APG S4P2 cirrose hepatica

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APG S4P2 - Cirrose Hepática
· Estudar a fisiopatologia da Cirrose
· Entender a etiologia, epidemiologia, quadro clínico, fatores de risco, consequências, diagnóstico e tratamento
· Revisar a morfofisiologia do Sistema Porta1.
· Relacionar a cirrose com a hipertensão porta e suas consequências
 A cirrose é caracterizada por faixas de fibrose e nódulos de regeneração que são causados pelo seguinte:
· As células de Kupfer, ao sofrerem injúrias por uma série de toxinas (o que inclui álcool, drogas, medicamentos), passam a secretar uma série de citocinas inflamatórias. Essas citocinas agem agora nas células de Ito as quais normalmente produzem Vit. K, mas que sob estímulo das citocinas passam a sintetizar colágeno.
· Há a chamada capilarização dos sinusoides, pois eles perdem suas fenestrações, o que afeta as trocas gasosas entre o sangue e os hepatócitos. Além dessa dano no sinusoide, as células estreladas tornam-se miofobriblastos, se contraindo e diminuindo o diâmetro dos sinusoides, explicando porque a cirrose pode evoluir com hipertensão portal intra-hepática.
Isso causa uma desestruturação do parênquima hepático, gerando feixes de fibrose (devido à essa síntese de colágenos) além de nódulos de regeneração, pois como haverá danos aos capilares hepáticos, o sangue não consegue chegar adequadamente aos hepatócitos e eles acabam morrendo e depois se regenerando de uma forma totalmente anárquica. Ela é geralmente irreversível, principalmente em estágios mais avançados, porém quando detectada e tratada desde cedo, possa ser que haja regressão da fibrose.
Existem 2 fatores primários:
· Fibrose hepática
· Regeneração de células hepáticas.
Como resposta à agressão e à perda, reguladores de crescimento induzem hiperplasia hepatocitária (produzindo nódulos de regeneração) e aumento da vascularização arterial (angiogênese). Entre os reguladores de crescimento estão as citocinas e os fatores de crescimento hepáticos (p. ex., fator de crescimento epitelial, fator de crescimento de hepatócitos, fator de crescimento transformador alfa, fator de necrose tumoral). A insulina, o glucagon e os padrões de fluxo intra-hepático também determinam como e onde os nódulos vão se desenvolver.
 A angiogênese produz novos vasos entre as lâminas de fibrose que cercam os nódulos. Esses vasos conectam a artéria hepática e a veia portal às vênulas hepáticas, refazendo a circulação intra-hepática. Tais vasos de conexão criam uma drenagem de baixo volume e alta pressão para as vênulas hepáticas que não acomoda todo o volume sanguíneo normal do fígado. Como resultado, há aumento da pressão na veia porta. Essas alterações no fluxo sanguíneo, somadas à compressão das vênulas hepáticas por nódulos de regeneração, contribuem para a hipertensão portal.
Existem variações individuais quanto à velocidade de progressão da fibrose para cirrose e quanto à morfologia da cirrose, mesmo em resposta ao mesmo estímulo. As razões para essas diferenças são a extensão da exposição à lesão, assim como estímulo e resposta individuais.2.
 Etiologia: 
 Em países desenvolvidos, a maioria dos casos é secundária ao abuso de álcool ou à hepatite viral crônica C. Em muitas partes da África e da Ásia, a cirrose resulta da infecção pelo vírus da hepatite B crônica (ver tabela Características dos vírus da hepatite para informações adicionais sobre as hepatites B e C.) A cirrose de causa desconhecida (cirrose criptogênica) está se tornando cada vez menos comum à medida que muitas causas específicas (p. ex., hepatite C crônica e esteatose hepática) estão sendo identificadas. A lesão nos ductos biliares também pode resultar em cirrose, como ocorre na obstrução mecânica dos ductos biliares, na colangite biliar primária e na colangite esclerosante primária.
Várias etiologias estão relacionadas com o surgimento da cirrose, como infecções virais crônicas, esteato-hepatite alcoólica e não alcoólica (NASH), toxinas e doenças autoimunes, sendo que todas elas confluem para doença hepática crônica (DHC). Independente da causa, todas as etiologias culminam com a mesma via final de lesão hepática e estímulo a deposição de colágeno. Acredita-se que a cirrose esteja entre as dez principais causas de morte no mundo. Estima-se que a cirrose seja responsável por 1,1% das mortes no mundo.
No Brasil, a taxa de mortalidade específica por cirrose hepática é de 4,6 por 100.000 habitantes. Estima-se que cerca de 40% dos pacientes com cirrose são assintomáticos. Porém, quando os sintomas aparecem ocorre piora significativa do prognóstico da doença.
 Epidemiologia: 
 O Brasil, é associada a uma taxa de mortalidade de aproximadamente de 7,89/ 100.000 habitantes ao ano. No entanto, estudos recentes mostram que a mortalidade de um ano de pacientes com cirrose varia de 1 a 57%, dependendo de complicações clínicas que ocorram. Em termos mundiais, a cirrose é uma causa crescente de morbilidade e mortalidade nos países mais desenvolvidos, sendo a décima quarta causa mais comum de morte em adultos no mundo inteiro, com mais de 1 milhão de mortes anuais.
Quadro Clínico:
 A cirrose pode ser assintomática por anos. Um terço dos pacientes nunca desenvolveu sintomas. Em geral, os primeiros sintomas são inespecíficos e incluem fraqueza generalizada (devido à liberação de citocinas), anorexia, fadiga e perda ponderal (ver tabela Sinais e sintomas comuns decorrentes de complicações da cirrose). O fígado torna-se palpável, de consistência firme e com bordas rombas, mas, muitas vezes, diminui de volume e fica difícil de ser palpado. Os nódulos geralmente não são palpáveis.
Sinais clínicos que sugerem doença hepática crônica ou uso crônico de álcool, mas não são específicos da cirrose, incluem perda de massa muscular, eritema palmar, aumento da glândula parótida, unhas esbranquiçadas, edema de extremidades, contratura de Dupuytren, aranhas vasculares (< 10 pode ser normal), ginecomastia, perda de pelo axilar, atrofia testicular e neuropatia periférica. Depois que as complicações da cirrose se manifestam, a descompensação hepática é muito mais provável.
Fatores de risco:
· Sexo: Homens: acima de 55 anos estão mais sujeitos a cirrose, doenças biliares e neoplasias hepatobiliares. Mulheres são mais sujeitas a hepatite autoimune quando jovens e na meia-idade, ou cirrose biliar primária acima dos 40 anos (a última é 9 vezes mais freqüente em mulheres do que em homens).
· História familiar: A hemocromatose envolve mais homens que mulheres e é associada a diabetes, cardiopatia e pigmentação de pele. A deficiência de alfa-1 antitripsina é associada a doença pulmonar e aparecimento em pacientes mais jovens. A doença de Wilson é sugerida pela coincidência de anormalidades neurológicas e faixa etária mais jovem.
· Hábitos pessoais e exposições: dentre todos os fatores, o etilismo merece ênfase especial devido à sua prevalência. Em homens, estima-se que o consumo de 60-80 gramas de álcool por dia por 10 anos estabelece risco para o desenvolvimento de cirrose (em mulheres, 40-60 g).
· Antecedentes pessoais: episódios pregressos de hepatite, uso de drogas endovenosas, icterícia ou transfusões sangüíneas aumentam o risco de hepatites virais. Episódios prévios de pancreatite ou hepatite alcoólicas indicam consumo suficiente de álcool para desenvolver cirrose alcoólica. Colecistectomia e cirurgia biliar prévias representam maior risco para desenvolvimento de estenoses biliares e cirrose biliar secundária.
Consequências:
 A hipertensão portal é a complicação grave mais comum da cirrose que, por sua vez, provoca complicações, incluindo
· Sangramento gastrintestinal da varizes esofágicas, gástricas ou retais e gastropatia hipertensiva portal
· Ascite
· Lesão renal aguda (síndrome hepatorrenal)
· Hipertensão pulmonar (hipertensão portopulmonar)
· Síndrome hepatopulmonar (derivação intrapulmonar)
O líquido da ascite pode tornar-se infectado (peritonite bacteriana espontânea). A hipertensão portopulmonar pode se manifestar com sintomas de insuficiência cardíaca. As complicações da hipertensãoportal tendem a causar morbidade e mortalidade significativas.
 Cirrose pode causar outras complicações cardiovasculares. Vasodilatação, derivação intrapulmonar da direita para a esquerda e incompatibilidade ventilação/perfusão podem resultar em hipóxia (síndrome hepatopulmonar).
Progressiva perda da arquitetura hepática prejudica sua função, provocando insuficiência hepática; manifesta-se com coagulopatia, lesão renal grave (síndrome hepatorrenal) e encefalopatia hepática. 
 Menor secreção de bile pelos hepatócitos contribui para colestase e icterícia. Menor concentração de bile no intestino causa má absorção de dieta rica em gorduras (triglicerídios) e das vitaminas solúveis em gorduras. Má absorção de vitamina D pode contribuir para osteoporose. Desnutrição é comum. Esta pode resultar da anorexia com diminuição da ingesta ou, em pacientes com doença hepática alcoólica, da má absorção associada à insuficiência pancreática.
Alterações sanguíneas são comuns. Anemia normalmente resulta de hiperesplenismo, sangramento gastrintestinal crônico, deficiência de folato (particularmente em pacientes com alcoolismo) e hemólise.
 A cirrose resulta em diminuição da produção de fatores pró-trombóticos e antitrombóticos. Hiperesplenismo e expressão alterada da trombopoietina contribuem para trombocitopenia. Trombocitopenia e diminuição da produção de fatores de coagulação podem tornar a coagulação imprevisível, aumentado o risco tanto de sangramento como de doença tromboembólica [embora o quociente internacional normatizado (INR) geralmente esteja aumentado]. Leucopenia também é comum; ela é mediada por hiperesplenismo e expressão alterada da eritropoietina e fatores de estimulação de granulócitos.
Dicas e conselhos
	· Considerar complicações tromboembólicas em pacientes com cirrose, mesmo se o INR está elevado.
Carcinoma hepatocelular com frequência complica a cirrose, particularmente cirrose pelas
· Hepatite viral crônica B ou C
· Hemocromatose
· Doença hepática relacionada ao álcool
· Deficiência de alfa-1-antitripsina
· Doença do armazenamento de glicogênio
Diagnóstico:
· Testes hepáticos, testes de coagulação, hemograma completo e testes sorológicos para causas virais
· Às vezes, a biópsia (p. ex., quando os exames clínicos e não invasivos forem inconclusivos ou quando os resultados da biópsia puderem modificar o tratamento)
· Algumas vezes, elastografia por ultrassom ou elastografia por ressonância magnética
· Identificação da causa com base na avaliação clínica, testes de rotina para causas comuns e testes seletivos para causas menos comuns.
 O exame diagnóstico começa com testes hepáticos, testes de coagulação, hemograma completo e testes sorológicos para hepatite viral crônica (ver tabelas Sorologia para hepatite B e Sorologia para hepatite C ). Esses testes podem aumentar a suspeita de cirrose, mas não excluí-la. Biópsia hepática torna-se necessária se o diagnóstico preciso resultar em melhores tratamento e acompanhamento do caso.
Os exames laboratoriais podem ser normais ou revelar alterações não específicas secundárias a complicações da cirrose ou do alcoolismo. Os níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) costumam estar modestamente elevados. A fosfatase alcalina e a gama-glutamiltransferase (GGT) costumam estar normais; o aumento dos níveis indica colestase ou obstrução biliar. A bilirrubina geralmente encontra-se dentro dos limites da normalidade, mas aumenta quando da progressão da cirrose, principalmente na colingite biliar primária. Níveis séricos baixos de albumina e um tempo de protrombina (TP) prolongado refletem diretamente uma síntese hepática comprometida — geralmente um evento terminal. A albumina também pode estar baixa quando há desnutrição. A globulina sérica aumenta na cirrose e em outras doenças hepáticas com componente inflamatório.
A anemia é comum e geralmente normocítica com alta amplitude de distribuição de eritrócitos (ADE). A anemia é geralmente multifatorial; nos fatores contribuintes podemos incluir sangramento gastrintestinal crônico (em geral causando anemia microcítica), deficiência nutricional de folato (causando anemia macrocítica, especialmente em usuários de álcool), hemólise e hiperesplenismo. Leucograma pode detectar leucopenia, trombocitopenia ou pancitopenia.
Diagnóstico por imagem
 Exames de imagem convencionais não têm alta sensibilidade ou especificidade para diagnóstico de cirrose por si sós, mas geralmente detectam suas complicações. A elastografia por ultrassom, a elastografia por ressonância magnética e a imagem por impulso de força de radiação acústica são úteis na detecção de cirrose precoce quando os achados nos exames de imagem convencionais são ambíguos e a hipertensão portal não é evidente.
Na cirrose avançada, a ultrassonografia mostra um fígado pequeno e nodular. A ultrassonografia também pode detectar hipertensão portal e ascite.
Tomografia computadorizada (TC) pode detectar textura nodular, mas sem vantagens em relação à ultrassonografia. Ressonância magnética (RM) (usando tecnécio 99) pode mostrar fígado irregular, aumento esplênico e ter absorção na medula óssea. A RM é um exame de maior custo com pequena vantagem em relação aos demais.
Identificação da causa
Determinação da causa específica da cirrose requer informações clínicas importantes da história e do exame físico, bem como boa seleção de testes diagnósticos.
Álcool é a provável causa em pacientes com história de alcoolismo e achados clínicos como ginecosmastia, telangiectasias (aranhas) e atrofia testicular mais exames laboratoriais que confirmem a agressão hepática (AST mais elevada que ALT) e indução de enzimas hepáticas (aumento importante de GGT). Febre, tendência à hepatomegalia e icterícia sugerem a presença de hepatite alcoólica.
Biópsia hepática
 Se os critérios clínicos e os testes não invasivos forem inconclusivos, a biópsia hepática deve ser realizada. Por exemplo, se há suspeita clínica de cirrose bem compensada e os resultados dos testes de imagem não são conclusivos, a biópsia deve ser feito para confirmar o diagnóstico. A sensibilidade da biópsia hepática é aproximadamente 100%. Esteatose hepática não alcoólica (EHNA) pode ser evidente em ultrassonografias. No entanto, a esteatose hepática não alcoólica, geralmente associada com obesidade, diabetes ou síndrome metabólica, exige biópsia hepática para confirmação.
Em casos óbvios de cirrose com coagulopatia acentuada, hipertensão portal, ascite e insuficiência hepática, a biópsia só é necessária se os resultados alteram o tratamento. Em pacientes com coagulopatia e trombocitopenia, a abordagem transjugular à biópsia é mais segura. Quando essa abordagem é usada, as pressões podem ser medidas e, portanto, o gradiente de pressão
Tratamento
 Em geral, o tratamento é de suporte e com a suspensão das substâncias hepatotóxicas, nutrição adequada (com suplementação de vitaminas) e tratamento das causas e das doenças de base. Os fármacos metabolizados pelo fígado devem ter suas doses ajustadas. O consumo de álcool e de fármacos hepatotóxicas deve ser completamente interrompido. Sintomas de abstinência durante a hospitalização de pacientes cirróticos que mantêm o consumo de álcool devem ser antecipados. Os pacientes devem ser vacinados contra as hepatite viral A e B, a menos que já sejam imunes.
 Pacientes com varizes esofágicas necessitam de terapia para prevenção de sangramento ( Tratamento). Nenhuma evidência suporta o tratamento de pequenas varizes esofágicas. Varizes esofágicas médias e grandes devem ser tratadas profilaticamente com betabloqueadores não seletivos ou bandagem endoscópica (ligadura). Se varizes gástricas não são tratáveis com bandagem endoscópica e não respondem aos betabloqueadores não seletivos, podem ser utilizados obliteração transvenosa retrógrada ocluída com balão ou injeção de cianoacrilato endoscópico.
Deve-se considerar a derivação transjugular portossistêmica intra-hepática (TIPS, na sigla em inglês) se os pacientes tiverem complicaçõespela hipertensão porta refratárias aos tratamentos convencionais, como ascite e sangramento varicoso recorrente.
 O transplante hepático é indicado para pacientes com insuficiência hepática em estágio terminal e carcinoma hepatocelular. O risco de morte sem transplante de fígado começa a exceder os riscos de transplante (p. ex., complicações perioperatórias, imunossupressão crônica) quando a classificação MELD é mais do que aproximadamente 15. Assim, se a classificação é ≥ 15 ou se a cirrose foi descompensada clinicamente, os pacientes devem ser encaminhados a um centro de transplante.3. 
 Morfofisiologia sistema porta
O sistema porta-hepático é aquele que transporta o sangue venoso dos órgãos gastrointestinais e do baço para o fígado antes de retornar ao coração. Tal sistema é composto pela junção das veias mesentérica superior e esplênica.
 A hipertensão portal leva ao desenvolvimento de novas veias (denominadas vasos colaterais) que desviam do fígado. Essas veias conectam diretamente os vasos sanguíneos portais às veias que levam o sangue do fígado para a circulação geral. Devido a esse desvio, as substâncias (como toxinas) que, em condições normais são removidas do sangue pelo fígado, entram na circulação sanguínea geral de forma direta. Os vasos colaterais surgem em locais específicos. Os mais importantes estão localizados na extremidade inferior do esôfago e na parte superior do estômago. Lá, os vasos se dilatam e apresentam muitas torções e voltas – ou seja, eles se transformam em veias varicosas no esôfago (varizes esofágicas) ou no estômago (varizes gástricas). Essas veias dilatadas são frágeis e propensas ao sangramento, às vezes sério, e, ocasionalmente, com resultados fatais. Outros vasos colaterais podem desenvolver-se em volta da parede abdominal e do reto.
A hipertensão portal frequentemente faz com que o baço aumente de tamanho, pois a pressão interfere no fluxo sanguíneo do baço para os vasos sanguíneos portais. Quando o baço aumenta, o número (contagem) de glóbulos brancos diminui (aumentando o risco de infecções) e o número (contagem) de plaquetas pode diminuir (aumentando o risco de sangramento).
A pressão aumentada nos vasos sanguíneos portais pode fazer com que o líquido (ascítico) com proteínas vaze da superfície do fígado e do intestino e se acumule dentro do abdômen. Esse quadro clínico é denominado ascite.
 Cirrose e hipertensão portal4.
  A hipertensão portal é o aumento de pressão no sistema de veias que leva o sangue dos órgãos abdominais para o fígado, podendo trazer complicações como varizes de esôfago, hemorragia, aumento do baço e ascite, que consiste num inchaço abdominal. Normalmente, este tipo de hipertensão acontece quando já existe alguma lesão ou doença no fígado, como cirrose ou esquistossomose, por exemplo e, por isso, é mais comum em doentes hepáticos.
Para reduzir a pressão nos vasos do fígado é necessário tratar e tentar curar o problema hepático, porém, se não for possível, o médico poderá receitar medicamentos para tentar regular a pressão e, nos casos mais graves, pode até aconselhar cirurgia, por exemplo.
 A determinação da hipertensão portal se dá com o conhecimento da interação entre a resistência vascular e o fluxo sanguíneo na região portal. O resultado que converge no quadro desta complicação é decorrente da alteração dessas duas variáveis. Sendo assim, o aumento em uma ou em ambas podem levar ao quadro de hipertensão portal. 
 O aumento da resistência vascular pode acontecer em vasos pré, pós e intra-hepáticos, somando a isso, alguns fatores são determinantes para tal alteração como o raio e o comprimento do vaso, bem como a viscosidade do sangue. As síndromes de alteração hepática, dificilmente, são classificadas de acordo o sítio acometido visto que várias são as regiões alteradas em um mesmo paciente. Mesmo assim, algumas literaturas trazem a categorização de acordo os locais de tiveram aumento da resistência vascular e denominam-na pré-hepática, intra-hepática e pós-hepática.
Inicialmente, acreditava-se que a alteração na pressão portal devia-se, essencialmente, da resistência vascular. No entanto, estudos revelam que outro fator é determinante nesta alteração, sendo esse um componente dinâmico vascular e não uma alteração mecânica, o tônus vascular.