Farmacologia II: Barbitúricos e seus efeitos

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Farmacologia II
BARBITÚRICOS
O receptor GABA é um complexo, um pentâmero, formado de 5 subunidades e no meio há
um canal de cloreto. sempre que o GABA (neurotransmissor fisiológico) se ligar ao receptor
GABAérgico ocorre o aumento da passagem dos cloretos causando uma hiperpolarização
do lado de dentro do neurônio, essa hiperpolarização faz com que ocorra a inibição da
propagação dos estímulos.
A função do GABA pode ser modificada pelo etanol, por BZP, por barbitúricos e por
neuroesteroides.
COMPLEXO MACROMOLECULAR DE RECEPTOR GABAA-CANAIS IONICOS DE
CLORETO.
É uma glicoproteína heteroligomérica com 5 ou mais sub-unidades (dispostas em múltiplas
isoformas) transmembrana.
Fármacos Sedativo-Hipnóticos:
Função: depressão do SNC;
Depressores + antigos e barbitúricos: deprimem o SNC de acordo com a dose.
São drogas não-seletivas, então em doses pequenas causam sedação (leve sonolência,
onde o indivíduo ainda responde a sons e etc)
A dose um pouco maior causa hipnose ou sono fisiológico induzido pelo barbitúrico
Dose ainda maior causa inconsciência;
Aumento maior da dose causa anestesia cirúrgica
Aumento maior da dose leva ao coma
E finalmente uma dose alta leva a depressão respiratória e depressão do controle
cardiovascular (morte)
Origem / Química:
- Os barbitúricos são formados a partir da união do ácido malônico com a uréia =
maloniluréia = ácido barbitúrico;
- O ácido barbitúrico é inativo -> pois existem hidrogênios na posição 5 e no momento
que ocorre a substituição destes por radicais alquila ele passa a ser ativo;
- Todas as alterações estruturais são feitas para aumentar a lipossolubilidade dos
barbitúricos;
- Sempre que a lipossolubilidade aumenta nós temos:
➔ Diminuição da duração de ação, menor o tempo de latência;
➔ Maior degradação metabólica, maior potência depressora;
Relações entre estrutura e ação farmacológica
- Hidrogênio nas posições 5 e 5´ leva a inatividade do composto.
- O ácido barbitúrico exibe um caráter ceto-enol (na posição 2) -> isso significa que
podemos ter um substituinte oxi ou tio barbitúrico ( com o tio temos aumento da
lipossolubilidade)
- Substituinte com insaturação ou ramificação: + vulneráveis à metabolização
- Introdução de grupos polares ( OH - COOH - NH4 - …) -> Sem ação central. Tiram a
propriedade do composto de penetrar através da barreira hematoencefálica.
- Grupo fenila na posição R5 -> dá propriedade anticonvulsivante seletiva (baixas
doses)
Classificação:
- Ação ultra-rápida e ultra-curta (E.V)
Ex: Tiopental sódico (Thionembutal); Tiamilal sódico (Surital);
- Ação rápida e curta (E.V e I.V)
Ex: Pentobarbital sódico (Nembutal); Secobarbital sódico (Seconal); Metohexital sódico
(Brietal) - são oxibarbitúricos;
- Ação intermediária (OTAL, I.M)
Ex: Amobarbital sódico (Amital); Butababital;
- Ação prolongada (ORAL, I.M)
Ex: Fenobarbital (Gardenal); Barbital (Veronal);
Em amarelo - os que ainda tem uso clínico.
Propriedades farmacológicas dos barbitúricos:
Sono:
- Doses hipnóticas:
Maior tempo total do sono, diminuem o tempo de latência para início do sono e alteram o
ciclo REM/ NREM (padrões do sono, movimentos oculares dos olhos). O barbitúrico causa
aumento no tempo do sono mas diminui a qualidade do mesmo
ADM noturna repetida:
Tolerância - menos de 50% em 2 semanas de uso da resposta inicial, ou seja, desenvolve
tolerância muito rapidamente.
Interrupção - causa efeito rebote
Tolerância:
Sedação / hipnose >> anticonvulsivante
Mecanismo da tolerância:
Farmacodinâmica: de semanas a meses;
Farmacocinética - poucos dias a 1 semana; (induzem a atividade de enzimas no fígado e
assim em poucos dias são degradados)
DROGAS DE ABUSO E DEPENDÊNCIA: TRATAMENTO = AO DO ALCOOLISMO
Mecanismo de ação;
Atuam sobre a transmissão sináptica excitatória e inibitória:
- Prolongam os períodos de abertura das correntes de cloreto GABA-induzido (GABA
A);
- Reduzem as despolarizações glutamato-induzidas (AMPA);
- Inibem a função dos canais de Na+ (doses anestésicas);
- Reduzem a condutância ao K+ (doses maiores);
OBS: o fenobarbital é (-) eficaz e (-) potente para estes efeitos:
- ação + seletiva nas subunidades beta.
- menor capacidade de produzir depressão profunda da função neuronal.
Ação dos barbitúricos:
Os barbitúricos atuam junto a receptores GABA-A inibitórios e inibem receptores AMPA
excitatórios, atuam na condutância do Na+, K+ e tempo de condutância do cloreto.
= DEPRESSÃO NÃO SELETIVA DO SNC.
Ações no sistema respiratório:
Os barbitúricos deprimem os impulsos e ritmo respiratórios;
Doses 3x acima da dose hipnótica:
- menor impulso neurogênico
- menor impulso hipóxico
- menor impulso quimioreceptor (menor proporção)
➔ Isso tudo leva a uma depressão respiratória
Ações no fígado:
Uso agudo: combinam com CYPs - inibem a biotransformação de fármacos e substâncias
endógenas
Uso crônico: maior conteúdo proteico e lipídico do R.E.L. hepático;
- Mais enzimas microssomais: atividade de oxidases e glicuroniltransferases ( CIT
p-450) - CYP 1A2, 2C9, 2C19 e 3A3.
- Mais enzimas mitocondriais: aumento na síntese do ácido aminolevulínico (AAL).
- Mais enzimas citossólicas: aumento na atividade da aldeído desidrogenase.
Ações no rim:
Intoxicação aguda: oligúria / anúria (menor aporte sanguíneo renal - hipotensão e liberação
de ADH)
REDISTRIBUIÇÃO:
O fármaco se redistribui para outros tecidos, finalizando sua ação depressora;
Redistribuição reduz a concentração cerebral a 10% em cerca de 20-30 min;
Indivíduo perde a consciência em 30 seg, despertando após 20 min após dose única
de indução anestésica com tiopental;
Ex: uso I.V. de tiopental, o qual atinge concentração máxima no SNC em 1 min,
finalizando em cerca de 10-15 min.
Efeitos adversos:
- Sonolência
- Depressão residual ( menos habilidade motoras)
- Vertigem, náuseas, vômitos
- Irritabilidade (alterações de humor)
- Hipersensibilidade (alergias)
- Riscos de dependência (droga de abuso)
Usos terapêuticos:
- Hipnóticos (situações especiais) - o tempo total sono é menor em 50% em 2
semanas.
- Convulsões emergenciais - tétano, eclâmpsia, drogas convulsivantes…
- Anestesia geral (indução / manutenção)
- Hiperbilirrubinemia do Recém-nascido (Fenobarbital mais glicuroniltransferase e
proteína Y da bilirrubina)