Preparação e purificação de ácido acetilsalicílico (aspirina)

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Relatório 
Quím. Org. Exp. | 2021/2
Nomes: Bruna Czapla e Eduarda Maronez Carvalho 
Data: 19/08/2021
Prática realizada: Cristalização e recristalização: Preparação e purificação de ácido acetilsalicílico (aspirina) 
1- OBJETIVO
Este trabalho tem como objetivo fazer a síntese do ácido acetilsalicílico e proceder à recristalização do ácido.
2- INTRODUÇÃO
A síntese de fármacos é um importante capítulo da química orgânica, uma vez que permite a construção de moléculas, em seus diversos níveis de complexidade. Esse desdobramento da síntese orgânica apresenta características particulares, pois além de racionalizar uma sequência de etapas sintéticas visando obter os melhores rendimentos possíveis, é necessário também dispensar atenção ao grau de pureza e à escala da reação (MENEGATTI et. al., 2001).
A Aspirina, como é conhecido ácido acetilsalicílico, de acordo com Menegatti (2001) é o analgésico mais consumido e vendido no mundo. Em 1994, somente nos EUA, foram vendidos cerca de 80 bilhões de comprimidos.
O ácido acetilsalicílico pode ser considerado como um fármaco pioneiro sob vários aspectos. Muito embora derive do produto natural salicina foi o primeiro fármaco sintético empregado na terapêutica.
Teve sua síntese concluída em 1897, pelo químico alemão Felix Hoffman, do laboratório Bayer (está relatado na história que o pai de Hoffman sofria de reumatismo crônico e não suportando mais o desconforto causado pelo tratamento com salicina, incentivou o filho a preparar derivados que pudessem ser mais tolerados) (MENEGATTI, 2001).
A salicina foi isolada pela primeira vez em 1829 por um farmacêutico francês.
Em seus estudos Fraga (2001) diz que ela já havia sido mencionada no século V a.C., de forma empírica, pelo pensador grego Hipócrates que indicava extratos preparados a partir das folhas e casca de salgueiro branco (Salix alba), para o combate da febre e da dor.
Em 1838, o químico italiano Raffaele Piria obteve o ácido salicílico, sintético, através de hidrólise oxidativa da salicina. Posteriormente, Kolbe e Dresden, em 1859, passaram a sintetizar os salicilatos, que antecederam a Aspirina (FRAGA, 2001).
O emprego da salicina, bem como de seus derivados salicilatos, não logrou êxito na terapêutica, devido ao seu perfil gastro irritante e sabor desagradável, característica comum às substâncias que apresentam hidroxilas fenólicas.
O conhecimento empírico gerado até então não era suficiente para explicar o mecanismo de ação farmacológica da salicina, salicilatos e ácido acetilsalicílico.
 A elucidação do mecanismo de ação do ácido acetilsalicílico veio a ser descoberto somente mais tarde pelo farmacologista britânico John Vane que observou que o ácido acetilsalicílico inibia a liberação de substâncias como as prostaglandinas e, dessa maneira, interferia no processo inflamatório e na dor. Atualmente, sabe-se que a aspirina inibe a produção de prostaglandinas através da inibição da enzima cicloxigenase (FRAGA, 2001).
O ácido acetilsalicílico pertence ao grupo de substâncias anti-inflamatórias não esteroides, com propriedades anti-inflamatória, analgésica e antitérmica. O ácido acetilsalicílico inibe a formação de substâncias mensageiras da dor, as prostaglandinas, propiciando alívio da dor (ASSETS, n.d.).
Produção de ácido salicílico:
O processo de fabricação do ácido salicílico ocorre com 90% de rendimento. O hidróxido de sódio, em flocos e o fenol, em líquido reagem em um misturador, a uma temperatura de 130°C, depois de atingida a temperatura a mistura entra em uma autoclave para evaporar até secura, resultando no fenolato de sódio em forma de pó (SOUSA, 2016).
Assim que a secura for atingida a temperatura reduz a 100°C e é inserido dióxido de carbono na autoclave. Assim que a carga do composto for absorvida a temperatura da autoclave aquece a 160°C por um período de quatro horas, formando o salicilato de sódio.
O salicilato de sódio é resfriado em um tanque de tratamento onde se dissolve com quantidade igual de água e em seguida passa por um filtro para retirada do fenol resultante da reação. O fenol residual do filtro passa por um destilador e é reinserido no misturador. Para se descolorir o salicilato de sódio resultante da reação passa por um leito de carvão ativo de zinco.
Em seguida a solução segue para um tanque de mistura onde é inserido ácido sulfúrico para a precipitação do ácido salicílico. O precipitado parte para uma centrífuga, na qual se retira a água do processo a aumenta a pureza do ácido salicílico.
Produção de ácido acetilsalicílico:
Em seus estudos Sousa (2016), tem que o rendimento da reação é de 90%. Para a fabricação do ácido acetilsalicílico um reator de aço inoxidável é alimentado com ácido salicílico e anidrido acético em uma temperatura menor que 90°C. As substâncias ficam no reator por um período de três horas. Após esse período a massa segue para um filtro, retendo ácido etanoico, dali o processo segue para um cristalizador, em uma temperatura de 0°C.
Os cristais obtidos centrifugam com 0.5 de umidade e em seguida passam por um secador originando como produto final o ácido acetilsalicílico.
O ácido acetilsalicílico seco passa por uma prensa onde também é inserido amido finalizando o produto pronto para embalo.
3- METODOLOGIA
3.1- MATERIAIS
- Béquer de 400 mL
	- 3 erlenmeyers de 125 mL
	- Chapa de aquecimento;
	- Bastão de vidro;
	- Espátula;
	- Conta-gotas;
	- 2 Provetas de 10 mL
	- Papel filtro;
	- Suporte universal;
	- Garra;
	- Mufa;
	- Béquer de 150 mL
	- Proveta de 50 mL
	- Kitassato;
	- Funil de Buchner;
	- Trompa de vácuo;
	- Banho de gelo;
	- Balança;
	3.2- REAGENTES
	- Ácido salicílico;
	- Anidrido acético;
	- Ácido fosfórico 85% ou ácido sulfúrico concentrado;
	- Água destilada;
	- Água destilada resfriada;
	- Etanol;
3.3- PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS (CRISTALIZAÇÃO)
Inicialmente prepara-se um banho de água para o aquecimento da mistura racional, utilizando como fonte de calor uma chapa elétrica. Pesa-se cerca 4,0g do ácido salicílico em papel filtro e transfere-se para um erlenmeyer de 125 mL
Adiciona-se 8,0 mL de anidrido acético lentamente, para que ocorra a reação entre adiciona-se 6 gotas de ácido fosfórico 85%, que age como catalisador da reação, pode também utilizar-se o ácido sulfúrico como catalizador da reação (Figura 01).
Figura 01: Reação química que ocorro entre o ácido salicílico e o anidrido acético formando como produtos o ácido acetilsalicílico e o ácido acético.
	
Os frascos com reagentes são colocados no banho de aquecimento, utiliza-se o suporte universal com garra e mufa para fixar o erlenmeyer (Figura 02) e foi deixado por cerca de 30 minutos, a solução foi periodicamente agitada, com o bastão de vidro. A temperatura da chapa atingiu os 50°C necessários para a reação ocorrer. 
Figura 02: Banho que aquecimento para conversão completa do ácido salicílico.
Durante o aquecimento, observa-se a formação de um precipitado de coloração branca. Após o aquecimento verifica-se se ocorreu à conversão completa do ácido salicílico testando a presença de hidroxila fenólica. Para o teste, retira-se uma pequena alíquota da mistura, coloca-se em um tubo de ensaio onde são adicionadas algumas gotas de solução aquosa de FeCl3 a 1%. O resultado do teste não foi positivo, pois não ocorreu a formação de cor violeta.
Como o teste mostrou-se negativo para hidroxila fenólica, pois continuou incolor. Desliga-se a chapa de aquecimento, retira-se o erlenmeyer do banho-maria e por 5 minutos a amostra foi colocada em temperatura ambiente para que a temperatura do sistema pudesse diminuir. Então foram adicionadas 10 mL de água destilada, formando um precipitado que grudou no fundo do erlenmeyer, ocorrendo à formação de cristais (Figura 03).
Figura 3: Cristais formados no processo de cristalização do ácido acetilsalicílico. 
Transferiu-se a mistura para um béquer de 150 mL, adicionou-se 10 mL de água destilada ao erlenmeyer em que a reação foi realizada e transferiu-se para o béquer, ocorrendo assim a remoção da mistura reacional que havia permanecidono erlenmeyer.
Adicionou-se ao béquer cerca de 40 ml de água destilada resfriada e deixou-se a mistura esfriar. Após 5 minutos colocou-se o frasco em um banho de gelo e água para que a cristalização ocorresse mais rapidamente (Figura 04). No processo de cristalização ocorre a formação de cristais sólidos a partir de solução, fusão ou deposição diretamente de uma fase gasosa, processo pelo qual um produto químico é convertido de uma solução líquida para um estado sólido cristalino. 
Figura 04: Banho de gelo feito para que a cristalização ocorresse com maior rapidez.
	O resultado da cristalização é a formação de cristais e uma divisão nas fases da solução (Figura 05).
Figura 5: Mistura reacional obtida do processo de cristalização.
	Em seguida, monta-se o sistema de filtração a pressão reduzida e filtra-se a mistura reacional. Adiciona-se um pouco de água gelada no frasco de reação para remover o sólido remanescente. Repetir a operação mais vezes, utilizando pequenas quantidades de água. Deixa-se por alguns minutos o sistema de filtração em funcionamento. Retira-se o líquido residual do Kitassato, adapta-se o sistema de Kitassato e funil de Buchner na saída do compressor, para terminar a secagem (Figura 06).
Figura 06: filtração e secagem da amostra.
4- RESULTADOS E DISCUSSÃO
A massa do produto obtido foi de 5,818 g, a determinação do ponto de fusão da amostra de aspirina obtida não teve sucesso, devido ao elevado ponto de fusão do ácido acetilsalicílico (135°C), o termômetro do teste era de 110°C. O aquecimento realizou-se na chapa elétrica com o auxílio de um peixinho magnético para manter a substância em agitação (Figura 07), caso a temperatura atingisse o máximo do termômetro a água do banho-maria poderia evaporar. Por fim a substância não virou líquida nem houve muita alteração do seu estado anterior.
Figura 07: Aquecimento para tentativa de terminação do ponto de fusão do ácido acetilsalicílico.
RECRISTALIZAÇÃO
A purificação de substâncias sólidas através da recristalização baseia-se nas diferenças em suas solubilidades em diferentes solventes e no fato de que a maioria das substâncias sólidas é mais solúvel em solventes à quente do que a frio. A solubilidade de um soluto, em condições normais, corresponde à sua quantidade máxima que se dissolve numa dada quantidade de solvente, a uma certa temperatura (OHLWILER, 1971).
O decréscimo da solubilidade da substância à medida que a temperatura diminui ocasiona sua precipitação ou cristalização. As impurezas solúveis tendem a permanecer na solução. As impurezas insolúveis necessitam filtração a quente, com papel filtro, a solução a ser filtrada é levada à ebulição e transferida para o sistema filtrante em pequenas proporções (SOARES, 1998).
As impurezas solúveis, após a recristalização, necessitam filtração a vácuo, no filtrado estarão as impurezas solúveis no solvente (SOARES, 1998).
PROCEDIMENTO:
Pesou-se o ácido acetilsalicílico obtido e transferiu-se para um erlenmeyer, sem perda do material na transferência. Aquece-se previamente o solvente, coloca-se 50 mL do etanol em um erlenmeyer e aquece-se na chapa de aquecimento. 
Transfere-se uma pequena quantidade do etanol ao erlenmeyer, agitando delicadamente para auxiliar a dissolução. Nessário repetir o processo algumas vezes, até todo o produto ter se dissolvido.
Adiciona-se, aos poucos, água destilada até se formar uma leve turvação (Figura 08). Aquece-se o erlenmeyer até a dissolução, colocou-se mais água e retirou-se do aquecimento, deixando esfriar lentamente.
Figura 08: adição de água na amostra no processo de recristalização do ácido acetilsalicílico.
No processo de resfriamento da amostra verificou-se que não ocorreu a cristalização como desejado, então a amostra foi guardada por uma semana e após esse período verificou-se evidente recristalização na amostra (Figura 09).
Figura 09: Recristalização da amostra na purificação do ácido acetilsalicílico.
A amostra então foi filtrada à pressão reduzida, seguindo o procedimento anteriormente realizado no processo de cristalização. Depois que o sólido apresentou-se seco então foi determinado sua massa, nesse caso encontrou-se o valor de 3,246 g. 
Após a realização da recristalização o rendimento do processo pode ser calculado
 
5- CONCLUSÕES
De acordo com Machado (2014), valores menores que 40% são praticamente inexequíveis, entre 40 % e 60 % são considerados pobres, rendimentos entre 60% e 70% são aceitáveis, entre 70% e 80% são considerados bons, entre 80% e 90% são muito bons, maiores que 90% são considerados excelentes e 100% de rendimento é um valor quantitativo. 
Sendo assim o valor encontrado para o rendimento do processo realizado é classificado como aceitável. Perdas no rendimento podem ser oriundas de erros na realização dos procedimentos, seja no aquecimento ou resfriamento da amostra, ou mesmo erros relacionados a transferência da quantidade de amostras para o processo. 
A prática realizada se apresenta de forma muito importante na síntese de fármacos pode ser considerada uma aplicação nobre da química orgânica sintética, por permitir o acesso a substâncias terapeuticamente úteis, com níveis de complexidade variáveis.
6- REFERÊNCIAS
Luengo, M. B. (2005). A historical revision of the main immunological events and pharmacology in the search of the understanding and treatment of inflammatory diseases. Revista Eletrônica de Farmácia. São Paulo.
OHLWILER, O. A., Química inorgânica. São Paulo, Edgard Blucher Ltda. 1971
VOGEL, A. I., Análise orgânica qualitativa, 3 ed., Rio de Janeiro, Ao livro Técnico S.A., 1981. v. 1.
SOARES, G. S.; SOUZA, N. A.; PIRES, D. X., Química orgânica: teoria e técnicas de preparação, purificação e identificação de compostos orgânicos, Rio de Janeiro, Guanabara S. A. 1988.
Menegatti, R.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. K. (2011). A Importância da Síntese de Fármacos. Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola. 3. Aberto em 30 de agosto de 2021. Disponível em < http://qnesc.sbq.org.br/online/cadernos/03/sintese.pdf >
Machado, A. A. S. C. (2014a). Bateria de métricas para avaliação de verdura material de reações de síntese. Química Nova, 37 (6), 1094-1109.