Neoplasias da mama

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Neoplasias da mama 
Histologia Normal da mama:
-Mamilo: Epitélio estratificado pavimentoso queratinizado.
-A estrutura biológica da glândula varia de acordo com o sexo, idade e estado fisiológico da vida.
-Cada Glândula mamária consiste em 15 a 25 lóbulos de glândulas tubuloalveolares compostas.
-Cada lóbulo é separado dos lóbulos vizinhos por tecido conjuntivo denso e muito tecido adiposo. O lóbulo é na realidade uma glândula individualizada com seu próprio ducto, este chamado de ducto galactóforo.
A. Estrutura da mama de uma mulher jovem ou adulta:
-Composição na adolescente: Seios galactóforos com ductos galactóforos, 
-Aumento das mamas por acúmulo de tecido adiposo e conjuntivo e do crescimento dos ductos e seios galactóforos e suas ramificações;
-Composição na mulher adulta: Nas extremidades dos ductos desenvolve-se o lóbulo. 
· Lóbulo: conjunto de ductos intralobulares que se únem formando um único ducto chamado de ducto interlobular terminal. 
· Ducto interlobular terminal: Camada epitelial dupla (Mais interna: epitélio simples cúbico/cuboide. Mais externa: células mioepiteliais)
· Tecido conjuntivo interlobular (denso e menos celularizado envolvendo os lóbulos).
· Curiosidade: Há linfócitos e plasmócitos ai. Quando a mãe está grávida eles produzem IgA para a imunidade passiva do bebê.
· Tecido conjuntivo Intralobular: É aquele que envolve o lóbulo.
· Ducto galactóforo → Camada epitelial dupla (Epitélio simples cúbico + envolvido por células mioepiteliais.)
· Seios galactóforos (dilatação perto do mamilo dos ductos galactóforos) → abertura externa do ducto é revestida por Epitélio estratificado pavimentoso. Já a parede do ducto é revestida por epitélio estratificado colunar ou cubóide;
--> 
B. Estrutura da mama de uma mulher no ciclo menstrual e gravidez
-Próximo à ovulação→ proliferação das células dos ductos (pico de estrogênio)
-Gravidez→ Estrogênio, Progesterona, prolactina e lactogênio → formação dos alvéolos nas extremidades dos ductos alveolares terminais. Ao redor à células mioepiteliais (formato de estrela) e abaixo delas está a lâmina basal. (formato esférico/arredondado que la lactação se tornam cubóides).
-Lactação: Quantidade de tecido conjuntivo e adiposo diminui consideravelmente no parênquima.
 → 
 
COMPONENTES (resumindo)
· Células luminais/ductais
· Células Mioepiteliais
· Lâmina basal
· Estroma
Visto na lâmina:
 
PATOLOGIAS DA MAMA: TUMORES DA MAMA
-Neoplasias podem ser benignas ou malignas.
· Malignas:
· Carcinomas
· Sarcomas
· Linfomas
· Metástases
· Benignas:
· Papilomas
· Fibroadenoma→ neoplasia benigna mais comum da mama.
· Tumor filóide
-Tumores são as lesões mais importantes da mama feminina. 
-Podem surgir a partir das estruturas do tecido conjuntivo e/ou estruturas epiteliais.
NEOPLASIAS BENIGNAS:
I. Papiloma Intraductal:
-Definição: É um crescimento papilar neoplásico benigno. Essas lesões apresentam-se normalmente isoladas e encontradas dentro dos ductos ou seios lactíferos principais. São pequenas de diâmetro < 1cm.
· Lesões geralmente são única, isoladas e encontradas dentros dos ductos ou dos seios lactíferos principais.
· Localização da lesão: geralmente é intraductal papilar
· Ao apertar o mamilo vemos uma secreção papilar sanguinolenta característica.
OBSERVAÇÃO: 
Papiloma= lesão composta por (1) eixo conjuntivo fibrovascular + (2) pedículo de união ao ducto
-Epidemio: É mais frequente em mulheres na pré-menopausa.
-Manifestações clínicas: 
· Secreção mamilar serosa ou sanguinolenta
· Presença de tumor pequeno subareolar com poucos milímetros de diâmetro
· Retração do mamilo, em casos raros.
-FIsiopatologia: Lesão papilar que ocorre devido à proliferação das células mioepiteliais e luminais dos ductos ou dos seios lactíferos em direção à luz.
- 
Resumindo (ANATPAT): Decorre de proliferação do epitélio dos ductos ou seios lactíferos para dentro da luz, formando projeções papilíferas na luz, com aspecto em couve-flor, que podem preencher o ducto e têm capacidade de secretar. As secreções podem dilatar o ducto formando um cisto.
Histologia:
· Papilas múltiplas, cada uma contendo um núcleo de tecido conjuntivo coberto por células epiteliais (de camada dupla com uma exterior luminal sobrejacente a uma camada mioepitelial). Este epitélio duplo permite distinguir o papiloma intraductal do carcinoma papilar intraductal 
II. FIBROADENOMA:
OBS: o que é um Cisto: Lesão que não é sólida e é envolvida por uma cápsula. Não é sólida, pois dentro existe sangue e líquido. Podem ser benignos ou malignos.
-Definição: Nódulos de mama benignos mais comuns, caracterizados por se apresentarem como nódulos sólidos, duros, móveis, suaves e lisos ao toque.
· -É um tumor bifásico →composto de estroma fibroblástico e de glândulas revestidas por epitélio. Porém, apenas as células do estroma são clonais e verdadeiramente neoplásicas.
-Epidemio: Neoplasia de mama mais comum. Frequentemente aparecem em mulheres jovens com pico de incidência na terceira década de vida na idade fértil.
-Manifestação Clínica: À palpação, apresenta-se como uma massas móvel, isolada e distinta. Ou pode ser diagnosticada na mamografia.
-Patogenia: 
· Pensa-se que um aumento absoluto ou relativo do estrogênio contribui para o seu desenvolvimento. 
· Além disso, os fibroadenomas podem aumentar tardiamente no ciclo menstrual e durante a gravidez; após a menopausa, eles podem regredir e calcificar.
· Causa: Proliferação do estroma intralobular neoplásico. 
-Morfologia:
Macro:
· Massas distintas de 1-10 cm de diâmetro e de consistência firme.
· Seção de corte: Lesão esbranquiçada (branco-acastanhada) uniforme e circunscrita (bem delimitada) e sólida 
Micro:
· Estroma fibroblástico frouxo que contém espaços revestidos por epitélio (como ductos) de várias formas e tamanhos.
· Membrana basal bem definida e intacta.
· Cápsula fibrosa fina envolvendo o fibroadenoma.
 ⇒ Observa-se a proliferação do estroma intralobular que acaba comprimindo os ductos das glândulas. Na microscopia pode ser visualizada a borda bem delimitada que empurra as glândulas e é formada por tecido normal circundante. 
III. TUMOR FILÓIDE:
-Definição: são tumores fibroepiteliais da mama raros, que representam 2‒3% de todos os tumores fibroepiteliais da mama¹ e menos de 1% de todos os tumores de mama. É benigna, mas pode vir a ser maligna.
· Bifásicos, compostos por células estromais neoplásicas e glândulas revestidas por epitélio. No entanto, o elemento estromal é mais celular e abundante e muitas vezes forma projeções parecidas com folhas revestidas por epitélio (do grego Phyllodes = “semelhante a uma folha”)
· Podem ter comportamento biológico variável, ou seja, ser benignos ou malignos (cistosarcoma filóide).
· Alterações ameaçadores que sugerem malignidade: Aumento substancial da celularidade do estroma, anaplasia, alta atividade mitótica, rápido aumento no tamanho e margens infiltrativas. → APenas 15% são totalmente malignos e sofrem metástase.
· Maior parte desses tumores permanece benigna localizada e é curada por excisão)
· Em geral são volumosos. É uma lesão de alta proliferação celular, sólida,
-Etiologia: Provém da proliferação celular do estroma e dos ductos (bifásica)
-Morfologia: Massa bem delimitada e amolecida. É bifásica, pois o estroma e os ductos proliferam.
NEOPLASIAS MALIGNAS:
I. CARCINOMA DE MAMA 
INTRODUÇÃO: 
- Mais freqüente no sexo feminino (30% de todos os cânceres) e afeta uma em cada nove mulheres ao longo da vida. 
-A grande maioria corresponde ao tipo carcinoma ductal invasivo, que é usado aqui como exemplo. 
-O tumor é pouco diferenciado. As células formam cordões sólidos que infiltram difusamente o tecido mamário. É característico que haja extensa reação desmoplásica do tecido infiltrado, ou seja, proliferação fibroblástica e produção de colágeno, o que dá ao tumor consistência dura na macroscopia. Na periferia, o tumor é mal delimitado e sem cápsula, infiltrando o tecidoadiposo e o tecido mamário pré-existente. 
-Fatores de risco: 
a) Fatores geográficos
b) Idade (maior do que 30 anos)
c) História familiar
d) Genes de susceptibilidade (BRCA1 e BRCA2)
e) História menstrual (menor do que 12 anos e menopausa com mais de 55 anos)
f) História gestacional (primeiro filho após 35 anos)
g) Doença benigna da mama (com hiperplasia epitelial)
h) Outros fatores: Dieta, estrogênios exógenos (TSH), tabagismo, álcool.
 
Patogenia: As causas permanece incompletamente compreendidas. Porém, 3 conjuntos de influências são importantes: 
1) Alterações genéticas → tal como acontece com todos os cânceres, as mutações que afetam proto-oncogenes e genes supressores tumorais no epitélio da mama são subjacentes à oncogênese. 
2) Alterações hormonais → O excesso de estrogênio endógeno ou, mais precisamente, o desequilíbrio hormonal, tem claramente um papel significativo. Muitos dos fatores de risco mencionados (longa duração de vida reprodutiva, nuliparidade e idade avançada no nascimento do primeiro filho) envolvem aumento da exposição ao estrogênio sem oposição da progesterona. Tumores ovarianos funcionais que elaboram estrogênios estão associados ao câncer de mama em mulheres pós-menopáusicas. Os estrogênios estimulam a produção de fatores de crescimento, como fator a de crescimento transformador, o fator de crescimento derivado de plaquetas, o fator de crescimento de fibroblastos e outros que podem promover o desenvolvimento do tumor através de mecanismos parácrinos e autócrinos
3) Variáveis ambientais → As influências ambientais são sugeridas pela incidência variável de câncer de mama em grupos geneticamente homogêneos e as diferenças geográficas na prevalência, como discutido anteriormente
-Hiperplasia ductal (no interior do ducto e as que revestem o ducto) → análise das células → Hiperplasia ductal atípica → Carcinoma in situ (não ultrapassou a membrana basal)→ Carcinoma invasivo (ultrapassou a membrana basasl)
-Métodos diagnósticos:
· Exame clínico
· Métodos de imagem (ressonância, mamografia, …)
· Exame citopatológico (agulha + punção de células soltas)
· Exame histopatológico (corte de tecido) → Core biopsy (fragmento de tecido retirado com agulha grossa), Biópsia, peça cirúrgica).
· Exame intra-operatório de congelação
· Biologia molecular (biomol)
-Classificação: conforme sua penetração ou não na membrana basal limitante.
· in situ ou não invasivos: aqueles que permanecem dentro desse limite são chamados carcinomas.
· invasivo ou infiltrativo: aqueles que se espalharam para além dele são designados.
- Nessa classificação, as principais formas de carcinoma da mama são como se segue:
	Tipo de carcinoma:
	NÃO INVASIVO
	INVASIVO
	Característica
	NÃO ultrapassa a membrana basal.
	Ultrapassa a membrana basal.
	Ocorre: 
	Em lóbulos e ductos
	Em lóbulos e ductos
	Tipos:
	1. Carcinoma ductal in situ (CDIS)
2. Carcinoma lobular in situ (CLIS)
	1. Carcinoma ductal invasivo 
2. Carcinoma lobular invasivo
3. Carcinoma medular
4. Carcinoma Colóide (mucinoso)
5. Carcinoma tubular
6. Outros.
a) CARCINOMA NÃO INVASIVO (in situ) (2 tipos)
Ambos surgem normalmente a partir de células na unidade lobular do ducto terminal. O CDIS tende a preencher e distorcer os espaços semelhantes a ductos. Já o CLIS geralmente se expande, mas não altera os ácinos dos lóbulos. Ambos são restritos por uma membrana basal e não invadem o estroma ou os canais infovasculares.
1. LOBULAR= CLIS (Carcinoma Lobular in situ) → Crescimento de células intralobulares, homogêneas (aparência uniforme), sem necrose. 
-Comum achar vacúolos de mucina intracelular (às vezes formando células em anel de sinete).
-Raramente sofre calcificação → incidental;
-+ ou - 33% das mulheres com CLIS acabarão por desenvolver carcinoma invasivo subsequente em qualquer mama.
-O CLIS é tanto um marcador do aumento de risco do carcinoma em ambas mamas quanto um precursor direto de alguns cânceres.
 
2. Ductal= CDIS (Carcinoma Ductal in situ) → Mais frequente que o lobular. Tem vários graus de acordo com o tipo de células encontradas no exame. Pode ser encontrada necrose nos graus mais altos.
O CDIS tem grande variedade de aparências histológicas. Padrões arquitetônicos muitas vezes são misturados e incluem: 
· Tipos sólidos
· Tipo comedo
· Tipo cribriforme
· Tipo papilar
· Tipo micropapilar 
· Tipo “agregado”.
As calcificações são frequentemente associadas ao CDIS, originando-se como detritos necróticos calcificados ou material de secreção calcificado.
 
 
b) INVASIVO (atravessa a membrana basal!) → Células glandulares proliferam no estroma formando glândulas ali (arranjo glandular).
1. Lobular → Clássico, pleomórfico alveolar. 
· Geralmente é bilateral. Áreas mal delimitadas caracterizada pela proliferação de células no estroma em filas indianas (células com mutação na E-caderina=coesão do epitélio, relacionado com o gene BRC1 e BRC2= hereditários). 
2. Ductal → SOE, medular, colóide, tubular, outros. 
· SOE (Carcinoma ductal invasivo). 
-Fisiopatologia: Células do ducto invadem individualmente o estroma e, muitas vezes são alinhadas em cordões ou correntes de células isoladas.
· Metástase característica: Frequentemente se espalha para o líquido cerebroespinhal, para as superfícies serosas do TGI, ovário, útero e medula óssea.
-Patologia: Padrão de crescimento correlaciona-se com a presença de mutações que anulam a ação da E-caderina (proteína de superfície que tem papel na coesão celular)
-Morfologia: 
· Na macroscopia: apresenta-se como um nódulo endurecido. 
· Na microscopia: Aspecto radial.
· Células do ducto no estroma infiltradas no estroma e, muitas vezes dispostas em cordões ou correntes de células isoladas = “Núcleos/células em fila indiana”
· Muitos carcinomas ductais produzem uma resposta desmoplásica que substitui a gordura da mama normal (resultando em densidade mamográfica e forma uma massa dura e palpável).
· OBS: Reação desmoplásica: Crescimento de tecido conjuntivo ou fibroso geralmente associado a neoplasias malignas.
OBS: “Neoplasia “glandular” → Adenocarcinoma
· Medular: Ausência completa de estruturas glandulares ou tubulares na microscopia. Presença de infiltrado difuso linfo-plasmocitário no estroma. As células ficam em blocos (acredita-se que ocorre devido às células inflamatórias que ficam envolta delas). Logo, caracteriza-se por blocos de células com infiltrado inflamatório (linfócito + plasmócitos)
 → A= Carcinoma medular. As células tumorais altamente pleomórficas crescem em massas coesivas e são associadas a um infiltrado proeminente reativo de linfócitos e células plasmáticas.
***DOENÇA DE PAGET DE MAMA: Células neoplásicas do carcinoma ductal invasivo caminham de dentro do ducto até os ductos principais da mama adentrando na superfície da pele do mamilo. Erupção eritematosa. Não atravessa a membrana basal, embora seja considerada um carcinoma invasivo.”
OBS MEU: 
a) Carcinoma invasivo inflamatório → bloqueio resultante desses canais leva a edema, resultando na característica aparência clínica “inflamada”; a inflamação verdadeira é mínima a ausente.
b) Carcinoma invasivo Coloidal → As células tumorais produzem quantidade abundante de mucina extracelular, que disseca para dentro do estroma circundante.
-Classificação molecular do carcinoma de mama: 
“Embora, duas pacientes possuam mesmos carcinomas, uma pode responder ao tratamento, enquanto a outra não. Isto se deve às diferenças moleculares dos carcinomas que determina em comportamentos diferentes.”
· Os carcinomas de mama podem ser classificados em 4 grupos de acordo com a expressão, sobre-expressão (etc) do gene ER e HER2.
· Para a classificação usa-se o dendograma.
- Fatores prognósticos:
a) Tamanho do tumor 
b) Envolvimento dos gânglios linfáticos axilares
c) Tipo histológico
d) Grau histológico
e) Receptores hormonais
f) NO: 80% sobrevida/ 5 anos.
 - Análise anatomopatológico: grau de malignidade. (já visto na aula da Denise 3 semestre)
a) Tamanhodo tumor ( Tp = tumor patológico).
b) Linfonodos regionais comprometidos ( Np = Nódulo patológico).
c) Metástase à distância (Mp= Metástase patológica).
OBSERVAÇÕES:
-Circunscrita= bem delimitada. 
-Carcinoma ductal → mais espiculado.
-Células inflamatórias + blocos de células malignas + núcleos pleomórficos, nucleolos evidentes, estroma escasso, intenso infiltrado = Carcinoma invasivo medular.
-Núcleos/células em fila indiana → Carcinoma lobular invasiva.
BIBLIOGRAFIA: (REVER)
-https://www.studocu.com/pt-br/document/universidade-de-santa-cruz-do-sul/patologia-clinica/resumos/patologia-da-mama/4739970/view
-http://crm.cbbw.com.br/AnexoPdfLojaVirtual/2015%20Extensivo%20Tour%20Ginecologia2.pdf