Roseolovírus (HHV-6)

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Virologia Clínica
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Roseolovírus (HHV-6)
VIROLOGIA CLÍNICA BRENDA RODRIGUES 5° SEMESTRE 
 
Roseolovirus (HHV-6) 
 
Definição É um beta-herpes vírus de humanos, subfamília Herpesvirinae 
 
É um vírus linfotrófico [infecta células T [principalmente TCD4] e B]; também cresce em células de origem glial 
[neuronal], fibroblastoide e megacariocítica 
 
Isolado inicialmente de culturas de células mononucleares do sangue periférico de pacientes c/ distúrbios 
linfoproliferativos, c/ síndrome da imunodeficiência adquirida [AIDS] ou infectados c/ o vírus linfotrópico p/ 
células T de humanos [HTLV] 
 
O DNA apresenta homologia de sequência limitada [30 – 50%]; não aparece antigenicamente relacionado 
c/ outros HHV – à exceção de reatividade cruzada limitada c/ HHV-7 
 
Segregam-se em 2 grupos antigênicos, HHV-6A e HHV-6B [90% de similaridade antigênica], distinguidos por 
padrões imunológicos, tropismo por células cultivadas in vitro e por digestão do DNA através de 
endonucleases 
 
A molécula CD46 humana é o receptor celular do HHV-6 
Morfologia Apresenta capsídeo icosaédrico, envelope viral trilaminar 
lipídico [adquirido da cél. infectada] contendo glicoproteínas 
superficiais [gB, gH, gL – formam heterodímeros –, gM e gQ 
[gQ1 e gQ2] – glicoproteínas G só estão presentes nos 
Roseolovírus], além do tegumento [camada amorfa de 
proteínas reguladoras da biossíntese], DNA de fita dupla 
apresentando uma sequência longa única [U] contendo 
sequências de leitura aberta [ORF, de U1 a U100], elementos 
internos de repetição [R, principalmente R0 [somente no HHV-
6B], R1, R2A, R2B, 23 – regulam as taxas de transcrição de 
genes virais, sinais p/ clivagem e empacotamento do genoma] 
 
Presença da proteína ORF U94 – possui 24% de identidade de aminoacidos c/ a proteína REP68/78 do 
adenoassociated vírus type 2 [AAV-2], uma proteína não estrutural essencial p/ integração do vírus ao 
cromossomo 19 humano, possuindo capacidade de ligação a DNA, atividade de endonuclease e helicase-
ATPase 
Epidemiologia Encontrado mundialmente; até 80% dos indivíduos são soropositivos, entre crianças [> 1 ano] e adultos 
 
HHV-6B predominante nos linfócitos do sangue periférico, cérebro e pulmões; HHV-6ª no soro e líquor 
Transmissão Transmissão horizontal; pode ocorrer transmissão transplacentária [baixa probabilidade] e através do 
transplante de órgãos 
 
Ocorre tipicamente no início da infância 
 
Via aerossol [porta de entrada: trato respiratório] 
Encontra-se principalmente na saliva ou lavado de garganta de crianças e mães; também pode ser 
encontrado no sistema genital feminino [inclui a cérvice uterina de gestantes, sugerindo transmissão 
perinatal] 
 
Por se integrarem ao cromossoma de células infectadas, pode haver transmissão entre gerações, uma vez 
que a integração dos vírus acontece em células somáticas e germinativas [taxa de transmissão de >50% aos 
descendentes – integração cromossômica [CIHHV-6]; representam 1% da taxa mundial]; crianças 
concebidas a partir de gametas positivos p/ CIHHV-6 possuem ao menos 1 cópia em cada célula nucleada 
do organismo 
 
3 estágios da infecção natural; 1° - infecção natural em lactentes; 2° - crianças mais velhas e adultos 
saudáveis [fase da biossíntese nas glândulas salivares]; 3° [menos frequente] – pessoas imunodeprimidas 
[ligados à reativação da latência/reativação] 
Sintomatologia 
| Quadro 
clínico 
A primo-infecção provoca exantema súbito (roséola infantil) – comum em lactentes e 
crianças pequenas [< 3 anos]; causa febre alta por 3 – 7 dias, seguida de erupção 
macular ou maculopapular transiente c/ duração de 3 – 5 dias, algumas vezes 
acompanhada de convulsões breves [devido a persistência do vírus no SNC]; após a 
queda repentina da febre, aparece o exantema rosado que desaparece em 1 – 2 
dias; o HHV-6B é o agente etiológico do exantema súbito 
 
Diarreia, tosse, linfonodos edemaciados e fontanelas protuberantes associados ao exantema 
 
Pneumonia viral – mais frequente em imunocomprometidos e pacientes que sofrem transplante de medula 
óssea; 
 
VIROLOGIA CLÍNICA BRENDA RODRIGUES 5° SEMESTRE 
 
Meningite e/ou encefalite em casos de persistência deliberada [invasão viral direta devido à susceptibilidade 
das células gliais] do vírus no SNC pós-convulsões; possíveis sequelas, tanto em imunodeprimidos quanto em 
saudáveis; 
 
Cofator p/ leucoencefalopatia multifocal progressiva 
 
Síndrome da fadiga crônica; memória ou concentração prejudicada, dor de garganta, infarto dos linfonodos 
cervicais e/ou axilares, dor muscular, dores nas juntas, cefaleia, sono não reparador, mal-estar pós-exercício 
e mal-estar constante e febre podem ou não estar presentes 
 
Infecção semelhante à mononucleose infecciosa e à síndrome hemofagocítica em adultos 
 
Supressão da medula óssea em pacientes transplantados; afeta os precursores hematológicos e, 
principalmente, os precursores de macrófagos/granulócitos 
 
Tireoidite de Hashimoto 
 
Púrpura trombocitopenica e hepatite fulminante em crianças c/ infecção aguda 
 
Hipersensibilidade a drogas; desenvolvimento de erupções, eosinofilia, sintomas de infecção semelhante à 
mononucleose, erupções na pele, leucocitose c/ leucócitos atípicos, disfunção hepática e linfadenopatia 
 
Cardiomiopatia inflamatória em imunocompetentes; insuficiência cardíaca inexplicável 
 
Possibilidade de desenvolvimento de doenças neoplásicas [doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, 
leucemia mieloblástica aguda, carcinoma oral e cervical]; possibilidade de infecção por CIHHV-6 
 
Possível relação c/ a esclerose múltipla [indivíduos que apresentam EM, também possuem DNA de HHV-6 no 
cérebro, fluidos da medula espinhal ou no soro] 
Biossíntese O ciclo de biossíntese ocorre em células epiteliais [sugere que as secreções contribuem p/ infecção] 
 
Adsorção ao receptor CD46 [HHV6A] ou CD134 [HHV6B, 
expressa somente em células T ativadas] – HHV6; 
heparana ou sulfato de heparana → penetração da 
célula via endocitose mediada por receptores via 
complexo gH/gL/gQ1/gQ2 → desenvelopamento → o 
nucleocapsídeo [associado a proteínas tegumentares] é 
transportado p/ núcleo → liberação do genoma linear 
através do poro nuclear → transcrição dos genes iniciais 
imediatos [IE; regulam a expressão de outros genes] pela 
RNA-polimerase II → síntese de proteínas IE → transcrição 
dos genes iniciais [E; codificam as proteínas necessárias 
p/ replicação do DNA] → síntese de proteínas E 
[participam da síntese do DNA viral] → transcrição dos genes tardios [L; formam o capsídeo viral e o 
tegumento] → síntese de proteínas L → empacotamento do DNA viral no capsídeo → nucleocapsídeo 
liberados no núcleo → envelopamento s/ glicoproteínas citoplasmáticas → remoção do envelope → 
associação das proteínas virais à proteínas tegumentares → substituição por envelope secundário na rede 
trans-Golgi [TGN], contendo glicoproteínas adquiridas em vesículas do complexo de Golgi [possíveis sítios de 
glicosilação de proteínas virais e envelopamento]; o processo de maturação e saída do vírus parece 
envolver sucessivos envelopamentos e desenvelopamento à medida que o vírion se locomove na célula 
 
A biossíntese leva de 4 – 5 dias, quando é possível a detecção do vírus no interior de vacúolos 
citoplasmáticos e extracelularmente; em 3 dias de infecção, é possível observar o capsídeo e o DNA viral no 
núcleo 
 
Os HHV-6 codificam enzimas que participam do metabolismo de nucleotídeos, fornecendo precursores 
necessários a síntese do ácido nucleico viral [ribonucleotídeo-redutase, nucleotídeo fosfotransferase, 
exonuclease alcalina e uracil-DNA glicosidases]; não codificam timidilato-sintetase ou timidino-cinase 
[codificado por outros herpes vírus] 
 
Em cultura de astrócitos, o HHV6A estabelece infecção produtiva lítica, enquanto o HHV-6B produz pouco 
efeito citopatogênico,estabelecendo infecção permanente crônica c/ pouca produção de vírus 
 
O HHV6A pode mediar fusão célula-célula na ausência de proteínas virais; dependente da expressão de 
CD46 
Patogênese A infecção permanece por toda a vida [inclui monócitos, macrófagos, glândulas salivares, cérebro e rins] – 
pode estar associado ao domínio TAACCC, o qual auxilia a replicação e na manutenção da latência, na 
capacidade da integração do genoma viral às regiões teloméicas da cél. hospedeira – há integração do 
DNA viral ao cromossoma celular; chromossome integrated-HHV-6 ou CIHHV-6 
O produto do gene U94 inibe a angiogênese, a migração, invasão e proliferação celular, e genes como o 
BRCA1 [envolvidos no reparo do DNA] – permite o estabelecimento/manutenção da infecção latente; 
expresso em baixos níveis durante a propagação lítica 
 
Latência viral dentro dos linfócitos [mecanismo de evasão da resposta imune; não pode ser detectado pelas 
células de defesa, mas também não há replicação e transmissão], podendo ser reativados em 
VIROLOGIA CLÍNICA BRENDA RODRIGUES 5° SEMESTRE 
 
imunocomprometidos, transplantados [varia de acordo c/ o órgão; 48 – 62% em pacientes receptores de 
medula óssea, 50% em transplante de células germinativas] e gestantes frequentemente [ocasiona doenças 
oportunistas e de gravidade variável] – o uso de OKT3 [muronomabe CD3] e de globulina antilinfocítica p/ 
prevenção de rejeição, esta associado ao aumento da reativação do HHV-6 em receptores de órgãos, 
devido à imunossupressão associada a essas medicações 
 
Importante papel imunológico; ao infectar as células CD46, há o aumento de células NK, inibição de 
proliferação de células T, indução da liberação de citocinas [como TNF e I-Ib], modificação na expressão de 
receptores celulares [como CD3, CD4 e CXCR4 [receptor de quimiocinas C-X-C tipo 4] 
 
Possível associação como cofator no desenvolvimento da AIDS in vitro por terem tropismo por linfócitos TCD4 
[a infecção lítica pode contribuir p/ diminuição dos TCD4 em pacientes HIV+], além de conter proteínas 
capazes de transativar a região promotora LTR [estimuladora da síntese do HIV], capacidade de indução à 
proteínas CD4 [fazendo c/ que células não permissivas tornem-se suscetíveis ao HIV] e influenciar a expressão 
de mediadores da imunidade, como TNF-alfa [ativa a expressão do HIV]; necessário comprovação 
Tratamento Em imunocompetentes geralmente a infecção é autolimitada, consequentemente não exige terapia antiviral 
 
Em imunocomprometidos, casos c/ síndromes órgão-específicas [ex: encefalite] necessitam de terapia 
específica 
 
In vitro, Ganciclovir, fosfonoformato e brincidofovir [pró-fármaco do Cidofovir; reduz a incidência cumulativa 
de viremia em pacientes de alto risco] são ativos contra HHV-6; Acidovir não apresenta efeitos 
 
Profilaxia c/ altas doses de Aciclovir diminui a quantidade de DNA do HHV-6 em pacientes que sofreram 
transplante de medula óssea; diminui a supressão 
Resposta 
imunológica 
O aparecimento de anticorpos é inversamente proporcional no aumento da idade 
 
A maioria dos RN apresenta anticorpos maternos, com títulos do tipo IgG no sangue do cordão umbilical, tão 
altos quanto os do sangue materno; enquanto houver Ac maternos no sangue do RN, existe proteção contra 
a infecção 
Inativação Anticorpos contra a glicoproteína gH neutralizam a infecciosidade e inibem a formação de sincícios 
[demonstra que há desenvolvimento de gH na entrada do vírus na cél. hospedeira] 
 
Éter e solventes lipídicos, além de ciclos múltiplos de congelamento/descongelamento [destrói a integridade 
física do vírus] 
Diagnóstico IgM anti-HHV-6 em crianças > 6 meses, detectada entre 5 e 7 dias após o aparecimento do exantema, c/ o 
pico entre 2 semanas e declínio após 2 meses 
 
IgG anti-HHV-6 detectável após o aparecimento da febre, 7 – 10 dias após a infecção 
 
PCR p/ HHV-6; detecção de DNA livre no soro ou plasma na fase aguda 
 
RT-PCR p/ pesquisa de RNA mensageiro viral, utilizando células sanguíneas ou fluidos – detecta infecção ativa 
 
Em casos de encefalite, o diagnóstico é feito através da detecção do DNA do HHV-6 no líquor ou nos 
espécimes de autopsias cerebrais, na ausência de outras etiologias 
 
Isolamento do vírus em amostras de lavado broncoalveolar, escarro, linfócitos do sangue periférico, PCR 
quantitativa em biópsias do tecido pulmonar e exclusão de outras etiologias no caso de suspeita de 
pneumonia viral 
 
Em casos de suspeita de cardiomiopatia [principalmente em crianças no pico de infecção primária [4 – 24 
meses] ou c/ erupção cutânea semelhante a exantema], deve ser avaliado c/ métodos histológicos, imuno-
histoquímicas, sorológicos e moleculares 
 
O DNA do HHV-6B é detectado somente em linfócitos do sangue periférico; deve ser feito teste de 
antigenemia [também aplicado em pacientes transplantados] 
Teste Tipo de infecção 
Primária Latente Reativação/reinfecção 
Pesquisa de IgG + [durante convalescência] + + 
Pesquisa de IgM + - +- 
Isolamento de vírus + +- +- 
PCR qualitativa + + + 
PCR quantitativa + + + 
PCR [soro, fluídos] + - + 
RT-PCR + - + 
Imuno-histoquímica + - + 
Hibridização in situ 
[DNA] 
+ + + 
Hibridização in situ 
[RNA] 
+ - +