Caderno síntese orgânica e medicinal AREA 1

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Caderno síntese orgânica e medicinal – área 1 
Características fármacos mais receitados: fármacos policíclicos, com heterocíclicos, CHON e 
halogênios. É mais difícil sintetizar quando tem um centro quiral. 
Propriedade intelectual de compostos sintéticos (patente): precisa ter novidade, atividade 
inventiva (inovadora, criativa, imaginação – não pode ser o que é óbvio) e aplicação industrial. 
Por que existe a lei de patentes? Estimula a divulgação de resultados (porque tem exclusividade 
daí outros não podem copiar, então da pra divulgar – isso é importante para o avanço científico.) 
Quando devemos realizar o depósito para concessão de patente? Decisão é muito particular, 
mas tem que ter em vista que quanto mais cedo menos tempo vou ter para explorar (os 20 anos 
é conta a partir do deposito), se for muito tarde tem risco de outra pessoa achar algo 
semelhante, perdendo a atividade inventiva. 
Qual o tempo de concessão? Em geral é 20 anos. 
Onde depositar uma patente? Depende o país. No Brasil o INPI é o responsável por concessão 
de patentes. No EUA tem o escritório americano de patentes, na Europa o escritório europeu de 
patente e etc... Tem fase nacional em cada país, antes da pra fazer deposito internacional tbm. 
Precisa disso pra garantir exclusividade em outros países. 
Quais os custos envolvidos? Custo do depósito, custo do exame da patente, custo das anuidades 
das patentes... Na europa, é em torno de $5-7K euros 
Markush Structure: estrutura geral que permite adicionar alguns substituintes, fazendo a 
proteção de patente não só do composto químico, e sim a estrutura geral, independente dos 
substituintes diferentes 
Fármacos “me-too”: inspirado no fármaco que foi descoberto por inovação radical. Pode ser 
chamado de desenvolvimento incremental. 
 
 
Substituições Eletrofílicas Aromáticas (SEA) aplicadas a síntese de 
fármacos – parte 1: 
 
Toda vez que o eletrofilo entra em grupo orto ou para na metoxila (grupo doador de elétrons 
por ressonância), esse grupo participa da ressonância ajudando estabilizar o arênio. 
Já se o eletrofilo entra na posição meta, novamente a carga fica orto ao eletrofilo, e assim, a 
carga positiva nunca passa onde ta a metoxila, não tendo ajuda do grupo doador para 
estabilização. 
Resumidamente, quando tem um grupo doador de elétrons, as substituições eletrofilicas são 
favorecidas na posição orto ou para. No âmbito farmacêutico isso não é tao bom, porque em 
geral queremos moléculas puras para fármacos, e nesse caso teria uma mistura de moléculas 
substituídas em para e moléculas substituídas em orto. Uma das tecnicas para ter um grupo 
mais “puro” é um impedimento esterico, por exemplo um grupo volumoso como terc-butila, 
impede que entre na posição orto, por exemplo. Isso é usado para que o eletrofilo seja 
direcionado para posição para. 
 
Por outro lado, quando temos um grupo retirador de elétron (ex CF3), ele desfavorece a entrada 
do eletrofilo em orto e para, favorecendo indiretamente (é indiferente) a entrada em meta. O 
CF3 desestabiliza o Arenio, quando em orto ou para. Assim, grupos retiradores de elétrons são 
orientadores em meta. 
Grupos orientadores orto/para: grupos doadores de elétrons, tem par de elétrons não ligantes. 
Grupos alquilas também orientam orto/para. 
Grupos orientadores meta: grupos retiradores de elétrons. Quando tem carbonila ligada, 
sulfonila ligada e etc. 
Segue alguns exemplos abaixo. 
 
 
Substituição eletrofílica aromática (SEA) aplicada a síntese de fármacos -
parte 2: 
1. Acilação de Friedel-Crafts: 
1º parte: formação 
eletrofilo. Nesse caso 
é uma reação acido-
base de lewis 
AlCl4 é uma base de 
lewis, ele captura o H 
na segunda parte. 
2º parte: SEA 
 
 
 
2. Clorossulfonação 
 
A 1º parte serve para 
converter a hidroxila em 
um bom grupo de saída. 
 
 
 
 
 
 
3. Nitração (esse não será cobrado em prova) 
 
 
Exemplo viagra: usa sulfonação. Forma clorosulfonamida. Depois entra o metilpiperazina. (Por 
que ocorreu com seletividade? Etoxila é orientador orto/para. O outro grupo ali é orientador 
meta. Além disso também tem impedimento estérico na outra posição orto da etoxila.) 
Síntese de fármacos antimicrobianos: 
Análise retrossintética: ao contrario da síntese. Na molecula alvo eu vejo qual são os 
precursores. Temos desconexões na analise retrossintetica. Sabemos que é plausível 
desconectar aquelas ligações que da pra formar na sintese (ex C-N com uma simples reação 
SN2), precisa considerar os eletrons. Também é necessário atribuir reagentes. 
No exemplo abaixo escolheu-se haleto de alquila pois esses tem carbono com carga parcial 
positiva podendo ser o eletrofilo (ex molecula 1). 
Desconexão é o oposto de formar ligações. 
 
Resumindo: molécula alvo 3 pode ser formada a partir dos precursores 1 e 2. Após a analise 
ainda é preciso determinar a condição para reação e os reagentes necessários. 
Precisa conhecer as reações para 
saber o reagente. No exemplo ao 
lado vou querer a uma base livre, 
ou seja, não temos o cloridrato 
que poderia se formar, assim 
preciso de uma base no meio 
reacional. Como são reagentes 
orgânicos é comum utilizar um 
solvente orgânico e uma base 
orgânica (NEt3 é uma das bases 
mais utilizadas, pois tem pouca 
reatividade) 
Para fármacos 
precisamos de 6 
elétrons pi. No 
exemplo abaixo o 
nitrogênio que não 
participa de nenhuma 
dupla se re-hibridiza 
de sp3 para sp2, dessa 
forma ele não fica 
disponível para o 
ataque nucleofílico. 
Quem ataca é o 
nitrogênio 3: Outro 
exemplo: 
 
O mecanismo é uma SN2 normal, todavia é necessário ressaltar que precisa de uma base 
(K2CO3) para desprotonar o fenol (diferente do amino que é um excelente nucleofilo, pela 
compatilidade energética com os haletos de alquila), e solvente, qualquer orgânico com a 
natureza mais polar, para ajudar solubilizar o carbonato de potássio. O mecanismo está 
abaixo. 
 
 
Reação de Johnson-Corey-Chaykovsky (forma epóxidos, os quais são intermediários na 
síntese de vários fármacos) 
 
Mecanismo da Reação de Johnson-Corey-Chaykovsky: nessa reação tem um metilo que num 
primeiro momento é nucleofilico, e no segundo momento, após adicionar a carbonila, passa a 
ser eletrofílico para formar a segunda ligação. Essa reação libera o DMSO, o que é uma coisa 
boa, pois já existe várias estratégias para eliminar o DMSO do meio reacional. Segue a imagem 
abaixo. 
 
 
Usamos epóxidos para formar 1,2-aminoálcool e derivados. O epóxido (age como eletrofilo) é 
muito reativo pois a tensão angular ali é muito grande e ele quer aliviar essa tensão angular. 
 
 
Na análise retrossintética não temos apenas desconexões, no exemplo acima, por exemplo, 
temos a IGF (interconverções de grupos funcionais – quando eu sei que um grupo vem de outro). 
Síntese de fármacos 
1. Fluconazol – derivado de 1,2 aminoalcool – antifúngico, inibe a biossinte 
de ergosterol, seletividade para enzima fúngica  inibição da enzima 14-alfa-
desmetilase fungica, a qual é responsável para desmetilação do lanosterol. 
 
 
 
Só com análise retrossintética não consigo saber os reagentes, por isso preciso conhecer os 
mecanismos (normalmente existe mais de uma rota possível): 
1ª etapa: acilação de friedel craftz, precisa de um catalisador (AlCl3) – ocorre no carbono orto 
ao flúor, pois o flúor é um doador por ressonância, sendo orientador orto-para 
2ª etapa: triazol substitui o haleto de alquila (SN2) 
3ª etapa: reagente de core-shakoviski e forma epoxido 
4ª etapa: abertura de epóxido com nucleofilo 
 
 
Síntese da Sulfadiazina: 
A sulfadiazina é um inibidor competitivo da enzima que converte DHPPP e em 7,8-
diidropteroato, etapa chave na síntese de folato de bactérias, o qual é necessário para 
síntese de DNA e RNA. 
Análise retrossintética da sulfadiazina. 
1ª coisa a se levar em consideração é que as sulfadiazina tem uma amina primária em 
sua
estrutura, e isso é relevante pois as aminas 1ªs e 2ªs são excelentes nucleofilos 
(ataca o eletrófilo), assim, esse nucleofilo pode atrapalhar a rota, pode ser que ele entre 
em competição com outros nucleófilos que precisamos para outras reações, assim a 
primeira estratégia é usar um grupo protetor. Uma amina primária pode ser protegida 
na forma de amida (o nitrogênio fica menos disponível que na amina). Então a 1ª etapa 
da reação a baixo é a IGF (interconversão de grupos funcionais): amina  amida (na 
síntese é a ultima etapa) 
 
2ª etapa é a desconexão da ligação S-N. 3ª etapa é a desconexão da ligação C-S do 
composto 3. Os cloretos de sulfonila podem ser feitos por clorosulfonação do benzeno. 
Por fim, na etapa 4, o composto 4 que é a acetalilida, podemos de fazer a desconexão 
do C-N, chegamos então nos compostos 6 e 5 que são os de partida (anilina – 5 – e o 
cloreto de ácido – 6.) 
 
Síntese sulfadiazina: De 54 precisa de um hidrogênio (colocação do grupo protetor), 
por isso que precisa da base Et3N. A clorossulfonação é feita com feita por SN2. Essa 
precisa ocorrer em para. Depois tem um mecanismo de adição e eliminação que sai o 
cloro e entra amina na molécula. A ultima etapa é a remoção do grupo protetor, tira o 
acetil em meio básico, depois coloca HCl para neutralizar. 
Se eu querer produzir o sal (sulfadiazina de prata) é realizado tratando a sulfadiazina 
com solução amoniaca com nitrato de prata (AgNO3). 
Mecanismo das etapas: 
1 etapa: adição seguida da eliminação. A seta de ponta dupla a baixo é só pra simplificar 
a reação de cima (elétrons da instauração da carbonila foram e depois retornaram). 
 
2ª etapa: clorossulfonação, já foi discutido 
3ª etapa: formação das sulfonamidas: a base orgânica usada foi a piridina 
 
4ª etapa: tirar o grupo protetor, foi realizada a hidrólise básica da amida. 
 
Por fim, formação do sal de sulfadiazina de prata: 
A carga negativa do nitrogênio pode ser estabilizada tanto com a pirimidina, como com 
a sulfonila. Assim, a sulfadiazina tem uma acidez relativa. 
Usa-se solução amoniacal de nitrato de prata. Tem amônia e sal nitrato de prata na 
solução. A amônia que é uma base (além de ser nucleofilo, mas pode usar ela nesse caso 
pois a sulfadiazina é uma molécula robusta e não tem muitos outros eletrofilos) então 
ela é utilizada para desprotonar o hidrogênio da sulfadiazina. Forma uma base mais fraca 
(ela é mais estável), o ácido (com H) era forte. 
 
A prata é um dos cátions presente no meio, formando então esse sal. Esse sal tem um 
solubilidade limitada, assim quando fazemos esse processo em meio aquoso temos a 
precipitação da sulfadiazina de prata, então conseguimos separar o produto final por uma 
simples filtração. 
Usa-se sulfadiazina de prata, pois além do mecanismo antibacteriano da sulfadiazina, a prata 
também tem propriedades antibacterianas. O que é interessante, tanto o ânion quanto o cátion 
desse sal tem propriedades antibacterianas. 
 
Síntese de Fármacos Antiasmáticos: 
Antiasmáticos são agonista dos receptores beta2 de adrenalina. 
 
A amina mais volumosa do sabutamol está envolvida com a seletividade ao receptor Beta2. 
 
Esses fármacos possuem centros assimétricos, assim a síntese acaba sendo mais custosa. Dessa 
forma, tem se a busca por sínteses enantioseletivas ou resolução de racemato. 
Em compostos carbonilicos, quanto maior for o grau de substituição mais estáveis eles são. 
Assim, os aldeídos são mais reativos que cetona, o qual é mais reativo que esteres. Em esteres 
normalmente usa-se hidreto de alumínio e lítio, pois é um agente redutor mais forte e usa-se 
2equivalentes em esteres, porque forma um intermediario. 
 
As hidroxilas são nucleofilicas, assim podem interferir nas reações, assim precisa fazer a IGF. O 
mesmo vale para amina secundária (colocou-se uma benzila na amina). 
 
O composto 5 tem o fragmento doador hidroxila, o qual fará uma doação de elétrons 
para o anel aromático direcionando a entrada de grupos para posição orto e para, o 
mesmo composto também tem um grupamento éster que é retirador de elétrons, 
assim ele direcionara a entrada de grupos na posição meta. A primeira reação da 
síntese é acilação de Friedel Crafts, e essa ocorrerá, portanto, na posição meta ao 
grupo retirador e para ao grupo doador, de um lado tem impedimento estéril. 
 
1) Substituição nucleofílica. Amina entra no lugar do Cloro. (O carbono ao lado do cloro 
esta com uma densidade positiva de carga por ser vizinho a um halogênio.) Usa-se a 
base Et3N para desprotonar o cloridrato. (poderia usar dois equivalentes da amina 3, 
porem é mais complexa e mais cara que o Et3N) 
 
2) O composto número 2 precisa ser reduzido: a cetona e o éster aos seus respectivos 
álcoois. Poderia ser realizado em duas etapas, contudo isso é desnecessário, é melhor 
economizar etapas, assim ao invés de fazer uma etapa com borohidreto de sódio e outra 
etapa com hidreto de alumínio e lítio, utiliza-se 3 eq (1eq na carbonila e 2 no ester) de 
hidreto de alumínio e lítio (LiAlH4) 
 
3) A ultima etapa é a remoção do nosso protetor benzila na presença de H2 e Pd suportado 
em C para obter o Salbutamol. 
 
MECANISMOS: 
1 ETAPA: Acilação de Friedel Crafts 
 
O problema dessa reação acima é que pode formar 2 subprodutos e etapa de purificação acaba 
ficando cara pra indústria. Dessa forma, os químicos medicinais propuseram a utilização de alfa-
halocetonas, mas precisa adicionar um halogênio depois na presença de acido acético. 
O enol é bastante nucleofilica pela ligação dupla podendo fazer a halogenação. 
 
 
 
2 ETAPA: SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA. 
 
3 ETAPA: REDUÇÃO 
 
 Não conseguimos parar a reação quando o ester foi reduzido pro aldeído, com essa reação logo 
em segui reduz pro álcool. Caso queira parar no aldeído existe outros protocolos. 
4 ETAPA: HIDROGENÓLISE CATALÍTICA 
Hidrogenação após retirada do grupo benzila presente na amina, gerando a amina livre. Usa-se 
hidrogênio gasoso (H2) e um catalisador que é o Pd/C. O mecanismo não é muito elucidado. 
Interessantemente com a benzila essa reação é feita seletivamente. Essa reação ocorre uma 
catalise heterogenia, então para isolar o Salbutamol pode-se filtrar o Pd/C e posteriormente 
evaporar o tolueno, ou por meio de precipitação seletiva do Salbutamol (na indústria é melhor 
fazer precipitação, gasta menos energia).