ Um homem com um alelo
mutado em um locus ligado ao X
é hemizigoto;
➔ Entretanto, mulheres podem ser
homozigóticas nesse padrão de
herança.
Inativação do X, Compensação de
Dose:
Inativa nas células somáticas a
maioria dos genes de um dos 2 X.
Diante disso, nas mulheres, mas não
nos homens.
Herança Recessiva Ligada ao X:
➔ Mutação recessiva ligada ao X
se expressa fenotípicamente em
todos os homens que a recebem.
HEMOFILIA A
Xh.Y - XH.XH [Homem afetado . Mulher
Normal]
100% Mulheres Portadoras
100% Homens Normais
Dominante Ligada ao X:
Obs.: Se alguma das filhas for normal
ou algum filho for afetado, a herança
deve ser autossômica e não ligada ao
X.
XdY . XD.Xd
¼ Mulheres Afetadas
¼ Mulheres Normais
¼ Homens Afetados
¼ Homens Normais
Raquitismo Hipofosfatêmico
Herança Materna - Genoma
Mitocondrial
➔ As mitocôndrias do
espermatozóide normalmente
não estão presentes no zigoto,
de modo que apenas o mtDNA
materno é transmitido para a
geração futura.
➔ Apenas o DNAm [materno] é
transmitido;
➔ 37 genes;
2. Genética do Câncer:
➔ Câncer : formas mais
agressivas de neoplasia;
➔ Proliferação celular
descontrolada;
➔ Desequilíbrio entre processos
normais de proliferação
celular;
➔ Tumores benignos: que não
metastizam;
➔ Malignos: Invadem tecidos
vizinhos (metastizam);
Classes:
➔ Sarcomas: Ossos, músculos,
tecido conjuntivo, sistema
nervoso.
➔ Carcinomas: Tecido epitelial;
➔ Neoplasas Hematopoiéticos:
Leucemia e Linfoma
O Câncer é fundamentalmente uma
doença genética.
➔ Disfunção de genes;
➔ Oncogene: Genes ligados ao
surgimento de tumores;
➔ Proto-oncogene: Genes normais
ligados à regulação do
crescimento e diferenciação
celular.
Há síndromes neoplásicas
hereditárias e cânceres esporádicos
(mais comuns).
Genes condutores: Genes nos quais
mutações causam câncer.
Gene TP53 -> que codifica -> p53 -> são
encontrados na maioria dos cânceres.
Funções Celulares dos Genes
Condutores:
➔ Regulação do ciclo celular
➔ Proliferação celular
➔ Diferenciação e saída do ciclo
celular
➔ Apoptose
➔ Inibição do Crescimento pelos
contatos célula-célula
Muitos genes fornecem feedback
negativo para garantir homeostase
normal;
Genes Condutores
1. Oncogenes ativados;
a. Níveis excessivos de
atividade - alelo mutante
de um proto-oncogene.
b. Facilitam a
transformação maligna
estimulando
proliferação e apoptose.
2. Supressores de Tumor (TSG);
Câncer Hereditário
Adenomatose Endócrina Múltipla 2;
Autossômica Dominante;
Encontram-se no gene RET;
Câncer Esporádico
➔ Gene RAS;
➔ Proteínas RAS anormal ->
Sinalização Contínua.
➔ Um oncogene pode ser ativado
pela translocação de
cromossomos [9 e 22];
BCR-ABL1
➔ Telomerase como um Oncogene.
Genes Supressores de Tumor:
➔ Perda da função;
➔ Inativação [isso difere de um
oncogene];
➔ Manutenção e controle;
RETINOBLASTOMA
Câncer e Meio Ambiente
➔ Vários tipos de agentes;
➔ Variação significativa entre
diferentes populações
mundiais;
➔ Radiação
➔ Carcinógenos Químicos
3. ACONSELHAMENTO GENÉTICO:
➔ Processo de comunicação que
aborda problemas humanos
relacionados a ocorrência e a
recorrência de doenças
genéticas em uma família.
➔ Não diretivo: Famílias toma
suas próprias conclusões;
➔ Respeito à autonomia;
➔ Profissional facilitador e não
um tomador de decisões;
a – Levantamento e interpretação da
história familiar;
b – Analisar o heredograma;
c – Realizar o cálculo dos riscos de
ocorrência;
d – Diagnóstico clínico (resultados
dos exames e na pesquisa
bibliográfica);
e – Interpretação
f – Transmitir informações de modo
educativo;
g – Traduzir a linguagem complexa
da genética;
h – Suporte psicológico adequado;
Público-Alvo do Aconselhamento:
➔ Para casais sem antecedentes
não é necessário o serviço de
genética → serviços de
pré-natal, apenas.
➔ Situações especiais: Casais
consanguíneos (cônjuges são
parentes).
➔ Casais com história
reprodutiva insatisfatória
(esterilidade, aborto, etc)
➔ História familiar de doenças
hereditárias.
Profissionais: Médicos especialistas
em genética clínica;
Demais etapas do aconselhamento:
Biólogos, biomédicos, etc.
Relevância do diagnóstico pré-natal e
pré-implantacional:
➔ Existem várias indicações bem
aceitas para testes pré-natais
por procedimentos invasivos,
tais como punção de vilosidade
coriônica (10 a 13 semanas) e
amniocentese (15 e 17 semanas)
➔ Não invasivos como
translucência nucal, exames
bioquímicos e ultra som fetal;
Capítulo 16 (Avaliação de Risco e Aconselhamento
Genético) do livro NUSSBAUM, R.L.; MCINNES, R.R.;
WILLARD, H.F. Thompson e Thompson: Genética médica. 7
ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.
4. SISTEMA ABO – FATOR RH –
DOENÇA HEMOLÍTICA DO RN
➔ Variação protéica
geneticamente determinada
foram detectados em antígenos
encontrados no sangue.
➔ Antígenos dos grupos
sanguíneos;
Sangue A – Aglutinogênio tipo A
Sangue O – Sem aglutinogênio
Sangue AB – Aglutinogênios A e B
➔ Isoformas das proteínas
globinas na hemoglobina;
➔ Alfa, beta, gama e delta;
➔ Adultos (maioria): Duas alfas e
duas betas; Hb A
➔ Cada subunidade é composta de
uma cadeia polipeptídica:
Globina e um grupo prostético
(HEME).
➔ Os genes para as cadeias alfa
são reunidos no cromossomo
16;
➔ Os genes de beta-globina são
localizados no cromossomo 11;
HbF (duas alfas e duas gamas) –
predominante durante a vida fetal.
➔ A síntese de cadeia beta se
torna significativa por volta do
nascimento. Tornando-se duas
alfas e duas betas.
Grupos Sanguíneos e seus
Polimorfismos:
Fenótipo – Anti A – Anti B – Anticorpos
O 0 0 Anti-A e B
A + 0 Anti-B
B 0 + Anti-A
AB + + 0
Locus ABO: Braço Longo do C. 9.
➔ Multialelismo – AB
(Codominância) e O
(Recessividade)
➔ Determinada pelos alelos Ia e
Ib;
➔ Alelo “i” condiciona a não
produção de aglutinogênios;
➔ Caso de alelos múltiplos;
➔ Entre Ia e Ib há codominância
(Ia = Ib);
➔ Heterozigoto (AB) produz os
dois tipos de proteínas
(aglutinogênio);
➔ IA > i e IB > i;
Fator Rh:
➔ Rh + → Expressam em seus
eritrócitos o antígeno (proteína)
Rh D e um polipeptídeo
codificado pelo gene RHD;
➔ Rh - → Não expressam esse
antígeno.
Herança Monogênica (apenas dois
alelos)
➔ A presença do antígeno Rh é
condicionada pela presença de
um alelo dominante, R, e a
ausência do antígeno Rh, pelo
alelo recessivo r.
Doença Hemolítica:
➔ Mulheres Rh- (rr) que se casam
com homens Rh+ (RR ou Rr)
podem dar origem a crianças
Rh+ (Rr).
➔ Possibilidade de o sangue
materno ser transferido para o
feto;
➔ Defeito na placenta,
hemorragias, etc.
➔ É possível que se formem, no
organismo, anticorpos Anti-Rh
na primeira gestação;
Prevenção: Injeção de imunoglobulina
Rh em torno de 28 a 32 semanas de
gestação e novamente após a gravidez.
➔ Imunoglobulina serve para
eliminar quaisquer células
fetais Rh- positivas da
circulação da mãe.
➔ Partos subsequentes podem
apresentar sérios problemas
(desde que sejam Rh+).
➔ Anticorpos produzidos pela
mãe na gestação anterior
poderão atingir o sangue do
feto e provocar a destruição de
suas hemácias. Eritroblastose
Fetal.
5. GENÉTICA MOLECULAR: AS
TÉCNICAS DE CITOGENÉTICAS
Eletroforese
➔ Envolve um gel para separar
moléculas de DNA e RNA
segundo seu tamanho;
➔ Quanto maior o fragmento do
material genético (medido em
bases nitrogenadas), menor o
deslocamento. Ou seja, “há uma
dificuldade para percorrer um
grande fragmento”.
➔ Após separação do DNA: pode
ser corado com corante
fluorescente para visualização
sob luz ultravioleta.
➔ Fragmento de interesse:
identificar o gene de interesse
→ normal ou mutante?
Blotting → Sequência desejada é
marcada com SONDA (RNA OU DNA
marcado de forma radioativo);
➔ Membrana exposta a um filme
raio X.
➔ Sonda só pode detectar
mutações com efeito
considerável sobre o tamanhodo fragmento;
➔ Grande deleção ou grande
inserção;
Reação em cadeia da polimerase: PCR
➔ Método de amplificação (de
criação de múltiplas cópias) de
DNA;
➔ Capaz de amplificar uma única
molécula de DNA bilhões de
vezes em poucas horas;
➔ Amplificação enzimática de um
fragmento de DNA (alvo)
localizado entre dois
iniciadores (primers);
➔ Permite detecção, análise e
quantificação de sequências
específicas de genes;
➔ Análises a partir de poucas
células.
Imunofluorescência:
➔ Técnica que permite a
visualização de antígenos nos
tecidos ou em suspensões
celulares, utilizando corantes
fluorescentes.
FISH: Fluorescent in Situ Hybridization
Microarranjo é uma técnica
experimental que busca medir os
níveis de expressão.
ANEXOS:
Nussbaum, R., Willard, H. F., McInnes, R. R. (2016). Thompson & Thompson Genética
Médica. Brasil: Elsevier Editora Ltda..