DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

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DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS- MEDICINA- DANIELY FRAZÃO- UNIFACS 
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS 
Doenças da substância cinzenta caracterizadas 
por progressiva perda de neurônios com 
alterações secundarias associadas aos tratos da 
substancia branca. 
Morte neuronal excessiva e prematura em 
regiões focais, afeta um ou mais grupos de 
neurônios deixando outros, algumas vezes 
imediatamente adjacentes, intactos. (Padrão 
seletivo). 
Doença na substância cinzenta, e branca por 
consequência. 
Presença de agregados proteicos resistentes à 
degradação do sistema proteosoma (estruturas 
de proteínas gigantes) - ubiquinitina (proteínas 
do tipo E2 e E3)  Esses agregados são 
reconhecidos histologicamente como Inclusões. 
PARA MEDICINER SABER: 😬 
 
 
Parte superior tem uma E1 ligada a uma 
proteassoma. 
 
Ex: Doenças de Alzheimer, Parkinson, esclerose 
múltipla, encefalopatia espongiforme, doenças 
do neurônio motor, doença de Huntington 
 
DEMÊNCIA SENIL 
DIMINUIÇÃO PROGRESSIVA DAS FUNÇÕES 
COGNITIVAS E DE MEMÓRIA. 
 Alzheimer 60-80% 
 Vascular 
 Corpos De Lewy 
 Frontotemporal 
 
DOENÇA DE ALZHEIMER 
 Principal doença neurodegenerativa 
(60-70%). 
 Principal causa de demência. 
 10% dos indivíduos acima de 65 anos. 
 40% acima de 80 anos. 
 Problemas de linguagem: Dificuldade 
de encontrar a palavra apropriada ou 
nome para uma pessoa da família, 
objeto ou lugar. 
 Perda de memória recente 
 Perda da noção de temporo- espacial 
 Diminuição das atividades diárias. 
 Mudanças de personalidade. 
 
ATROFIA CONSIDERÁVEL DA MASSA CINZENTA, 
AUMENTO COMPENSATÓRIO DOS VENTRÍCULOS (EM 
DECORRÊNCIA DA SIGNITIVA ATROFIA) E OS SULCOS 
ESTÃO COM TAMANHOS ACENTUADOS. PERDA DO 
PARÊNQUIMA CERERAL E REDUÇÃO DO VOLUME. 
DESENCADEANTES 
 GENÉTICOS 
 AMBIENTAIS 
FISIOPATOGENIA 
 ACETILCOLINA 
 PEPTIDEO BETA-AMILOIDE 
 PROTEINA TAU 
 APOLIPOPROTEINA 
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 MECANISMO MITOCONDRIAL E 
OXIDATIVO 
 MECANISMO VASCULAR 
 MECANISMO INFLAMATÓRIO 
PATOLOGIA 
 PLACAS SENIS NEURITICAS 
 EMARANHADOS NEUROFIBRILARES 
(COMPROMETIMENTO COGNITIVO, 
TRANSTORNO COMPORTAMENTAL). 
 
PARA MEDICINER SABER: 😬 
A CAMADA MAIS EXTERNA DO ENCÉFALO TEM 
COR CINZENTA E É FORMADA PRINCIPALMENTE POR 
CORPOS CELULARES DE NEURÔNIOS. JÁ A REGIÃO 
ENCEFÁLICA MAIS INTERNA TEM A COR BRANCA E É 
CONSTITUÍDA PRINCIPALMENTE POR FIBRAS 
NERVOSAS (DENDRITOS E AXÔNIOS). A 
COR BRANCA SE DEVE À BAINHA DE MIELINA QUE 
REVESTE AS FIBRAS. 
 
 
 
 
 
CORTEX CEREBRAL, HIPOCAMPO, AMIGDALA, CORTEX 
ENTORRINAL (POUPA CORTEX MOTOR E SENSORIAL) 
SE TORNAM ATROFIAS EM SUAS FASES AVANÇADAS. 
 
FATORES DESENCADEANTES 
FORMAS FAMILIARES DE INÍCIO PRECOCE 
(<10%) 
 Autossômicos dominantes. 
 Genética fator determinante – genes no 
cromossomo 14 (Pressenilina 1), no 
cromossomo 1 (Pressenilina 2). 
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FORMAS ESPORÁDICAS DE INÍCIO 
TARDIO 
 Genética fator de risco – em 30% dos 
casos HF 
 Cromossomo 19 (gene que codifica a 
apolipoproteina E- APOE), PICALM, CLU, 
CR1, BIN1, TREM2 
 
ACETICOLINA 
 
 Redução da atividade da colina-
acetiltransferase 
 Redução níveis de acetilcolina 
(sinapses) 
 Redução transmissão colinérgica 
 
PARA MEDICINER SABER: 😬 
 
PEPTÍDEO BETA-AMILOIDE 
 Aumento da produção (secretase). A 
secretase alfa funciona em condições 
normais na fisiologia. A secretase beta e 
gama funcionam na patologia. 
 Diminuição da degradação (Fator de 
proteção neuronal e apolipoproteina4). 
 Deposição dos PBA, altamente 
propensos à agregação. 
A proteína precursora de amiloide (PPA) é 
uma proteína integral de membrana expressa 
em diversos tecidos e concentrada 
nas sinapses dos neurónios. É importante para a 
neuroplasticidade. 
 
 
 
A beta-amilóide é quimicamente "pegajosa" e se 
junta aos poucos formando as placas. 
As formas mais nocivas de beta-amilóide talvez 
sejam os grupos de pequenos pedaços do que as 
placas em si. Os pequenos agrupamentos podem 
bloquear a sinalização entre as células nas 
sinapses. Eles também podem ativar as células 
do sistema imunológico que causam inflamações 
e devoram células deficientes. 
As placas geram neurotoxicidade, disfunção 
sináptica, mediadores inflamatórios por células 
glias, alteração de suprimento vascular e 
aumento da produção de radicais de oxigênio. 
FUNÇÃO APOLIPOPROTEINA: 
 Captura colesterol/TGC para dentro do 
neurônio, formação da membrana 
neuronal. 
 Quebra da proteína β-amilóide. 
MUTAÇÃO → isoforma ApoE-ε4 
 Aumenta o colesterol e β secretase. 
 Ineficaz em degradar PBA. 
 Ativa fosforilação Tau 
 40-60% dos pacientes com DA tem um 
alelo ε4. 
https://pt.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna_integral_de_membrana
https://pt.wikipedia.org/wiki/Tecido
https://pt.wikipedia.org/wiki/Sinapse_(neur%C3%B3nio)
https://pt.wikipedia.org/wiki/Neur%C3%B3nio
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HIPERFOSFORILAÇÃO DA PROTEINA 
TAU 
 Emaranhados neurofibrilares 
intracelulares, insolúveis, resistentes à 
depuração. 
 Alteração do citoesqueleto neuronal. 
 
DESESTABILIZAÇÃO DO CITOESQUELETO  
EMARANHADOS NEUROFIBRILARES  MORTE 
CELULAR 
 
 
 
MECANISMO INFLAMATÓRIO 
Níveis elevados de PBA e Placas Senis, 
emaranhados neurofibrilares  Ativação de 
astrócitos e da micróglia  
Neurotransmissores, Citocinas, IL, espécies 
reativas do oxigênio  Mobilizam macrófagos e 
linfócitos através da BHE. 
MECANISMO VASCULAR 
A deposição de PBA na túnica média e adventícia 
de artérias de pequeno e médio calibre é causa 
de micro-hemorragias e micro-infartos. 
MECANISMOS MITOCONDRIAL E 
OXIDATIVO 
 Lesões oxidativas no DNA mitocondrial 
(mDNA) 
 Disfunção mitocondrial 
 Falhas na remoção proteica - 
amiloidose 
 Acúmulo de radicais livres (stress 
oxidativo) 
 Aumenta vulnerabilidade a tóxicos 
(fosforilaçao) 
 Induz apoptose 
ALVOS TERAPÊUTICOS 
MELHORAR A FUNÇÃO COGNITIVA 
➢Inibidores da acetilcolinesterase –Donezepil, 
Rivastigmina, Galantamina. 
➢Antagonista de receptores de glutamato 
(NMDA) evitando um influxo excessivo de cálcio 
(diminui excitotoxicidade pós Ach) - memantina. 
MELHORAR ALTERAÇÕES 
COMPORTAMENTAIS 
 Depressão (inibidores da recaptação da 
serotonina). 
 Anti-psicóticos ou psicoestimulantes. 
AGIR EVOLUÇÃO DA DOENÇA (EM 
PESQUISA) 
 Atividade anti-amiloidogênica. 
 Anti-inflamatórios (inibores seletivos 
cox2). 
DOENÇA DE PARKINSON 
 
 Segunda doença neurodegenerativa 
mais comum. 
 
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 3% em maiores de 65 anos 
 
 70% das síndromes parkinsonianas. 
 
PARKINSONISMO 
 
 PRIMÁRIO ou idiopático (Doença de 
Parkinson); 
 
 SECUNDÁRIO ou adquirido 
• Infecção – parkinsonismo pós-
encefálico; 
• Toxinas – manganês, 
monóxido de carbono, 
mercúrio, cianeto 
• Medicamentos – reserpina, 
alfa-metildopa, 
metoclorapramida, cinarizina, 
flunarizina. 
• Vascular; trauma e tumor. 
• Pesticidas, herbicidas, 
solventes e produtos 
petroquímicos 
SINTOMAS 
 
 
 
 TREMOR 
 
 RIGIDEZ 
 
 BRADICINESIA 
 
 
 
HIPOINTENSIDADE NO PUTAMEN 
 
DESENCADEANTES 
 
 GENÉTICOS 
 AMBIENTAIS 
 
FISIOPATOGENIA 
 
 PRESENÇA DE CORPOS LEWY 
 ESTRESSE OXIDATIVO E DISFUNÇÃO 
MITOCONDRIAL 
 NEUROINFLAMAÇÃO 
 
PATOLOGIA 
 
 MORTE PROGRESSIVA DE NEURÔNIOS 
DOPAMINERGICOS NIGRAIS DOS 
GÂNGLIOS BASAIS 
 QUEDA DE DOPAMINA 
 
(COMPROMETIMENTO MOTOR, 
COMPROMETIMENTO COGNITIVO) 
 
MORTE DE NEURÔNIOS 
 
Morte de neurônios da via nigroestriatal 
(mecanismo ainda não tão conhecidos) 
 
 Corpos celulares na substância negra 
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 Axônios para núcleos caudado e 
putamen  
Despigmentação (Neuromelanina) 
(Palidez da substância negra) 
Diminui nívelde dopamina 
 
 
 INIBE CORTEX PRE FRONTAL – 
COORDENAÇÃO MOTORAL 
 
 EXCITA VIA 
MESOCORTICOLIMBICA – 
EMOÇÕES E COGNIÇÃO 
 
FATORES DESENCADEANTES 
FORMAS FAMILIARES (<10%) 
Genética – 15 genes conhecidos 
FORMAS ESPORÁDICAS 
Fatores ambientais- exposição crônica a 
neurotoxinas – pesticidas, herbicidas, manganês, 
mercúrio, cianeto, dissulfeto de carbono, 
solventes e produtos petroquímicos. 
Sinais de parkinsonismo progressivo na ausência 
de etiologia tóxica. 
CORPOS DE LEWY 
 Erro no dobramento proteico alfa-
sinucleina; 
 Resíduos hidrofóbicos das proteínas 
expostos; 
 Agregados citoplasmáticos proteicos 
neurofilamentares (corpos de Lewy) 
 
STRESS OXIDATIVO E DISFUNÇÃO 
MITOCONRDRIAL 
 Radicais reativos de oxigênio atacam 
moléculas-chave  enzimas, 
fosfolipídios e dna. 
 Degradação da dopamina em ácido 3,4 
dihidrofenilacetico pela mao 
peroxido de hidrogênio (na presença 
de ferro)  radicais livres hidroxila  
 Neurotoxicidade. 
NEUROINFLAMAÇÃO 
 
 
PARKINSON 
Morte de neurônios da substancia negra. 
Diminuição dos níveis de dopamina (transmissor 
– controle motor, cognição, compensação, 
prazer e humor) 
Receptores dopaminérgicos d1, d2, d3, d4, e d5 
distribuídos snc  ativação da acetilcolina 
(contração muscular) 
ALVOS TERAPEUTICOS 
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 Levodopa (l-dopa); 
 Percussor metabólico da dopamina nas 
terminações pé- sinápticas de 
neurônios dopaminérgicos do estriado, 
convertida em dopamina por 
descarboxilação; 
 Agonistas dopaminérgicos e inibidores 
da monoaminoxidase (MAO); 
 Anticolinérgicos. 
	DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
	Parte superior tem uma E1 ligada a uma proteassoma.
	DEMÊNCIA SENIL
	Diminuição progressiva das funções cognitivas e de memória.
	Doença de Alzheimer
	atrofia considerável da massa cinzenta, aumento compensatório dos ventrículos (em decorrência da signitiva atrofia) e os sulcos estão com tamanhos acentuados. perda do parênquima cereral e redução do volume.
	DESENCADEANTES
	FISIOPATOGENIA
	PATOLOGIA
	A CAMADA MAIS EXTERNA DO ENCÉFALO TEM COR CINZENTA E É FORMADA PRINCIPALMENTE POR CORPOS CELULARES DE NEURÔNIOS. JÁ A REGIÃO ENCEFÁLICA MAIS INTERNA TEM A COR BRANCA E É CONSTITUÍDA PRINCIPALMENTE POR FIBRAS NERVOSAS (DENDRITOS E AXÔNIOS). A COR BRANC...
	CORTEX CEREBRAL, HIPOCAMPO, AMIGDALA, CORTEX ENTORRINAL (POUPA CORTEX MOTOR E SENSORIAL) se tornam atrofias em suas fases avançadas.
	FATORES DESENCADEANTES
	Formas familiares de início precoce (<10%)
	Formas esporádicas de início tardio
	Aceticolina
	PEPTÍDEO BETA-AMILOIDE
	FUNÇÃO APOLIPOPROTEINA:
	MECANISMO INFLAMATÓRIO
	MECANISMO VASCULAR
	MECANISMOS MITOCONDRIAL e OXIDATIVO
	ALVOS TERAPÊUTICOS
	MELHORAR A FUNÇÃO COGNITIVA
	MELHORAR ALTERAÇÕES COMPORTAMENTAIS
	AGIR EVOLUÇÃO DA DOENÇA (EM PESQUISA)
	DOENÇA DE PARKINSON
	PARKINSONISMO
	SINTOMAS
	HIPOINTENSIDADE NO PUTAMEN
	DESENCADEANTES
	FISIOPATOGENIA
	PATOLOGIA
	MORTE DE NEURÔNIOS
	FATORES DESENCADEANTES
	FORMAS FAMILIARES (<10%)
	FORMAS ESPORÁDICAS
	CORPOS DE LEWY
	STRESS OXIDATIVO E DISFUNÇÃO MITOCONRDRIAL
	NEUROINFLAMAÇÃO
	PARKINSON
	ALVOS TERAPEUTICOS